文摘

布鲁氏菌病是一种世界上最普遍的人畜共患疾病,但其发病机制不是很清楚。目前,它被认为可能与T细胞的免疫力。相关研究的结论不一致,其临床意义并不明确。我们电子数据库搜索的文章发表在2017年12月确定为有关人类布鲁氏菌病的临床特征。只有8个研究数据提取足够的质量。荟萃分析显示显著减少人类布鲁氏菌病病人的CD4 + T细胞比例相比,个人健康的话题。CD8 + T细胞的频率明显高于人类布鲁氏菌病的患者比健康对照组。集中分析了明显降低人类CD4 + / CD8 +比值的布鲁氏菌病病人与健康受试者相比。有免疫功能障碍患者的T淋巴细胞的人类的布鲁氏菌病,CD4 +和CD8 + T细胞可能是重要的影响因素布鲁氏菌病的进展。

1。介绍

布鲁氏菌病是全球最常见的一种人畜共患传染病1),这是一种高度传染性的人畜共患病。人间布鲁氏菌病是由直接或间接接触传染给人类受感染的动物或通过食用生的肉类和奶制品2,3]。患者可能会有发烧的症状,出汗,疲劳,和骨关节炎,甚至更严重的条件在不同器官系统(4- - - - - -6]。布鲁氏菌病经常被误诊为疟疾、伤寒、风湿热、骨关节炎和其他疾病。布鲁氏菌带来了对公众健康危害巨大,食品安全,等等。布鲁氏菌病感染的具体发病机制不是很清楚。很难通过流行病学和临床症状做出诊断。人类的布鲁氏菌病是容易多个系统的并发症,一旦布鲁氏菌病发展到慢性阶段,它将很难治愈7]。因此,布鲁氏菌病的发病机制是一个热门研究问题,也是相信布鲁氏菌感染与先天免疫和适应性免疫(8]。

研究表明,T淋巴细胞的变化是至关重要的布鲁氏菌病的临床病理学特征的解释在慢性感染和复发的过程中9,10]。后天免疫的机制有三种布鲁氏菌感染:(1)巨噬细胞诱导移行细胞分泌的抗菌效果由CD4 +、CD8 +、γ,βT淋巴细胞(11];(2)主机消除巨噬细胞感染布鲁氏菌通过CD8 +细胞毒性效应,γ,βT淋巴细胞(12];和(3)的调制效应抗体能增强巨噬细胞的吞噬作用13]。CD4 + CD8 + T淋巴细胞激活和Th1型免疫反应中扮演重要角色的清除细胞内病原体。Treg功能抑制T淋巴细胞的增殖和消除病原体。的数量和功能的变化Treg将抑制宿主的免疫功能,这可能是一个机制,使布鲁氏菌感染发展成慢性(14]。然而,大多数immunology-related主机和布鲁氏菌之间的相互作用的研究大多是来自驯化反刍动物或老鼠。布鲁氏菌感染的免疫机制在不同主机是不同的。

很少有报道外周血T细胞亚群的变化在布鲁氏菌病的患者,结果报道不一致15- - - - - -22]。很难得出一个结论,因为实验中,偏差的人口差异,单个或小样本研究。为了减少各种研究机构之间的差异和偏见,荟萃分析方法被用来分析以往的研究调查结果的变化频率的外周血T细胞亚群患者和进一步勘探提供了方向的布鲁氏菌病的免疫发病机制。

2。方法

2.1。搜索策略

我们进行了系统回顾相关文献确定文章的外周血T细胞亚群的变化在布鲁氏菌病的患者。专业医学图书馆员的协助下,我们在Wanfang电子文献搜索数据,PubMed和EMbase网和关键字主题词“布鲁氏菌”,“布鲁氏菌病,Brucel ,”和“波状热”和“CD3,”“CD4,”“CD8,”“Th17,”“Th1、”“Th2,”“Treg,”和“调节性T细胞”条目从数据库的《盗梦空间》在2017年12月出版。我们没有限制类型的研究和出版语言。重复的条目被两个调查筛选文章的标题和摘要,作者,出版年,卷,期,页码的来源,综述了潜在的所有相关文章。

2.2。选择标准

我们系统地和在内地审查文章由两个调查员。评论家选择文章首先通过标题和摘要,下到全文,最后通过分析合格的详细研究,直到证明100%的文章都包含和排除协议由两个调查员。

研究以下条件被排除在外,如有关非人布鲁氏菌病(i)的文章,(ii)报告数据已包含重叠与文章,(3)文章无法提供原始数据的患者,寻址(iv)和文章主题不相关的变化在布鲁氏菌病的患者外周血T细胞亚群。

研究用以下标准包括例如(i)作为一个病例对照研究设计,(ii)的文献评估患者外周血T细胞亚群的变化布鲁氏菌病,和(3)提供了足够的数据,包括T细胞的平均值和标准偏差情况和控制计算效率的大小。

2.3。数据提取

数据提取由两个独立评论员包括第一作者的姓名、日期出版年,研究设计,研究位置,耐心,男性和女性患者的数量,检测技术,诊断和治疗状态的方法,每一个研究的结果都被记录下来。研究质量评估使用Newcastle-Ottawa规模(NOS)。数据提取的结果评委必须达成协议和共识。由于不一致的标准包括文学在内的疾病的分期的总平均值和总病例组的标准差文学包括急性和慢性阶段结合以下公式: 在哪里 , ,和表示数量的样本,均值和标准差的我th组,分别。

2.4。统计分析

数据分析使用平均差(MD)和95%可信区间(CI)连续的结果。均值±SD提取和计算包括出版物。科克伦问测试和Higgin我²统计测试的同时采用结合MDs的异质性。采用随机效应模型聚合汇集MD当存在显著的异质性( 和/或 );相反,采用固定效应模型( 和/或 )。发表偏倚是探测到Egger回归不对称测试,包括试验的数量≥7。由敏感度分析省略每项研究识别的稳定性相结合的结果。

3所示。结果

3.1。系统综述

文献搜索了5118潜在的文章,留下8出版物符合纳入和排除标准数据提取和最终的分析。八个研究代表与人类布鲁氏菌病396例和212例健康控制终于包括在分析中。所有8文章包含在分析病例对照研究。图1说明了详细的搜索过程。

8我们选择的研究,有6篇英文文章和2在中国。七个研究提供数据在外周血CD3 + T细胞(15,17- - - - - -228),相关研究CD4 + T细胞和CD8 + T细胞在外周血17- - - - - -22),4研究相关的比率在外周血CD4 + / CD8 +15,16,19,20.),和3 Th1细胞相关研究和Th2细胞(16,17,22]。只有2 Treg外周血细胞相关研究。文学的基本特征和患者如表所示1。

3.2。外周血CD3 + T细胞的变化

七个研究包括346例人类布鲁氏菌病和162例健康的控制,提供了数据的外周血CD3 + T细胞的变化在人类布鲁氏菌病的病人。两项研究报道,CD3 + T细胞的比例在人类布鲁氏菌病病人相比显著增加控制个人(15,195),而另一个研究[17,18,20.- - - - - -22)表明,两组之间没有显著差异。异构性测试显示(我²= 85.6%,95%可信区间(72.4%;92.5%), ),这表明有统计研究之间的异质性。对于非均质性的结果,采用随机效应模型。荟萃分析显示,CD3 + T细胞的比例在人类布鲁氏菌病病人增加但病人和控制个体之间无显著差异([MD = 1.6265, 95% CI (−1.8789;5.1319), ])。这些分析的森林图如图2。敏感性分析是包含在文学和单一的影响研究结果评价相结合。分析表明,结果没有显著改变,当任何一项研究都是删除,如表所示2。症的回归不对称测试是用来评估发表偏倚,如果任何。没有发现偏差( df = 5, )。

3.3。外周血CD4 + T细胞的变化

外周血CD4 + T细胞的变化被8试验报告,包含与人类布鲁氏菌病396例和212例健康控制。8我们选择的研究,6研究报道,CD4 + T细胞在人类布鲁氏菌病病人的比例控制个体相比均有显著降低(15- - - - - -17,19,20.,22];2的其他研究表明,两组之间没有显著差异(18,21]。结果(我²= 92.1%,95%可信区间(86.8%,95.3%), )由异质性显示测试的荟萃分析。对于这个结论,应用随机效应模型。

荟萃分析的结果显示显著减少人类布鲁氏菌病病人的CD4 + T细胞比例相比健康主题的个人(MD =−9.03, 95% CI (−12.93;−5.14), ])。这些分析的森林图如图3。我们还进行了敏感性分析来评估个人的影响研究集中的结果。汇集结果没有显著改变,当任何一个研究(表删除3)。症的回归测试表明没有发表偏倚(不对称 df = 6, )。

3.4。外周血CD8 + T细胞的变化

八道有396患者人类布鲁氏菌病和健康的控制报告212例外周血CD8 + T细胞的变化。这些试验显示均匀性试验结果的一致性(我²= 77.2%,95%可信区间(54.7%,88.5%), )。因此,随机效应模型应该被用于统计分析。荟萃分析表明,有一个显著增加比例的CD8 + T细胞在人类布鲁氏菌病的病人相比,个人健康主题([MD = 5.24, 95% CI (2.99;7.50), ])。五项研究报告显著增加比例的CD8 + T细胞在人类布鲁氏菌病的患者相比,控制个人(15,16,19,20.,22];其他研究表明,两组之间没有显著差异(17,18,21]。森林地块进行这些分析如图4。敏感性分析表明,上述分析结果相对稳定,如表所示4。症的回归测试表明没有发表偏倚(不对称 df = 6, )。

3.5。外周血CD4 + / CD8 +比值的变化

4篇文章[8包括试验,15,16,19,20.)提供数据变化的外周血CD4 + / CD8 +比值在人类布鲁氏菌病的患者相比,控制包括与人类布鲁氏菌病291例和141例健康控制。试验显示,试验结果的一致性(同质性我²= 94.9%,95%可信区间(90.0%,97.4%), )。因此,随机效应模型应该被用于统计分析。在4我们选择的研究,他们每个人报告显著降低CD4 + / CD8 +比值在人类布鲁氏菌病的患者相比,个人的控制。荟萃分析结果显示显著降低比例CD4 + / CD8 +比值的人类相比,布鲁氏菌病病人健康个体([MD =−0.6291, 95%可信区间(−0.99−0.27), ])。这些分析的森林图如图5。

3.6。外周血Th1细胞的变化

外周血Th1细胞的变化也报道了3试验,其中包括99例人类布鲁氏菌病和85例健康对照。1报道,研究中我们选择了人类布鲁氏菌病的Th1细胞比例显著增加患者相比,控制(16),1报道明显减少Th1细胞在人类布鲁氏菌病的患者比例控制个人(17),剩下的1项研究发现,两组之间没有显著差异(22]。异构性测试的结果(我²= 98.1%,95%可信区间(96.4%,98.9%), )表明,统计研究之间的异质性。对于非均质性的结果,采用随机效应模型。荟萃分析的结果显示,人类布鲁氏菌病的患者Th1细胞比例的增加但病人和控制个体之间无显著差异([MD = 4.51, 95% CI (−9.39, 18.40), ])。这些分析的森林图如图6。

3.7。外周血Th2细胞的变化

有3篇文章提供数据变化的外围Th2细胞在人类布鲁氏菌病病人相比,控制包括与人类布鲁氏菌病99例和85例健康控制。1报道,研究中我们选择了人类布鲁氏菌病的Th2细胞比例显著增加患者相比,控制(16];剩下的2个研究发现两组之间没有显著差异(17,22]。这些试验显示均匀性试验结果的一致性(我²= 98.1%,95%可信区间(96.5%,99.0%), ]。因此,随机效应模型应该被用于统计分析。荟萃分析结果表明Th2细胞比例增加的人类布鲁氏菌病的病人,但病人和控制个人之间无显著差异([MD = 0.93, 95% CI (−1.21, 3.07), ])。这些分析的森林图如图7。

4所示。讨论

虽然布鲁氏菌病是一种疾病,可以治愈,仍有5% ~ 15%的布鲁氏菌病进展与一个典型的临床表现特点,慢性慢性疲劳综合症,复发7,23,24]。布鲁氏菌病是一种infection-allergic布鲁氏菌引起的人畜共患病,世界范围内的分布。世界上有超过5000万新感染。近年来,在中国感染布鲁氏菌病的流行也显著增加(25]。中国疾病预防控制中心数据显示,每年的发病率从2002年的5000例增加到2015年的6万多例(25]。为了揭示T细胞亚群的变化如CD3 + T细胞CD4 + T细胞、CD8 + T细胞、CD4 + / CD8 + T细胞比例,Th1细胞,和Th2细胞在外周血和进一步澄清其临床意义,总共有8个相关文章系统地评价研究中。所有的研究都是病例对照研究。研究的质量评价标准号、总分是6 ~ 8。一般来说,系统分析研究的数量是不够的,高质量和大样本的临床研究需要为临床应用提供科学、可靠的证据。

近年来,T细胞在布鲁氏菌感染的重要性越来越得到重视。布鲁氏菌被认为是一个细菌细胞内寄生虫;在发病机理,细胞免疫的主要原因(26,27]。CD4 +和CD8 + T淋巴细胞分泌细胞因子如移行、tnf, 2,促进Th1细胞因子相关的生产,而生产和释放细胞因子通过T淋巴细胞可以增强巨噬细胞的杀菌能力(28]。移行细胞由T淋巴细胞分泌不仅激活巨噬细胞的抗菌能力,而且激活T淋巴细胞的细胞毒性效应(29日]。Rafiei等人发现,在外周血T淋巴细胞分泌移行细胞的比例慢性布鲁氏菌病的患者明显低于在急性期患者,而T淋巴细胞的比例生产IL-13显著增加(30.]。不相称的Th1 / Th2细胞因子分泌的增加Th2细胞在慢性阶段建议患者CD4 + T淋巴细胞功能障碍与慢性布鲁氏菌病。的比例在外周血CD4 +和CD8 + T淋巴细胞的患者急性布鲁氏菌病没有显著不同于健康对照组,而CD8 + T淋巴细胞的比例显著增加患者的慢性布鲁氏菌病,特别是在复发性或症状患者的症状。但只有少数CD8 + T淋巴细胞分泌干扰素(31日]。布鲁氏菌病小鼠模型T淋巴细胞接种可以减少布鲁氏菌在小鼠脾脏,这表明CD4 +和CD8 + T淋巴细胞免疫参与抵抗感染布鲁氏菌(32]。MHC-II-deficient小鼠CD4 + T淋巴细胞(不)有更强的控制能力比MHC-I-deficient S19感染小鼠(没有CD8 + T淋巴细胞),表明CD8 + T淋巴细胞发挥重要作用在布鲁氏菌病感染免疫力[33]。然而,免疫主机和布鲁氏菌之间相互作用的研究主要集中在细胞和动物模型实验,不能完全反映患者的免疫状态。

CD3 + T细胞代表成熟的淋巴细胞,是细胞免疫的主要活性细胞,和CD3 + T细胞是细胞免疫的整体水平。通过检测T淋巴细胞亚群的变化在布鲁氏菌病的142例患者和45名健康对照组,高et al。15)发现,CD3 + T淋巴细胞在布鲁氏菌病的患者增加。侯赛因et al。19)报道,在外周血CD3 + T淋巴细胞的比例的患者急性布鲁氏菌病显著增加。其他一些研究表明,外周血CD3 + T淋巴细胞的数量有布鲁氏菌病患者和健康对照组之间没有显著差异。本研究表明,CD3 + T细胞在人类布鲁氏菌病的病人增加了但有病人和控制个体之间没有显著差异。获得的结论,我们需要进一步确认。

CD4 + T细胞是一种辅助T淋巴细胞,帮助其他细胞参与免疫反应。CD4 + T细胞的减少会导致一系列的障碍在Tc、NK、巨噬细胞和B细胞。CD8 + T细胞是主要的效应细胞,发挥特定的细胞毒性效应,特别是杀死靶细胞,主要参与抵抗细胞内感染(34和抗肿瘤35和参与移植排斥36]。CD8 + T细胞不仅仅是均匀的细胞群,其中一部分是免疫抑制细胞抑制其他免疫细胞的功能37]。CD4 + / CD8 +的比率和效应T细胞的功能有关,通常保持动态平衡,以维持稳定的细胞免疫功能。减少数量的CD4 + T细胞和CD4 + / CD8 +的比率可以导致效应T细胞的功能障碍。从不同的相关研究结论的百分比变化的CD4 + T, CD8 + T, CD4 + / CD8 + T比率患者外周血中布鲁氏菌病是不一致的。结果显示大鼠模型,推测,CD8 + T淋巴细胞活性物CTL和戏剧细胞毒性效应的分泌granulysin [38]。一些学者[39)也认为,它可能只赔偿无效的CD4 + T淋巴细胞反应通过增加患者CD8 + T淋巴细胞数量的慢性布鲁氏菌病。一些研究报道,CD4 + T淋巴细胞增殖反应能力患者慢性布鲁氏菌病明显低于健康对照组和急性患者(40]。这项研究表明,CD4 + T细胞在布鲁氏菌病病人的频率低于健康对照组,而CD8细胞频率高于控制,和CD4 / CD8的比值低于对照组,这表明,T淋巴细胞的免疫功能障碍患者布鲁氏菌病。需要进一步的研究来证实CD4 +和CD8 + T细胞的变化函数患者外周血的布鲁氏菌病。

Th1、Th2细胞是第一个分类CD4 + T细胞功能子组。Th1细胞主要是调节细胞免疫和延迟超敏反应通过分泌炎性细胞因子。Th2细胞主要是调节体液免疫反应,他们都必须保持动态平衡,以维持稳定的细胞免疫功能。引起IFN-gamma Th1细胞分泌il - 4的Th2细胞分泌,和干扰素-γ分泌Th1细胞将会摧毁巨噬细胞感染布鲁氏菌(41- - - - - -44]。Dorneles et al。45prime-immunized)表示b .流产S19或RB51牛诱导一个强大和复杂的Th1免疫反应的特点是CD4 + Th1细胞扩散和更高的分泌干扰素-γ扮演着一个重要的角色在控制布鲁氏菌感染的发生和发展。研究表明,免疫反应引起的Th1细胞高度有效的疫苗来防止布鲁氏菌病是必要的。因此,宿主细胞Th2细胞水平的增加可能会抑制Th1细胞的免疫反应和打破平衡Th1、Th2细胞主要布鲁氏菌病的发生(46]。这项研究表明,Th1、Th2细胞比例增加人类布鲁氏菌病的病人,但他们两人患者和控制有着重要的区别。统计分析的力量是不够的,因为只有3研究被用于这部分的分析;获得的结论,我们仍然需要进一步的研究。

Treg细胞发挥重要作用在防止对病原体的免疫反应(47]。阿巴斯等人发现CD4 + Treg细胞的数量及其CD25^高和具体^高子集显著增加人类外周血的布鲁氏菌病,这种增长是在慢性组(48]。相比之下,甘吉在人发现的比例显著降低CD25 / FoxP3 + Treg细胞在慢性病人比急性病人和对照组(49]。只有2个合格的相关研究Treg细胞在外周血,无法进行荟萃分析。

Th17细胞被发现主要刺激参与者在人类疾病的发病机制50]。在小鼠模型中,Pujol等人发现,激活Th17-related反应是无效的控制b .犬属感染(51]。没有报告Th17布鲁氏菌病的患者。

我们的研究有一些局限性。首先,包括文档之间的异构性问题存在,这可能与种族的多样性,年龄、诊断标准及急性和慢性疾病的分期。第二,很难统一标准的急性和慢性疾病的分期包括文献;结果病例组在文献中包括急性和慢性阶段结合公式,导致未能做更准确的分析不同阶段的布鲁氏菌病的病人。最后,由于包括文献的数量是不够的,不能测试子群分析。

总之,我们发现有免疫功能障碍患者的T淋巴细胞的人类的布鲁氏菌病,这可能提供了一些证据布鲁氏菌病的免疫调节治疗。需要更多的高质量和大样本实验进一步证实频率之间的关系和外周血T细胞功能子集和布鲁氏菌病的发病机制。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。

确认

这项工作是支持的重点研发项目的新疆维吾尔自治区(批准号2016 b03047-1)和中国国家自然科学基金(批准号11461073)。