Adipocytokines风湿性关节炎:隐藏的炎症和代谢疾病并发症之间的关系

文摘

类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病影响通常滑膜关节和关节损伤,导致进步的障碍,降低了生活的质量。尽管最近更好的治疗策略改善长期结果,RA与高速度的相关并发症,感染、恶性肿瘤、心血管疾病(CVD)。值得注意的是,一些著名的致病性促炎介质在RA,比如interleukin-1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子(TNF),可能发挥关键作用在心血管疾病的发展。有趣的是,不同的临床前和临床研究表明,生物制剂通常用于治疗风湿性关节炎患者可以有效地提高心血管疾病。在这种背景下,adipocytokines的贡献。Adipocytokines是多向性的分子,主要由白色脂肪组织和免疫细胞释放。Adipocytokines调节的功能,不同的组织和细胞,除了能源体内平衡和代谢,放大炎症、免疫反应和组织损伤。Adipocytokines可能导致促炎在RA患者和骨损伤的发展。此外,他们可以与心血管疾病的发生有关。在这项研究中,我们审查现有证据adipocytokines在RA,因为他们的参与疾病活动,相关的心血管疾病,和可能的预后的生物标志物和治疗结果,因为他们的潜在可能成为新的治疗目标。

1。介绍

类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病影响通常滑膜关节和关节损伤,导致进步的残疾和生活质量下降,1- - - - - -4]。RA是增加并发症,包括感染、恶性肿瘤、心血管疾病(CVD),导致多余的经历死亡的患者(5- - - - - -7]。值得注意的是,RA和加速动脉粥样硬化之间的密切联系一直强调,由于传统心血管风险因素(CV)之间的相互作用和促炎通路(8- - - - - -11]。此外,传统的心血管危险因素是诊断和治疗可能会增加动脉粥样硬化过程(12,13]。此外,一些著名的致病性促炎介质在RA,比如interleukin-1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子(TNF),可能发挥关键作用在心血管疾病的发展14- - - - - -16]。事实上,常见致病性炎症通路之间的动脉粥样硬化过程和风湿性疾病已被证明16- - - - - -18]。不同的报告表明,生物DMARDs,通常用于治疗RA患者,可以有效地提高心血管并发症(19,20.]。在这种背景下,adipocytokines被建议的贡献(21]。Adipocytokines是多向性的分子,主要由白色脂肪组织和发布的免疫细胞(21,22]。Adipocytokines调节的功能,不同的组织和细胞,放大炎症反应,免疫反应,和组织损伤21]。在RA, adipocytokines可能导致促炎状态,开发骨质破坏,加速伴随动脉粥样硬化(22- - - - - -25]。

在这项研究中,我们审查现有证据adipocytokines在RA,因为他们的参与疾病活动,相关的心血管疾病,和可能的预后的生物标志物和治疗结果,因为他们的潜在的新的治疗靶点。

2。方法

我们设计了一个复习要点,旨在提供一个概述关于瘦素、脂联素、抵抗素,在RA visfatin,因为他们的参与疾病活动,代谢疾病相关的疾病,和可能的预后的生物标志物和治疗结果,因为他们的潜在的新的治疗靶点。我们执行一个分析可用的证据表明同一个分子关节损伤和代谢疾病的共病,为了讨论以前的研究也提供了一个理论基础进行进一步的研究。MEDLINE(通过PubMed)搜索和相关文章的参考书目也寻找其他潜在合适的识别研究。

3所示。在RA Adipocytokines:普遍性、致病机制和变化模式来治疗

3.1。瘦素

瘦素是一个16 kDa nonglycosylated adipocytokine long-helix结构,它是最常见的一种adipocyte-derived分子(26]。瘦素显示不同的生物学行为源于一个激活OB-Rb长篇同种型受体,由糖尿病(db)编码基因(27]。作用于下丘脑核,瘦素减少食物摄取和增加能源消耗,通过感应使食欲减退的因素和抑制orexigenic神经肽(28]。此外,瘦素参与先天和适应性免疫反应被促炎介质(生产的影响21- - - - - -23]。具体地说,这个adipocytokine产生炎性活动移植肿瘤坏死因子的生产、il - 6、il - 1β和il - 12,这反过来增加脂肪组织瘦素的表达(21,28,29日]。瘦素调节的先天免疫细胞的活动(i)增强单核细胞/巨噬细胞的吞噬活动;(2)刺激中性粒细胞趋化性和释放活性氧;和(3)促进NK细胞分化、增殖、活化和细胞毒性(27,30.- - - - - -32]。关于对适应性免疫细胞的影响,瘦素可以(i)刺激天真的T淋巴细胞增殖和活化B细胞;(2)t细胞细胞因子的生产转向Th1表型,增加干扰素的生产γ和2;(3)诱导t细胞无力监管和t细胞receptor-reduced响应(33- - - - - -35]。最近的一项荟萃分析如图所示,循环瘦素水平明显高于在RA病人与对照组(36]。此外,据报道,肥胖的RA患者显示瘦素的生产增加根据ACPA积极性,从而表明瘦素可能支持对citrullinated体液反应蛋白(37]。此外,奥兰等人评估血清中瘦素水平之间的比例和滑液(38]。滑膜/ RA患者血清中瘦素比率明显高于和与疾病持续时间、疾病活动,促炎细胞因子,急性期反应物(38]。然而,冲突的结果也可以在文学和未来的研究需要阐明瘦素在类风湿性关节炎的致病作用[39,40]。事实上,尽管这adipocytokine被认为是促炎,也被报道与减少射线关节损伤,这种效应可能与瘦素的合成代谢作用[39,40]。

最近,许多研究评估RA生物DMARDs对瘦素的影响,考虑有关问题这个分子治疗后的变化模式(41- - - - - -43]。由TNFi RA患者瘦素水平进行了调查,评估这种治疗前后血清水平(42,43]。有趣的是,瘦素水平并没有改变,这表明TNFi的有益作用在RA治疗对心血管疾病结果不能由减少瘦素(44,45]。事实上,没有观察到显著的修改评估与adalimumab瘦素水平在治疗,服用依那西普,英夫利昔单抗(41- - - - - -45]。然而,这些研究应该谨慎的解释,因为登记病人的数量是相对较小的。

3.2。脂联素

脂联素是一个244 -残留蛋白质,也称为28英镑,apM1, Acrp30,或AdipoQ,它主要由脂肪组织合成(46]。这种adipocytokine增加肌肉中脂肪酸氧化和葡萄糖吸收,减少肝脏中葡萄糖的合成,通过代理2受体,AdipoR1 AdipoR2,骨骼肌和肝脏中发现,分别47]。消融的脂联素基因有一个戏剧性的影响在基因敲除小鼠脂肪/高蔗糖饮食,诱导胰岛素抵抗与脂质积累在肌肉46,47]。镜像动物模型,在肥胖患者脂联素水平较低和较高的病人减肥(48,49]。相反,增加脂联素及其受体在体育活动(50]。此外,脂联素的分泌抑制促炎细胞因子,表明炎症可能导致hypoadiponectinemia在胰岛素抵抗和肥胖51]。

在风湿性疾病,脂联素可以作为促炎介质在关节和它可能参与矩阵退化(52,53]。在RA,脂联素和AdipoR1表达式在滑膜液和滑膜组织更高的患者相比控制(54]。在这项研究中,许多细胞来源于RA滑膜液和组织,包括滑膜成纤维细胞,表明脂联素,adipoR1, adipoR2。有趣的是,滑膜成纤维细胞的增加脂联素文化增加了促炎细胞因子的生产,如il - 6和引发54]。脂联素的刺激也是导致金属蛋白酶的生产,如金属蛋白酶- 1和MMP-13, RA滑膜成纤维细胞(55]。此外,脂联素可以与il - 1把β从而增加生产的促炎介质RA滑膜成纤维细胞(56,57]。脂联素促进骨桥蛋白生产加重骨侵蚀RA滑膜组织,这表明脂联素诱导骨桥蛋白的表达,从而招募了破骨细胞(58]。最近,脂联素的影响评估在脂肪间充质干细胞(对asc)源自infrapatellar RA患者的脂肪垫(59]。对asc是刺激与低分子量(流明瓦)和高/中分子量(高分子量/毫米波)脂联素亚型。作者观察到的分泌促炎介质由高分子量/毫米波脂联素调节,但不是通过流明瓦脂联素。此外,他们观察到的刺激与高分子量/毫米波脂联素降低了proproliferative ASC-derived溶性的影响因素对RA滑膜成纤维细胞(59]。结合这些结果,可以表明促炎和关节破坏脂联素在RA中的作用[55- - - - - -59]。

3.3。Visfatin

Visfatin是471个氨基酸的蛋白质和52 kDa,并且它是由肝脏、骨髓、肌肉,巨噬细胞,内脏脂肪组织(60,61年]。这个adipocytokine增加肥胖(61年]。Visfatin受促炎细胞因子,反过来,它诱导趋化性和炎性细胞因子的生产,如il - 1β、il - 6和TNF,从肥胖病人淋巴细胞,这表明参与肥胖促炎环境(62年]。此外,促炎行动visfatin在实验性关节炎模型,观察到的高水平的visfatin提出了调节促炎的过程和关节破坏63年,64年]。

在RA血清visfatin水平更高的病人和与射线关节损伤(65年- - - - - -67年]。尽管与影像学结果,疾病活动的相关性表明冲突的结果。事实上,与疾病活动在一些研究报告已经在别人没有证实[66年- - - - - -68年]。相对比较小的样本大小和不同的实验条件可以部分解释这些结果。同样,分析结果来自临床研究评估的变化模式visfatin TNFi治疗显示冲突的结果。RA患者血清visfatin水平进行分析,不同的人对待adalimumab治疗16周后(我),(2)大剂量强的松2周后,和(3)22周的治疗后,用锥形大剂量强的松和合成DMARD组合方案。治疗adalimumab visfatin水平与减少有关,而在其他组的病人,反对影响visfatin水平观察(42]。相反,其他作者表明visfatin水平并没有改变政府后,英夫利昔单抗(68年]。

3.4。抵抗素

抵抗素是一种12.5 kDa蛋白包括resistin-like分子(RELM)家族,它主要是由nonadipocyte居民炎症细胞,主要是巨噬细胞(69年- - - - - -71年]。抵抗素与肥胖增加和促进胰岛素抵抗,暗示可能肥胖和糖尿病之间的联系(72年- - - - - -74年]。

虽然一个显著差异是没有发现在患者血清抵抗素水平和控制,抵抗素的致病作用已经在RA(建议75年,76年]。事实上,膝关节腔内注射重组抵抗素的小鼠模型诱导关节炎和增加生产多种促炎细胞因子,如增加多种促炎细胞因子包括il - 1的表达β,il - 6、il - 12和肿瘤坏死因子(76年]。此外,高水平的adipocytokine类风湿关节炎患者滑液样本中观察,并与疾病活动和关节损伤77年]。这些数据可以表明抵抗素的生产和贡献的关节发炎,尽管缺乏相关性与炎症标记物在外周血76年,77年]。

关于治疗后的变化模式,TNFi血清抵抗素水平降低(42,78年]。英夫利昔单抗的管理后,RA患者血清抵抗素水平显著下降。在这一群人,抵抗素水平也与炎症标记物因此暗示可能在RA炎症过程中的作用[78年]。

4所示。Adipocytokines在RA和代谢疾病的疾病

RA患者典型经验增加心血管疾病的风险来源于传统的CV风险因素之间的协同作用和炎症(7- - - - - -10]。在这种背景下,adipocytokines的角色被建议作为一个可能的肥胖之间的联系,炎症和代谢疾病疾病(图1)[79年,80年]。一项研究进行了评估adipocytokines是否会影响胰岛素抵抗和RA患者的冠状动脉粥样硬化(81年]。在这项研究中,作者评估冠状动脉钙评分,稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和血清adipocytokine(瘦素、脂联素、抵抗素和visfatin)水平在169年RA患者。到目前为止,高瘦素水平与HOMA-IR,甚至为可能的临床混杂因素调整后,年龄、性别、体重指数、传统的心血管危险因素和炎症介质。相反,visfatin、脂联素、抵抗素显示HOMA-IR指数没有联系。冠状动脉钙评分之间没有关联检索和评估adipocytokines [81年]。最近,adipocytokines作为炎症之间的联系,进一步研究胰岛素抵抗,在RA和动脉粥样硬化,与这些疾病的致病机制(图2)[82年]。一项研究评估HOMA-IR,内膜中层厚度(IMT)、颈动脉(CCA)电阻指数(RI),并在192 RA患者颈动脉斑块。这些数据都与脂联素水平相关,瘦素、抵抗素。作者观察到瘦素和瘦素:脂联素(L:)比例与HOMA-IR和CCA-RI CV风险因素调整之后,暗示可能独立瘦素在预测心血管疾病在RA中的作用[82年]。虽然这些相关性没有观察到在另一个经验(83年),可以推测,在RA瘦素与胰岛素抵抗有关。多个证据显示,葡萄糖的新陈代谢的影响瘦素和胰岛素抵抗和糖尿病的发病机制84年,85年]。缺少胰岛素抵抗糖尿病瘦素受体的或基因leptin-deficient们注入动物模型不能完全归结为他们的肥胖和摄食过量;限制卡路里的摄入量没有改善或恢复胰岛素的敏感性在这些模型86年]。此外,瘦素管理这些模型血浆胰岛素和血糖水平降低(87年]。此外,瘦素可能影响通过胰高血糖素的调节葡萄糖代谢α胰腺的肽88年]。此外,瘦素可以提供功能肥胖和心血管疾病之间的联系(88年]。脂肪量和动脉粥样化形成之间的联系是肥胖动物模型的研究结果证实了(89年,90年]。瘦素水平与内皮功能障碍相关proatherogenic行动,增强氧化应激在内皮细胞,平滑肌细胞增殖和血管钙化90年]。

脂联素、总之间的相关性和高分子量脂联素浓度,代谢疾病风险,代理标记增强早期动脉粥样化形成于210年执行的RA患者(91年]。道达尔和高分子量脂联素浓度与高收缩压,舒张压,平均血压和高密度脂蛋白胆固醇浓度,低总高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯浓度,triglyceride-HDL胆固醇比率和葡萄糖浓度(91年]。这些结果反映了观察脂肪萎缩与脂联素缺乏症(小鼠模型92年]。在这些模型中,更换脂联素改善胰岛素抵抗,脂肪酸氧化,和能源消耗,从而减少甘油三酸酯水平在肌肉和肝脏组织92年,93年]。此外,野生型小鼠,接受高脂肪饮食减少脂联素水平和脂联素改善的替代食源性高甘油三酯血症(94年,95年]。到目前为止,脂联素的可能作用在调节血压的体内平衡建议(96年]。在横断面研究评估患者高血压、高血清脂联素水平与胶原I型carboxy-terminal前肽循环水平低,据报道一个分子与动脉硬化过程(97年]。此外,脂联素能够提高基因表达和激活内皮一氧化氮合酶的激活AMPK [98年]。最后,据报道,脂联素抑制肾素-血管紧张素系统的有害影响血管系统(99年]。

的潜在影响visfatin评估在232 RA患者心血管疾病(One hundred.]。Visfatin浓度与舒张压增加,糖尿病的存在(One hundred.]。在这种背景下,据报道,visfatin可能代表了促炎细胞因子影响胰岛素和/或通过NF -胰岛素敏感性κB和物途径(101年,102年]。visfatin的角色在胰岛素通路的障碍研究肿瘤坏死因子在脂肪细胞活动。在这项研究中,作者表明,visfatin参与TNF-mediated脂肪细胞的胰岛素抵抗,通过NAD (+) / Sirt1 /应用PTP1B通路(103年]。此外,杂合的小鼠visfatin基因的突变有更高水平的血浆葡萄糖,葡萄糖耐量,降低分子胰岛素分泌与控制[相比104年]。此外,高visfatin水平可以调节血管损伤诱导粘附分子的表达通过氧化stress-dependent NF -κ激活,从而导致内皮炎症和斑块不稳定的105年]。然而,冲突的结果是可用的关于visfatin的作用[106年,107年),因此,未来的研究需要完全澄清其在代谢疾病疾病中的作用。

最后,提出了抵抗素的作用代谢疾病的疾病。值得注意的是,一定程度的抵抗素之间的串扰和其他发病报道(108年,109年]。事实上,对内皮细胞的表达VCAM-1和ICAM-1抵抗素是抵消脂联素(108年]。进一步联系瘦素、抵抗素也被提出和抵抗素的表达是由瘦素抑制政府在动物模型与随后降低血糖和胰岛素水平(109年]。此外,抵抗素在动脉粥样化形成的致病作用提出了(110年]。抵抗素的分泌atheroma-derived巨噬细胞是由于colocalization抵抗素和CD68在人类动脉瘤的染色和更高的mRNA在培养的巨噬细胞抵抗素的表达比在控制111年]。

5。Adipocytokines未来可能的治疗靶点

在过去的几十年,长期的结果RA显著提高了使用合成和生物DMARDs [112年- - - - - -114年),目前多个证据评估伴随疾病的最佳治疗策略(115年,116年]。在这种背景下,提出抑制一些细胞因子可能超越发炎的关节因此目标,与此同时,相关的并发症和改善这些患者的管理(115年- - - - - -117年]。这些观察,它有可能推测是否针对adipocytokines可能有效在RA和并发症。目前,开发了瘦素的拮抗剂治疗代谢紊乱。它应该被测试是否也可以抗炎活动在活的有机体内(118年- - - - - -120年]。有趣的是,对瘦素受体的单克隆抗体是由单核细胞显示阻止人类肿瘤坏死因子生产作为拮抗剂(121年]。最近,一个口头活性脂联素受体激动剂改善胰岛素抵抗和小鼠的葡萄糖耐受不良(122年]。考虑到脂联素显示抗炎作用,推测脂联素和脂联素受体受体激动剂可能有前途发展的目标治疗药物来治疗胰岛素抵抗状态和可能的炎症状态(123年]。

6。结论

类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病与死亡率增加,主要由于心血管疾病。Adipocytokines显示在RA的发病机制的重要性和相关并发症。未来的研究需要确定新的adipocytokines的作用机制,阐明如果这些分子可能是新的可能的治疗靶点,从而改善RA患者的管理。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢太太为她的技术援助Federica随后圣西尼再度解围。

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