文摘

客观的。的疗效和安全性评价利妥昔单抗在多发性硬化的临床实践。方法。临床数据为所有成人多发性硬化(MS)患者治疗药物利妥昔单抗在黎巴嫩的一个女士中心2008年3月至2017年4月回顾性收集从医学图表。主要功效的结果评估复发年率(ARR)和比例的患者无复发,残疾进展,或磁共振成像(MRI)的活动。结果。总共有89 rituximab-treated患者包括:59复发缓和女士(名RRMS)和30进步女士(PMS)。患者治疗的1000或2000毫克利妥昔单抗IV每6 - 12个月的平均时间是22.2±24.8个月。受试者65.2%女性平均年龄为40.5±12.3年,平均疾病持续时间7.9±6.2年。ARR在治疗过程中,从基线值1.07降低到了0.11名RRMS ( ),经前综合症患者(从0.25到0.16 )。意味着扩大残疾状态量表(eds)两名RRMS和经前综合症患者保持不变。基线和最后的随访,患者的百分比不受任何新MRI名RRMS组的病变从18.6%上升到92.6%,从43.3%到82%,经前综合症组。没有疾病活动的证据(NEDA)实现了74%的患者在治疗1年。共有64个不良事件记录(AEs)(71.9%)最常见的是在25.8%的患者输注相关反应,性质温和。我们的两个rituximab-treated患者严重的AEs需要外科干预:脓皮病gangrenosum养狐场肛周脓肿、瘘管和脑膜瘤的大小的增加。任何情况下的渐进多焦点的脑白质病(PML)检测。结论。在我们的现实世界的队列,利妥昔单抗是良好的,有效地降低复发率和残疾复发缓和病人女士和进步的发展。

1。介绍

有越来越多的证据表明,B细胞和体液免疫中发挥关键作用在多发性硬化症(MS)的发病机制1]。利妥昔单抗是一种有效地耗尽anti-CD 20嵌合单克隆抗体循环B细胞(2]。B细胞耗竭有望改变B细胞抗原表达和随后的T细胞的激活,产生抗体、细胞因子的分泌。随机安慰剂对照II期试验的利妥昔单抗在复发缓和(名RRMS)女士展示了强劲的功效对临床和放射学结果,与一个可接受的安全性(3]。第三期临床试验的利妥昔单抗在原发性进行性多发性硬化症(项目组合管理系统)不符合其主要功效端点,但亚组分析显示延迟残疾进展在年轻患者(年龄< 51年)增强(Gd +)病变磁共振成像(MRI) (4]。2017年3月,美国食品和药物管理局(FDA)批准ocrelizumab,人性化anti-CD 20单克隆抗体治疗成人名RRMS患者和项目组合管理系统。Ocrelizumab被证明是有效和安全的两名RRMS患者中进行III期试验显著减少复发年率(ARR),证实了残疾进展和新MRI病灶(5]。在清唱剧试验(6),ocrelizumab减少残疾患者进展的速度项目组合管理系统与安慰剂相比。Ofatumumab,完全人性化anti-CD 20单克隆抗体,最近所示二期安慰剂对照试验新的Gd +病变减少65% (7]。所有3耗尽CD20 B细胞的单克隆抗体,但有不同的嵌合(利妥昔单抗),人性化(ocrelizumab),或完全人性化(ofatumumab)分子组成。美罗华是常用的标示外女士,尽管其有效性、安全性和剂量安排不是很透彻女士治疗(8]。本研究的目的是评估患者的疗效和安全性的利妥昔单抗复发缓和或进步女士跟着专业学术中心(MSC)女士在黎巴嫩。

2。方法

2.1。研究设计和人口

本回顾性队列研究使用数据从一个女士中心注册在贝鲁特美国大学医疗中心(AUBMC)。所有病人都被从前瞻性收集的数据通过一个注册成立的协议包括一个eds评估和脑MRI每6 - 12个月。这项研究是AUBMC的机构审查委员会批准。

所有患者诊断为女士根据2010年修订的麦当劳标准(9)曾接受利妥昔单抗和≥3个月的随访是包括在这项研究中。排除标准(1)与利妥昔单抗治疗的患者为其他伴随的医疗条件和(2)缺乏随访数据。

2.2。治疗方案

患者通常处理初始高负荷剂量(2000毫克静脉注射(IV)利妥昔单抗分为2注入给定间隔2周)然后保持单注资1000毫克每6 - 12个月。外周血CD-19细胞计数并没有用于指导治疗决策。

2.3。数据收集

我们回顾了所有女士的图表与利妥昔单抗治疗的患者随访≥3个月2008年3月至2017年10月。收集的数据包括年龄、性别、疾病持续时间、治疗时间,以前的疗法,切换到利妥昔单抗的原因,表现型女士临床复发,扩大残疾状态量表(eds)和不良事件(AEs)。临床检查和核磁共振扫描得到作为常规检查的一部分每6 - 12个月后开始任何新的疾病修饰治疗和新的T2和/或钆增强(Gd +)损伤评估相对于基线扫描开始之前3个月内利妥昔单抗。所有扫描进行使用1.5或3特斯拉磁铁MRI机器和postgadolinium注入。

主要疗效结果如下:(1)比例的患者无复发,ARR(2),(3)比例的患者摆脱残疾进展(eds)证明了这点,(4)比例的患者免费从新的T2和/或Gd +病变大脑核磁共振成像,和(5)的患者比例NEDA定义为没有复发的情况下,残疾进展,新/ Gd +病变大脑核磁共振。所有AEs发生在利妥昔单抗治疗也被记录下来。

2.4。统计分析

统计分析了使用社会科学统计软件包软件(IBM SPSS统计窗口,25.0版。位于纽约阿蒙克市:IBM公司)。被定义为一个双边的统计意义价值<0.05。通过Shapiro-Wilk常态分布的评估测试。数据报告为平均值(标准差)和中值(范围)或计数(比例)连续和分类变量,分别。2年的复发率在此期间开始前利妥昔单抗(预处理)和后随访(后处理)计算。对比前和治疗后的复发率和eds进行使用非参数Wilcoxon符号秩检测配对样本,分别分析这些变化的群名RRMS患者和进步的女士(PMS)。我们把患者的主要和次要进步的女士在一起作为一个群PMS的卢布林表型(10]。我们定义进步复发女士(人口、难民和移民事务局)或进步的活动(卢布林表型)连续残疾女士发展独立于前一年度期间复发≥1复发。

双变量分析探讨不同变量之间的关联在基线和对治疗的反应(NEDA)、皮尔森相关系数和报告值。多变量逻辑回归(向前逐步回归)进行建立基线模型预测NEDA美罗华治疗至少1年之后,报告优势比(或)和95%置信区间(CI)。由于的探索性研究,没有进行调整为多个比较。

3所示。结果

共有207名患者接受利妥昔单抗在我们中心,其中80名被诊断出患有视neuromyelitis。剩余的127 MS患者,38 < 3个月的治疗后的随访。其余89例(59名RRMS和30 PMS)满足入选标准,包括在研究(图1)。报告89例患者的基线特征表1。经前综合症患者30与项目组合管理系统包括2,与人口、难民和移民事务局8,与spm 20。其中9/30患者共有15复发前2年。

患者的平均年龄和疾病持续时间40.5±12.3年和7.9±6.2年,分别和58例(65.2%)是女性。只有10(11.2%)患者接受利妥昔单抗作为第一疾病修饰药物(DMD),而其他从其他疗法,主要是β干扰素(IFN)和fingolimod(表1)。切换到利妥昔单抗最常见的原因是持续的疾病活动在其他诊断(87.3%的患者)。六十八名患者(76.4%)接受的初始负荷剂量2000毫克紧随其后的1000毫克每6个月的维护。平均治疗时间与利妥昔单抗为22.2±24.8个月(平均13 [3 - 113])。预处理eds均值为3.61±1.95(平均3.5[0 - 6.5]),和36%的患者基线MRI增强病变。

临床疾病活动期间利妥昔单抗治疗低名RRMS和经前综合症组。加勒比海盗从1.07±0.8(平均1(0 - 4))0.11±0.26(中位数0(0 - 1))的名RRMS集团( )和0.25±0.43(0[0 - 1.5])中位数为0.16±0.74(中位数0(0 - 4))在经前综合症组( )(图2(一个))。77.9%和90.0%的总名RRMS患者无复发,PMS组,分别为(图2 (b))。15复发利妥昔单抗的整个队列,8发生前6个月,包括3 1月内治疗开始。患者无残疾的比例发展,评估通过eds,名RRMS组77.8%和62.5%的经前综合症组(图3)。有改善的趋势eds在利妥昔单抗治疗相比,在名RRMS患者基线:2.89±1.62(平均3[0 - 6.5])预处理和2.77±2.02(中位数2.5[0 - 7.5])治疗后( )。在经前综合症患者中,eds没有显著变化:5.25±1.59(平均6[2 - 6.5])预处理和4.91±1.96(6 1.5[8])治疗后( )。同样,在利妥昔单抗治疗放射活性显著降低。后续磁共振名RRMS 54/59和22/30经前综合症患者。在基线,只有18.6%的名RRMS和43.3%的经前综合症患者免费的新/ Gd +病变,而92.6%的名RRMS和82%的经前综合症患者没有新的/ Gd +病变治疗期间(图4)。在基线,13.3%的经前综合症患者Gd +病变MRI。只有3.9%的病人显示Gd +病变在利妥昔单抗治疗而不是36%的基线。至少12个月的随访患者postrituximab, 83.7%, 91.3%,和92.3%无复发,残疾进展,和新/ Gd +病变,分别在1年,ARR在1年为0.16。NEDA实现在74%(40/54)的患者1年名RRMS在经前综合症(68.7%,76.3%)和76%(38/50)的患者在2年在名RRMS在经前综合症(72.7%和76.9%)。

在双变量分析,以下变量没有显著相关NEDA 1或2年后治疗:性别( ),年龄( ),疾病持续时间( ),分布式监测诊断系统启动前的利妥昔单抗( ),前2年复发人数开始前利妥昔单抗( ),个月之间最新的注入复发和第一利妥昔单抗( ),今年的脑部或脊柱MRI活动之前,利妥昔单抗起始( ),和第一周期的利妥昔单抗2000毫克的负荷剂量(0.89)。有一个趋势女士课程的类型( ),与较高的名RRMS NEDA实现对经前综合症的病人。然而,基线eds在治疗开始之前唯一的变量与NEDA维持在1年负相关( , )和2年( , )的治疗。在多变量分析中,在控制了年龄、性别、疾病持续时间、存在MRI脑部或脊柱的活动之前美罗华起始和接收第一个感应2000毫克的循环,一个较低的基线eds仍与NEDA在一年(或= 0.75,95% CI -0.96 = 0.59, )和2年的治疗与利妥昔单抗(或= 0.63,95% CI -0.99 = 0.4, )。

美罗华注入一般耐受性良好:23例(25.8%)有经验的共有40输注相关AEs的温和和自限性。总共有64 (71.9%)AE发生在利妥昔单抗,其中大多数是轻度至中度。除了输注相关反应,最常见的AEs感染( )(表2)。两名患者(2.2%)出现了一些严重的不良事件。一个29岁的女人发达的38个月后启动利妥昔单抗严重的真菌阴道感染,脓皮病gangrenosum鞘突,和肛周脓肿瘘形成需要结肠造口术。另一个42岁的女人,一个稳定的凸性脑膜瘤在过去6年有21个月治疗,突然增长规模,新的增强,肿瘤的囊性变化,需要手术切除。病理与非典型脑膜瘤是相一致的。这突然的改变在肿瘤的行为是由于重复周期的激素刺激体外受精而不是利妥昔单抗治疗,虽然角色B cell-depleting疗法在肿瘤诱导的可能性不能排除。血清免疫球蛋白并不经常在我们的监控中心,但是我们的单患者脓皮病gangrenosum较低的免疫球蛋白(4.64 g / L)和正常血清IgM (0.52 g / L)的水平。美罗华治疗停止在17个病人(19.1%):11名RRMS 6和经前综合症。停药的主要原因是缺乏功效就是明证新的复发或残疾进展( ),而只有1病人停止治疗由于不良事件。在剩下的3例,药物中断是由于怀孕,缺乏还款,和个人偏好。经前综合症组,所有6例中断治疗由于恶化eds没有叠加后复发平均持续时间为26.6个月(范围5-46)。名RRMS组7由于无效患者中断治疗后平均持续时间为16.9个月(范围6-38),他们由于残疾,恶化与转换spm在4和叠加在第二年的治疗复发1例。药物生存(病人不中断药物由于复发,残疾进展,或不良事件)在85%左右(图2年5)。没有病例渐进多焦点的脑白质病(PML)虽然只有31/89的患者检查JC病毒抗体。的,27岁的病人测试是积极的,但只有14/27收到利妥昔单抗超过2年。

4所示。讨论

我们报告我们的经验的标示外使用利妥昔单抗在随后病人女士在一个单一的中心在中东的意思是22.2个月。美罗华是作为二线治疗一线名RRMS患者不良反应监测诊断和经前综合症患者的证据进步残疾:88.8%的患者曾接受至少1 DMD和87.3%的转换器是由于缺乏以前诊断的有效性。在这个人口,利妥昔单抗是高度有效地抑制复发两名RRMS (ARR = 0.11)和经前综合症(ARR = 0.16)患者和预防残疾名RRMS患者进展为77.8%和62.5%的经前综合症,分别显示没有证据表明残疾的治疗进展。这影响残疾进展也反映了一个稳定的eds整个治疗期间两名RRMS患者和经前综合症这一趋势改善eds在前。美罗华也非常有效的抑制疾病活动在MRI: 92.6%和82%的名RRMS患者,经前综合症,分别显示没有新的和/或Gd +病变治疗期间。只有3.7%的病人在利妥昔单抗开发Gd +病变在核磁共振成像与治疗开始前36%的基线。高复发率和Gd +病变的数量在我们的基线PMS队列因为8/30患者人口、难民和移民事务局之间的过渡阶段,因此在名RRMS和spm但是有明确的证据残疾发展独立的复发。这反映了我们的患者早期使用利妥昔单抗的治疗方法进步的疾病,我们认为这可能会提高最终的结果。最后,74%和76%的患者达到NEDA 1和2岁,分别。多变量分析,eds和一定程度上的女士是最好的预测反应的类型,这意味着,在所有其他女士疗法,早期开始治疗之前的积累残疾名RRMS患者一线治疗失败和尽快从名RRMS患者临床上明显的转变spm。

从最初的二期爱马仕审判豪泽et al。3]显示强劲的功效的利妥昔单抗在基于临床和放射学参数,女士的标示外使用利妥昔单抗女士获得了显著地在国际社区。这是进一步鼓励最近FDA和EMA批准ocrelizumab作为第一个B女士cell-depleting治疗明显原因这样的做法是类似的机制的作用利妥昔单抗和ocrelizumab都耗尽被绑定到CD-20 B细胞表面抗原,根据经验良好的长期安全的利妥昔单抗在肿瘤学和风湿病,最后利妥昔单抗的更便宜的价格相比,新的B cell-depleting疗法。AUBMC女士在我们的中心,18.4%(256/1392)的患者在诊断与利妥昔单抗治疗,和第二/三线治疗的患者中,33.25%是在利妥昔单抗随后fingolimod 29.2%, natalizumab 14.4%,阿仑单抗0.9%。大约28%的我们的经前综合症患者与利妥昔单抗治疗,通常在进步的早期阶段。每年由于其低价格低于所有注射剂、口服治疗,和单克隆抗体,鉴于其良好的安全性和有效性,它已成为首选的DMD叙利亚和巴勒斯坦难民在黎巴嫩人有限的金融覆盖所有女士疗法。尽管如此,大多数出版物的标示外使用利妥昔单抗在女士来自一个国家,也就是说,瑞典,利妥昔单抗几乎占40%的诊断系统用于女士的重要性我们的研究证实的安全性和有效性利妥昔单抗在不同人口的MS患者。我们的结果类似于已经被其他的研究报道。沙尔茨et al。11]报道了822 MS患者来自全国瑞典女士注册和接受利妥昔单抗是指一段23.1个月。美罗华诱导显著降低复发率两名RRMS (ARR = 0.0440)和经前综合症(ARR = 0.015 - -0.038)患者,类似于我们看到在我们的病人。此外,利妥昔单抗有效抑制MRI活动只有4.6%的患者显示增强病变在治疗而不是26.2%基线,类似于我们在队列。患者的平均eds名RRMS患者保持不变和经前综合症患者会增加统计学无意义的11]。其他研究来自瑞典注册评估利妥昔单抗治疗天真的患者(12JC病毒抗体阳性患者),从natalizumab切换(13,相比一线注射疗法(14]。他们都显示出类似的疗效结果相比更大的瑞典注册表(9),我们目前的研究。两个小系列rituximab-treated MS患者的报道来自美国。Barra et al。15回顾他们在107 MS患者利妥昔单抗单中心经验平均持续时间为33.2个月。54名RRMS患者,ARR对利妥昔单抗是0.19,但没有预处理ARR报道。新的或Gd +病变被认为在MRI扫描的11%和3%,分别。Alldredge et al。16]报道40 MS与利妥昔单抗治疗的患者在一个中心的平均持续时间为2.9年。加勒比海盗的23名RRMS患者下降到0.005,87%的名RRMS,据报道47%的经前综合症患者临床稳定的后续。

美罗华在我们的病人耐受良好,最常见的不良事件是输注相关反应所有的温和和自限性。感染的总体率相对较低(15.7%)。两个(2.2%)患者出现严重不良事件,其中一个可能是与利妥昔单抗。没有PML病例,虽然27岁的患者JCV抗体阳性,14/27收到利妥昔单抗超过2年。病人的数量当然是太小,不足以得出任何结论关于PML的风险。一个类似的安全性是其他系列报道(11,15,16),最常见的不良事件是温和的输注相关反应。爱马仕在原二期试验(3),主要不良事件在利妥昔单抗是输注相关反应大部分是温和自然,和严重不良事件和感染是与安慰剂相似。美罗华是建立在长期安全的疾病障碍和非霍奇金淋巴瘤患者。最近的一项研究Vollenhoven et al。17)报道,在1246年的长期安全利妥昔单抗类风湿性关节炎(RA)患者接受治疗第5 - 11为年。严重感染的发病率是2.7/100病人年没有增加恶性肿瘤的风险。据我们所知,没有PML病例报告在MS与利妥昔单抗治疗的患者。这种药物的几例PML报道发生在淋巴瘤患者,类风湿性关节炎,或并发化疗药物,都是已知的危险因素为这个机会性感染(18,19]。低丙球蛋白血症已被报道长期使用利妥昔单抗,但主要是在血液恶性肿瘤患者。低丙球蛋白血症的发病率的范围可以从20 - 50%的病人治疗淋巴瘤(20.),但在RA低得多,ANCA-associated血管炎(分别为4%和4.2%)17,21]。类似的低发病率3%据报道沙尔茨在MS患者et al。11),但总血清免疫球蛋白水平的下降是轻微的。显著低丙球蛋白血症相关感染患者很少报道或视neuromyelitis女士接受利妥昔单抗和主要是单个案例报告22,23]。的注意,在RA患者的大型系列报道Vollenhoven et al。17],严重感染的发生率相似前后低丙球蛋白血症的发展表明这些病人可能有一个固有的高患严重感染的风险,可能与他们的潜在疾病或伴随的/以前的疗法。

4.1。限制

这是一个单中心回顾性研究本质上可引入选择性偏差。然而,所有的病人都被从前瞻性收集的数据通过一个建立注册协议,包括eds neurostatus-certified医师评估的中心和大脑核磁共振每6 - 12个月。样本量相对较小,但我们的疗效结果类似于在更大规模的研究报道。减少复发率在利妥昔单抗与预处理相比基线可以在一定程度上是由于回归到平均水平,但下降的幅度尤其名RRMS患者大多反映了药物的效果。

5。结论

美罗华是良好的,有效地降低复发率和稳定疾病复发缓和和先进的医学患者在我们的实际临床实践设置。我们的研究结果与其他类似的观察性研究和报道B细胞疗法的随机对照试验。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

纳比尔·k·El-Ayoubi是第一作者。这个手稿的内容提出了海报在7日联合ECTRIMS-ACTRIMS会议2017年和2017年第三MENACTRIMS国会。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。