病毒被我们的细胞:病毒RNA传感器的作用

文摘

先天免疫反应的作用检测RNA病毒是至关重要的建立适当的炎症和抗病毒反应。不同的受体,称为模式识别受体(PRRs),存在于细胞质中,核内体,在细胞表面。这些受体有能力意识的存在其为病原体病毒核酸的分子模式(pamp)。的感应识别导致1型干扰素(ifn)以及炎性细胞因子和趋化因子。在本文中,我们概述的重要参与细胞RNA解旋酶和toll样受体(通常)3、7、8日在抗病毒免疫防御。

1。介绍

如果一个生物体想参与、控制和消除致病的实体,它首先必须能够发现它。起初,这个简单而优雅的实验范式似乎容易裂缝,但回想起来,这是一个核心研究问题50多年了。

开创性的研究来确定干扰素(IFN)诱导化合物,发现toll样受体(TLR) RIG-I-like受体(RLR) cGAS-STING途径,寻求了解模式识别受体(PRR)承认其为分子模式(PAMP时)阐明复杂的信号通路网络空间上区分,主要是特定病原体和高度/严格监管。

在本文中,我们将关注细胞RNA解旋酶的重大贡献,通常3、7和8抗病毒免疫防御。

2。经典的RNA解旋抗病毒先天免疫反应

后,通常的发现,这是历史上推测抗病毒免疫介导通过TLR3因为这membrane-anchored受体触发1型干扰素的生产至关重要的激活干扰素刺激基因与细胞外的双链RNA (isg)当挑战(极)聚(我:C),作为一个病毒代理(1]。然而,进一步的调查显示,鼠标TLR3−−/树突细胞(BMDCs)能产生高水平的干扰素α当刺激与细胞内dsRNA表明另一种类型的RNA的存在传感器,tlr旁边,将调查的胞质空间病原核酸(2]。进一步的研究将确定rig - i、MDA5 LGP2;现在所有的RNA的传感器称为RLR信号通路。

我(rig - I)的视黄acid-inducible基因是首次发现细胞质传感器识别病毒核酸和触发一个信号诱导病毒感染中先天免疫反应(3]。蛋白质由两个caspase-activation和招聘领域(2张)n端区域,RNA解旋酶域,c端域(CTD)(图1(一))。在休眠细胞,CTD抑制氨基2卡与线粒体antiviral-signaling负责协会(小牛)(也称为IPS-1、加的夫、和签证)和所需触发下游信号(图2)[4]。识别后细胞内virus-derived RNA (vRNA)绑定的CTD vRNA诱发rig - i蛋白的构象变化,导致释放2卡和允许沿着vRNA蛋白质组装和核蛋白质纤维。2卡形式发布四聚物结构(5)函数作为底牌小牛核心聚集在线粒体的外膜。rig - i激活严格监管的转译后的修改(天车)磷酸化和泛素化等6,7]。在休眠细胞,CK2, PKCα,PKCβ蛋白激酶磷酸化rig - i,这使他们处于不活跃的封闭状态,限制其激活(图2)[8]。病毒感染后,这些多功能天车通过两个磷酸酶(PP1迅速删除α和PP1β)rig - i构象转变成积极的开放状态,使其卡领域,使它们可用于后续的泛素化9]。暴露出来的牌然后TRIM25的目标、Riplet TRIM4,或MEX3C K63泛素链,这是至关重要的,允许其与下游生产的适配器蛋白质小牛和1型干扰素(图2)[10- - - - - -18]。以防止其overactivation rig - i是积极的目标,许多细胞因子抑制K63泛素化(CYLD、USP1 USP3)或标记为通过K48泛素蛋白酶体降解连杆(RNF122 RNF125) [19- - - - - -23]。其他铝,如乙酰化作用(HDAC6)和SUMOylation (P1AS2β、TRIM38 SENP2),或者直接细胞蛋白质协会rig - i破坏其与小牛(NLRC5 NLRX1),也被证明有助于rig - i激活或镇压。然而,他们的总体贡献规范化phosphorylation-ubiquitination系统仍有待阐明(24- - - - - -28]。一旦激活,rig - i和小牛通过卡片交互领域形成prion-like聚集,成为免疫平台IRF3 / NF -的磷酸化κb这信号依赖于许多监管子单元的招聘(TRAF2, TRAF5 TRAF6, NEMO),它允许通过IKBKE免疫转录因子的磷酸化,TBK1, IKK蛋白质激酶,导致他们的核转位和1型干扰素的生产与随后的isg的表达式(图2)[29日- - - - - -34]。基于序列同源性分析、MDA5和CARD-less LGP2被确定为假定的vRNA传感器(数据1 (b)和1 (c))。这三种蛋白统称为RLRs。值得注意的是,这些蛋白质也有类似的解旋酶总科二世(SF2)腺苷三磷酸酶域和连续油管,将被证明是至关重要的,他们的核酸传感功能和区分不同的rna。

3所示。RLR RNA配体的区别

rig - i和MDA5 RNA解旋调查细胞质PAMP时(图2)。他们有不同的但是重叠致病性RNA的偏好,使胞质自我的分化和异物RNA。初步研究在小鼠胚胎成纤维细胞缺乏MDA5 (MDA5−−)表明,他们可以启动抗病毒反应与三磷酸胞内异物RNA分子包含一个挑战时一半在5地区(5ppp)而rig - i−−/细胞不能(35]。此外,当5地区限制或者小牛肠碱性磷酸酶处理以去除磷酸盐,没有观察到的刺激(36]。这些发现给第一个证据,rig - i可以识别无上限和磷酸化5rna在MDA5不能。随后的研究表明,rig - i更可能认识到短的双链RNA(极)分子而MDA5激活长dsRNA [12,37,38]。最近,流感U /丰富的3地区的病毒RNA片段被激活rig - i在5所示ppp-independent方式(表通过一个未知的机制1)[39]。这种认可可能由rig - i的解旋酶域而不是排比CTD。额外的研究,如考试的晶体结构完整rig - i / MDA5 vRNA蛋白质绑定,需要了解相关的细分子机制vRNA和传感器的结构属性,为了有一个统一的、全面的理论。然而,RLR配体与异常的物理特性与被rig - i的病毒的类型,如仙台病毒(股票),水泡性口炎水疱性口炎病毒()、甲型流感(暗礁)和丙型肝炎病毒(HCV), MDA5,如脑心肌炎病毒(EMCV),诺瓦克病毒或鼠肝炎病毒(MHV)(见表1)[39- - - - - -41]。简而言之,rig - i可以识别病毒产生短和磷酸化复制中间体通过其仪,而MDA5倾向于承认长vRNA分子。总之,这些数据支持这一概念,细胞质RNA解旋酶传感器的异物RNA和共同努力,确保最优覆盖全谱的病毒核酸,包括复制中间体和复制回来有缺陷的干扰(DI)的基因组。此外,这些观察强调5的重要性三磷酸和dsRNA分子模式启用rig - i / MDA5区分致病性和自我RNA。

现在,这些RNA解旋酶的功能如何区分自己从致病RNA RNA导致的起始RLR /小牛抗病毒信号通路?正如之前所讨论的,在静息细胞,rig - i和MDA5被关在一个封闭的构象CTD(信号)。在接触vRNA分子,它提出了一个沿着dsRNA ATP-dependent易位导致的高亲和性结合CTD暴露2卡和促进rig - i的形成稳定的二聚体(42- - - - - -44]。重要的是,ATP-dependent易位最近被证明有助于自我与异物RNA识别、腺苷三磷酸酶/移位酶活动从丰富的RNA自我而删除rig - i锁定到异物RNA图案易位,并绑定到病毒行列式等5购买力平价、减少背景信号和增加的敏感性vRNA检测(42,44]。识别合适的RNA配体后,rig - i信号被激活,细胞进入一种抗病毒状态特征是生产1型干扰素的抗病毒和isg(图2)[29日- - - - - -32,34,45]。如果rig - i结合不致病的RNA,它将流离失所ATP水解防止内源性RNA的识别和避免无意信号由于长期RNA绑定。缺乏适当的ATP水解的RNA传感器,如rig - i和MDA5,最近与许多遗传病的发病机理是由于一个调节1型干扰素信号导致许多自身免疫性疾病如Aicardi-Goutieres综合症(AGS) Singleton-Merten综合症(SMS),系统性红斑狼疮(SLE),和1型糖尿病46]。这些疾病是由于产生的点突变位于MDA5解旋酶/ atp酶域和rig - i,赋予本构激活和涉及到异常的传感的核酸不当1型干扰素的生产(47- - - - - -50]。这些研究强调功能的重要性SF2解旋酶域的自我歧视和异物RNA和足够的启发和控制免疫反应。

4所示。RNA解旋酶作为细胞质RNA和抗病毒免疫反应的哨兵

LGP2 RNA解旋酶,同源结构rig - i和MDA5,除了它缺乏所需的2卡启动抗病毒信号通过小牛适配器蛋白质(图1 (c))。因此,LGP2不能传播信号产生1型干扰素和必须有一个角色不同于rig - i和MDA5 RLR通路(图2)。最初,LGP2提出的负面反馈调节器RLR通路将采取行动通过隔离vRNA rig - i (51)或取代IKBKE从小牛为了终止IRF3-dependent抗病毒信号(52]。后来的研究显示,连续油管的LGP2 rig - i和提供类似在体外证据表明LGP2 CTD可以与rig - i废除其启动抗病毒的能力信号(4,53]。此外,最新研究这部小说让人想起负监管机构的先天免疫KHSRP associates的CTD rig - i保持受体的活性减弱的传感vRNA [54]。病毒感染后,KHSRP与PAMP时RNA识别竞争网站位于rig - i的CTD。KHSRP之间的竞争和vRNA被认为是至关重要的维持一个适当的激活阈rig - i信号和防止不必要的或不相称RLR通路的激活。尽管一些初始争论它的功能在抗病毒信号LGP2正成为一个哨兵传感器配合rig - i和MDA5加强vRNA底物的识别,启动1型干扰素反应对ECMV之类的病毒和丙肝病毒(表1)[55- - - - - -57]。根据这个模型,LGP2可以利用其ATP-dependent / RNA解旋酶活动来帮助和提高核酸的相互作用更大的子集acid-derived PAMP时rig - i或MDA5最后加强抗病毒信号。此外,最近表明LGP2抑制DICER-mediated处理vRNA [58]。对比阐述了蛋白质体系中发现的哺乳动物,植物和无脊椎动物依靠他们的RNA干扰(RNAi)机械降解vRNA和破坏病毒复制59]。最近的报告提供了证据,LGP2对抗vRNA退化的帽子保持胞质pamp完好无损,允许他们的RNA的检测传感器。进一步的研究应该提供关键的见解抗病毒RNAi系统之间的关系,LGP2, RLR通路在哺乳动物细胞。有趣的是,LGP2哨兵函数似乎是共享的许多其他DExD / H盒RNA解旋酶如DDX3 DHX9 DHX29 DDX41,绑定直接与rig - i或核酸和互动小牛激活途径(见[60,61年])。此外,描述了RNA解旋酶Ski-2-like家族的充当哨兵rig - i激活和病毒RNA降解,以及RLR途径的负调控因子。的确,SKIV2L与液降解RNA和限制的激活RLR通路的激活展开的蛋白质反应(UPR),和人类缺乏SKIV2L外周血中1型干扰素的签名(62年]。在这篇文献回顾中,我们将集中精力DDX60和SNRNP200展示的原型特征Ski-2-like解旋酶作为细胞质的哨兵抗病毒反应。DDX60 RNA解旋酶还可以作为辅因子的外来体复杂,参与降解的各种类型的RNA分子保持主机RNA的质量。然而,病毒感染,DDX60作为一个研究小组,帮助细胞抑制病毒复制通过增加vRNA之间的相互作用和rig - i / MDA5增强抗病毒信号和1型干扰素的生产(63年]。DDX60也能够促进exosome-mediated退化丙肝病毒RNA(表1),减少细胞压力从病毒复制的第一道防线,但是反过来产生退化vRNA受体激动剂可能被rig - i / MDA5和其他哨兵在前馈机制,增强了1型干扰素的生产(64年]。整体,而需要更多的研究来评估的角色DDX60对许多病毒和在不同的细胞系,第一了解其作用机制强调的两个重要特性Ski-2-like细胞质RNA RNA解旋酶作为前哨:(1)他们能够检测vRNA RNA传感器(rig - i),使他们增强抗病毒信号通过允许更有效的检测胞质PAMP时,(2)他们能够目标vRNA RNA外来体,将它们转化为immune-stimulatory分子通过揭示分子签名(例如,短5购买力平价dsRNA)可以被rig - i。最近,我们发现了一个新奇的哨兵,Ski-2 RNA解旋酶家族的成员SNRNP200 rig - i /小牛至关重要的信号通路通过促进vRNA传感和IRF3激活与TBK1(通过直接互动65年]。SNRNP200剪接体的是一个重要的成员复杂连同其他几个RNA解旋酶负责把内含子从pre-mRNA和产生的编码mRNA (66年- - - - - -70年]。病毒感染后,SNRNP200结合vRNA通过其伴秒63 (Sec63-1)领域,迁址至细胞核周围的地区,作为适配器蛋白质加强IRF3信号。就像其他DExD / H盒子RNA解旋,SNRNP200需要功能性的腺苷三磷酸酶/解旋酶活动除了未知函数推广主管Sec63-1域IRF3-dependent干扰素诱导病毒感染。定向诱变实验进一步表明,缺陷SNRNP200 C502A变体中的腺苷结合主题导致本构1型干扰素的生产在体外(71年),让人想起1型的表型interferonopathies [46- - - - - -50]。因此,SNRNP200概括的免疫调节功能的属性rig - i / MDA5和哨兵;他们所有利用atp酶/解旋酶域放松vRNA和检测并绑定到一个特定的RNA的主题,因为他们把RNA链,作为脚手架蛋白启动抗病毒信号。这种模式的行动限制不致病的RNA识别和不必要的RLR激活信号(如综述(72年])。从这个角度看,它是合理的建议抗病毒RNA解旋酶参与RNA响应能力的更大的图片,他们平衡需要先天防御病原体,积极限制非自愿RLR途径激活。

5。toll样受体(通常)

通常有一个重要的角色在承认与不同的病原体相关分子模式。11 TLR基因在人类基因组中出现,与TLR11非功能性假基因。大多数通常被发现在质膜,而通常3,7,8,9 endosomal舱(中73年]。而主要表达在细胞表面分子识别的微生物膜,例如,蛋白质、脂质、脂蛋白、endosomal通常检测病毒,细菌,或自我核酸。综述重点通常3,图7和图8中的作用在检测细胞外RNA和病毒颗粒(73年]。

6。TLR3表达和配体

TLR3表达在免疫细胞的核内体,也就是说,单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(dc)比血浆DCs(其他),自然杀伤(NK)细胞,T和B淋巴细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。多发地细胞如上皮细胞和内皮细胞,角质细胞、成纤维细胞、肝细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞表达TLR3 [74年,75年]。TLR3承认dsRNA,合成polyinosinic-polycytidylic酸(多聚肌苷酸)和polyadenylic-polyuridylic酸(多聚腺苷酸:U)(表1)[74年,75年]。此外,TLR3可能引发的单链RNA (ssRNA)稳定茎结构描述基于脊髓灰质炎病毒RNA序列(76年]。然而,可能需要进一步的研究来阐明的确切机制触发。

TLR3扮演了一个重要的角色在RNA和DNA的调制virus-mediated先天免疫反应。TLR3感官dsRNA病毒等的一种家庭成员包括传感的轮状病毒基因组RNA;这种识别会导致炎性细胞因子和1型干扰素的诱导74年,77年]。此外,TLR3承认中间rna产生在其他病毒的复制,如单纯疱疹virus-1(1型单纯疱疹病毒)、呼吸道合胞体病毒(RSV),西尼罗河病毒(西尼罗河病毒),柯萨奇病毒B3 (CVB3),脊髓灰质炎病毒,甲型流感病毒(暗礁)。病毒极可以在核内体在到达TLR3吞噬死亡的感染细胞或通过直接吸收的介质通过抗原呈递细胞(表1)[74年,77年]。的可能性的存在中间病毒ssRNAs与阀杆结构稳定原因TLR3这些病毒的检测,观察脊髓灰质炎病毒的情况下,仍有待调查(76年]。

7所示。TLR3结构和信号通路

TLR3 c端细胞质toll-interleukin 1受体(行动)域用于信号,一个氨基端细胞外域(ECD),和一个跨膜α螺旋。儿童早期开发已经23富亮氨酸重复(远程雷达);它负责dsRNA(图的绑定1 (d))。本研究启动信号的二聚74年,78年]。TIR domain-containing适配器protein-inducing干扰素-β(TRIF)然后招募和经历了轻微的构象变化79年)一起形成一个信号复杂TNF receptor-associated因子6 (TRAF6) TRAF3, TBK1 IKKε、IKK(图3)。这导致IRF3 / IRF7的激活和NF -κB,导致1型干扰素的生产和炎性细胞因子,分别为(74年,78年]。

为了控制炎症引起的水平TLR3的触发,其信号通路是由不同的分子。一些作为积极的监管机构如丝氨酸/苏氨酸激酶receptor-associated蛋白质(带)与TBK1和IRF380年],munc18-1-interacting蛋白3 (Mint3)刺激K63-linked polyubiquitination TRAF3 [81年),Src-associated衬底68 kDa的有丝分裂(Sam68)可能平衡NF -κB p65:激活(82年),最后S100A9期间行为的早期阶段TLR3激活宽松TLR3-containing早期核内体的成熟到后期核内体(83年]。其他分子充当消极的监管机构,如ρ蛋白质减少促炎细胞因子的生产在TLR3触发(84年),SUMO-specific蛋白酶抑制NF - 6 (SENP6)κB-mediated促炎基因的表达(85年],mir - 155控制TLR3信号被抑制分子如TAB2、IKK -ε,把86年]。有趣的是,某些致癌疱疹病毒如卡波济's-sarcoma-associated疱疹病毒(KSHV)和eb病毒(EBV)诱导细胞mir - 155表达式或编码的功能直接同源mir - 155,这可能构成策略来逃避免疫反应的诱导在TLR3触发(86年]。此外,一些TLR3通路中的蛋白的目标不同的铝,也参与反应的规定由TLR3触发(6]。

8。TLR3和病毒感染的发病机制

TLR3发病机理和结果有着重要影响的几个RNA病毒感染。事实上,TLR3表达水平与丙肝病毒感染的严重程度和结果(87年]。此外,单核苷酸多态性(snp)TLR3基因与HCV-mediated肝脏疾病进展和肝纤维化的发展88年]。如前所述,TLR3也扮演着重要的角色在建立针对1型单纯疱疹病毒的免疫反应。不同的研究表明,突变TLR3基因的易感性与儿童1型单纯疱疹病毒脑炎(HSE) (89年- - - - - -92年)和成人(93年,94年]。这些突变在TLR3显示导致缺乏应对聚我:C和1型单纯疱疹病毒,观察成纤维细胞和诱导多能干细胞分化——(iPSC)神经干细胞(nsc),神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞(89年,90年]。这种障碍的特点是缺乏生产干扰素-β和干扰素-λ在这些细胞(89年,90年]。突变的协会TLR3基因与水痘一带状疱疹病毒脑炎也显示(93年]。其他研究已经表明,TLR3可能影响RSV的发病机理,CB3,和肠道病毒71 (EV71),严重发热与血小板减少症综合征(sft)和乙型肝炎病毒感染(95年- - - - - -99年]。这突显出中发挥的重要作用TLR3先天免疫反应的病毒,虽然确切的机制所涉及的识别,以及它是如何经常仍然是难以捉摸的。

9。针对TLR3在抗病毒治疗和疫苗

TLR3配体的潜在使用抗病毒疗法和疫苗是由不同的研究建议。例如,最近TLR3配体被证明是有效的在扭转人类免疫缺陷病毒(HIV)的延迟艾滋病毒转录活化的小胶质细胞(One hundred.]。另一项研究报道TLR3配体作为候选抗艾滋病免疫治疗策略,因为这些配体增加了感染艾滋病毒的能力直流激活HIV-specific细胞毒性T淋巴细胞(101年]。TLR3配体也被证明是有效的佐剂疫苗制剂针对流感病毒,艾滋病毒,HSV-2 [102年- - - - - -104年]。有趣的是,聚我:C衍生物(称为安普利近)是潜在的疫苗佐剂测试准备针对流感病毒,艾滋病毒和人乳头状瘤病毒(102年]。

10。通常7和8:表达和配体

通常7和8的表达在多种细胞的核内体包括免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞(105年]。TLR7的表达也在T细胞和B细胞(105年,106年]。TLR8在肥大细胞也表达了和调节性T细胞(107年,108年]。通常7和8的表达并不局限于免疫细胞,因为它们也表达了在内皮和上皮细胞,星形胶质细胞、小胶质细胞,肝细胞,以及肿瘤细胞(109年- - - - - -111年]。

通常7和8有着很多相似之处,和最近发现一个潜在的补偿TLR8没有TLR7[所扮演的角色112年]。通常7和8识别鸟苷和尿苷(GU -)富有或U-rich ssRNA序列(113年,114年]。然而,我们已经表明,在ssRNA GU-rich序列的存在可能是不够的,尽管是必要的,以刺激这些通常115年]。在这项研究中,几个GU-rich丙肝病毒基因组的序列描述;然而,并不是所有这些序列能够触发通常7和8。事实上,这些序列触发的能力通常7和8不会受到他们的长度或顾重复,它们包含的数量115年]。有趣的是,一些细胞防御机制,目标vRNA可能影响其检测通常7和8。事实上,检测吞噬vRNA adenosine-to-inosine促成的,通常7和8 (A-to-I)编辑,这是一个重要的抗病毒反应(116年]。此外,2-O-methylation内RNA序列形状微分激活通常7和8 [117年,118年]。这种修改会导致触发TLR8但不是TLR7的RNA通常最初能够触发。假设,这可能是由于强约束力比TLR8 TLR7需要进一步调查。引发这种变化会导致不同的促炎细胞因子分泌,因为它会损害干扰素-α生产但没有il - 6 (118年]。

因为ssRNA感觉的能力,通常7和8在RNA病毒检测有重要作用,诱导抗病毒免疫反应。它们可以由病毒引发的顾,U-rich ssRNA序列,如高度保守的翻译终端区域(UTR)病毒基因组的一个至关重要的作用在病毒蛋白和RNA复制翻译119年]。TLR7的含义或TLR8检测RNA病毒不同取决于病毒和细胞这些通常表达。病毒,如黄热病病毒(YFV),鼻病毒和艾滋病毒,可以检测到TLR7和TLR8 [113年,120年,121年]。然而,通常7和8的表达在细胞并不总是保证他们引发的RNA病毒,尽管后者已经被这些通常能被探测到的RNA序列。这是丙肝病毒基因组的情况下,所示的序列刺激通常7和8115年]。然而,通过这些不完整的丙肝病毒粒子诱发反应通常在骨髓和血浆直流子集和单核细胞,而这种刺激发生在没有刺激的巨噬细胞抗病毒反应(115年]。细胞的能力的差异来检测一个RNA病毒通过通常7和8也描述Zika病毒(ZIKV)感染,没有检测到主TLR7激活人类成纤维细胞(122年),而与TLR7和TLR8基因通路被发现是调节人的神经祖细胞(hNPCs)感染这种病毒(123年]。此外,一些vRNAs由TLR8被TLR7但不是。这可能表明存在条件的差异导致TLR7和TLR8 ssRNA序列的检测。例如,麻疹病毒(MV),埃博拉病毒(EV),登革热病毒(DV),人类t细胞白血病病毒1型(HTLV-I)和脊髓灰质炎病毒能够触发TLR7, TLR8的角色在这样的认识尚不清楚(表1)[74年,124年]。然而,单核苷酸多态性在TLR7和TLR8与免疫反应相关基因MV暗示作用通常都在MV感染(125年]。

11。通常7和8:结构和信号通路

通常7和8是单程的跨膜受体组成的识别病原体LRR-containing ectodomain和行动领域126年]。通常7和8有26个远程雷达主题在细胞外的领域,其中包含多个插入如Z-loop或未定义区域位于远程雷达14和15之间(数字1 (e)和1 (f))[127年]。通常都是proteolytically裂解在核内体的水平Z-loop由精氨酸肽链内切酶和组织蛋白酶和裂解片段连接在一起(128年]。这是对于这些通常的二聚作用和激活(129年]。TLR7和TLR8二聚体结合位点对小型化学刺激或降解产物ssRNA和另一个结合位点的识别ssRNA寡核苷酸。这些网站都是需要ssRNA-induced激活(130年,131年]。TIR域交互后独处通常7和8受体激动剂,这是很重要的招聘骨髓分化主要响应基因88 (MyD88) [132年]。MyD88形式复杂的白介素1 receptor-associated激酶(伊拉克的)分子。通路最终将导致转录因子的激活包括IRF7和NF -κB,这将导致1型干扰素的生产和炎性细胞因子,分别为(图3)[132年]。

调节TLR7分子和8 TLR信号通路和控制引发的免疫反应在这些通常的刺激。这些分子是积极的监管机构如UNC93B1,身体的同事通常7和8和交付他们endolysosomes [133年];肝细胞生长因子调控酪氨酸激酶衬底(小时),需要适当的TLR7贩卖endolysosomal网络(134年];CCAAT / enhancer-binding蛋白β(C / EBPδ)的转录增强TLR8 [135年];等髓细胞触发受体表达4 (TREML4)增强TLR7信号(136年];丙酮酸脱氢酶激酶同工酶2 (PDK2),身体与TRAF6 [134年]。脾酪氨酸激酶(麦克米兰也显示为一个积极的监管机构TLR7通路的血浆直流(pDC)的子集。然而,麦克米兰也可以负调控TLR7通路的刺激监管immunoreceptors CD303 CD85g pDC,这表明存在双重角色的麦克米兰TLR7通路的规定(137年]。其他分子也视为消极监管机构三方主题等TLR7通路35 (TRIM35)刺激K48-linked IRF7的泛素化138年和上面描述SENP6 TLR3部分85年]。需要更多的研究来确定分子负调节TLR8信号。此外,不同的蛋白质参与TLR7/8通路受到铝,具有直接影响的规定TLR7——和TLR8-induced响应6]。

12。通常7和8和病毒感染的发病机制

通常7和8影响几个RNA病毒感染的发病机理和结果如丙肝病毒。事实上,自发的解决相关的丙肝病毒感染已被证明是一个持续的高反应性髓样和mDCs TLR7/8刺激(139年),丙肝病毒感染的间隙和发展变化的调制TLR7和TLR8基因(140年]。此外,潜在的能力vRNA不同流感毒株的刺激通常7和8被发现相关的毒力菌株(141年]。此外,单核苷酸多态性TLR7和TLR8基因与CD4 T细胞计数在艾滋病毒感染(142年)以及1型干扰素的水平和促炎细胞因子和肝细胞癌的进展在丙肝病毒感染(143年,144年]。此外,低拷贝数的TLR7与建立慢性乙型肝炎病毒感染相关基因(145年]。

通常7和8的触发病毒免疫系统并不总是一个优势。艾滋病毒感染为这种现象提供了几个例子。事实上,艾滋病ssRNA TLR7刺激的CD4 T细胞诱导这些细胞的无力146年]。NF -艾滋病毒需要刺激κB的触发TLR8复制在DCs (147年]。此外,艾滋病毒利用抑制其检测的细胞蛋白质snapin TLR8在DCs transinfect其他细胞(148年]。事实上,抑制snapin内的hiv - 1表达增加了定位包含TLR8的早期核内体,建立促炎反应,抑制CD4 T细胞transinfection [148年]。

13。针对通常7和8的抗病毒治疗和疫苗

TLR7 TLR8配体和潜在候选人抗病毒治疗和疫苗的策略。因此,TLR7的能力和TLR8配体抑制艾滋病毒复制和激活HIV水库正在调查(149年,150年]。此外,TLR7和TLR8提出了配体作为佐剂流感疫苗制剂(151年]。此外,TLR7兴奋剂咪喹莫特(r - 837或贸易名称Aldara)和TLR7/8双重受体激动剂Resiquimod (r - 848)局部治疗HPV-induced疣(102年]。虽然系统性管理咪喹莫特可能是剧毒,Resiquimod展示出了有前景的结果作为一个辅助anti-HSV试验(102年]。

14。结论和观点

到目前为止,我们已经建立了关键球员和抗病毒先天免疫机制保护宿主免受RNA病毒。我们已经表明,RNA解旋酶通常3,7和8是必不可少的核酸传感器,测量细胞外的细胞质和endosomal空间威胁,订婚后,引起1型干扰素反应限制病毒复制。最新发现显示非常规天车的参与,如SUMOylation和乙酰化作用,调节这些PRRs已经扫清了道路,更好的理解抗病毒信号,host-factor互动,各种自身免疫性疾病的病因。进一步的研究使用基于一个系统的方法,类似于一个用于识别SNRNP200 KHSRP,结合配体的性质的理解与抑制剂的PRRs应该提供额外的知识来确定新的治疗方法和疫苗制剂针对RNA病毒,在自身免疫性疾病和癌症102年,152年]。此外,RNA病毒干扰的潜在能力的机制调节信号的PRRs为了逃避检测需要更多的调查。此外,无数的小说描述的宿主因素参与RLR信号,一个可能想知道哪些组件(RNA传感器、哨兵、积极和消极的监管者)所需的最低或最优的抗病毒反应,在这个层次结构的差异是什么根据细胞类型或病原体。之间有一个协调通常和RLRs看到在一些自身免疫性疾病和病毒感染153年- - - - - -156年]。控制这种合作的机制,在检测RNA病毒,这种合作的后果,值得更深入地调查。最后,PRR-targeting疗法得到了极大的动力领域的癌症免疫疗法。最近的报告表明,rig - i激活可以诱导肿瘤细胞死亡通过干扰素的生产,直接或间接地通过激活细胞毒性CD8 T细胞、NK细胞和肿瘤相关抗原通过DC-mediated抗原cross-presentation CD8 T细胞(68年]。此外,TLR3和7可以利用调制的抗癌疗法因为他们的信号可以增加细胞毒性T细胞活动和直接通过细胞凋亡诱导肿瘤细胞死亡,pyroptosis和自噬。因此,最近的进步我们理解先天抗病毒免疫显然有新的动力对治疗药物的发展针对PRR传染病和癌症。这些策略在早期临床前或临床阶段,目前还不清楚如果这些PPR-targeting代理将转化为有效,安全,可容忍的抗癌疗法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

伊莱亚斯a和尼古拉斯Tremblay说同样起到了推波助澜的作用。

确认

作者感谢玛丽Lane-Kelso博士和艾伦·凯尔索先生帮助修订手稿。

引用

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