克罗恩病的脂质和胆汁酸代谢障碍

摘要

克罗恩病是一种全身性自身免疫性疾病。它通常累及小肠和结肠，但也可能累及从口腔到肛门的胃肠道的任何部分。受克罗恩病影响最严重的部位是小肠的远端，在这里胆汁酸分子被最有效地再吸收。胆汁酸与脂肪酸形成混合胶束，作为转运载体将脂肪酸输送到肠上皮细胞顶膜吸收。因此，如果回肠末端受损，就可能发生胆汁酸吸收不良，从而导致克罗恩病先天性腹泻。同样，回肠末端的损伤也会引起脂肪酸吸收不良，这可能会影响脂肪酸在克罗恩病中的作用。相反，最近的一项研究报道了多药耐药蛋白1 (MDR1)在克罗恩病患者亚群中，通过胆酸驱动的氧化应激和MDR1功能丧失调节回肠效应t细胞功能。然而，摄入脂肪酸在克罗恩病中的作用仍有待充分阐明。本综述旨在从全面的角度概述克罗恩病的一些最新研究进展，重点是疾病部位和行为、脂质饮食和胆汁酸吸收不良之间的联系。

1.介绍

克罗恩病是炎症性肠病的主要疾病表型之一。它通常以全身症状和不连续的炎症病变为特征，可累及从黏膜到浆膜的全层肠道。小肠和结肠是最受影响的区域，但从口腔到肛门的胃肠道的任何部分都可能受到影响。

克罗恩病被认为是一种多因素疾病，其病因包括遗传和获得性因素。遗传研究强调了肠道免疫系统的重要性，包括肠道CD4失调⁺t细胞亚群(1，2]．与此同时，正如欧洲克罗恩病和结肠炎组织流行病学委员会的研究所讨论的[3.“西化”的生活方式，如增加精制糖、脂肪酸和快餐的摄入，减少水果、蔬菜和纤维的摄入，被认为与克罗恩病的发展有关。与此同时，克罗恩病患儿的首选疗法是单纯肠内营养，这是一种诱导疗法[4]．肠内营养是一种已确定的缓解诱导疗法，适用于日本人群中患有克罗恩病的儿童和成人[5]．然而，在西方国家，它并不是成人克罗恩病的常见治疗方法[6，因为在系统综述中没有发现关于其显著疗效的研究[7]．有趣的是，最近的一项综述显示，有证据支持单独肠内营养在新近诊断为克罗恩病并回肠受累者中的可能作用[6]．

本综述旨在综述脂质消耗分子途径的最新研究进展，这可能将克罗恩病的免疫学和营养学研究与疾病定位、表型和饮食的流行病学研究联系起来。

2.克罗恩病的定位和表型

一般来说，回肠末端和结肠是克罗恩病最常见的受累部位，其中约50%的患者受累[8，9]．约30%的患者只有小肠受累，其余20%的患者有单独的结肠受累[8]．随着时间的推移，约5-24%的该病患者可能发生疾病部位的变化[10- - - - - -12]．在蒙特利尔分类中，疾病定位定义如下:L1，回肠末端;L2,结肠;L3, ileocolon;L4，上消化道[13]．数据1- - - - - -3.有三项研究报告了疾病位置的变化[10- - - - - -12]．他们的结果表明，只有回肠或结肠受累倾向于发生在疾病发作。然而，随着时间的推移，疾病的位置扩展到其他器官;特别是回肠和结肠(L3)都会累及。在一项丹麦队列研究中[10]、生物制剂、英夫利昔单抗或阿达木单抗对疾病部位的改变具有保护作用。英夫利昔单抗和阿达木单抗是抗肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)抗体药物。上述研究结果可能提示TNF-等炎性细胞因子α，对疾病定位的扩展起着重要作用。

克罗恩病的表型定义为B1，非狭窄和非穿透(炎症);B2,狭窄;B3，蒙特利尔分类的穿透性[13]．在诊断时，炎症行为(B1)是克罗恩病患者中最普遍的表型[14]．然而，据报道，疾病行为的比例发生了巨大变化[14- - - - - -16]．通常炎症(B1)发展为狭窄(B2)或穿透(B3)。这表明炎症影响可能导致克罗恩病恶化的因素。

3.饮食与克罗恩病的流行病学

一些大型纵向研究报告了克罗恩病发病前的饮食信息。研究发现，长期摄入膳食纤维17]和鱼[18]以及大量摄入锌[19在护士健康研究(NHS)中，克罗恩病的风险较低。一些系统的综述也报道了与克罗恩病发展相关的饮食因素。一项对12项研究的后期荟萃分析显示，570名克罗恩病患者维生素D缺乏的比值比明显高于778名对照组[20.]．最近一项对19项研究的系统综述报道，高摄入总脂肪、总多不饱和脂肪酸(PUFAs)、n-6 PUFAs和肉类与克罗恩病风险增加有关[21]．

提出了几种可能的机制，可以解释纤维、锌和维生素D的反向关联。短链脂肪酸，主要是醋酸、丙酸和丁酸，在大肠中由纤维的厌氧细菌发酵产生[22，23]．据报道，丁酸盐可降低炎症因子如TNF-的表达α通过抑制核因子- κ B (NF-κB)激活(22，24]．肿瘤坏死因子-α对激活T helper-1 (Th1)免疫反应有影响[24，25]．因此，纤维消耗可能调节克罗恩病中的Th1免疫反应。在最近一项使用宏基因组shotgun测序技术的病例对照研究中，肠道微生物群的变化被证实与克罗恩病的流行有关，短期纯肠内营养对克罗恩病患者微生物群的总体组成影响有限[26]．在这项研究中，49例克罗恩病患者中，35例(71%)有结肠病变[26]．需要肠道细菌代谢纤维并在大肠内吸收;因此，纤维摄入对疾病局限于回肠(L1)的患者具有保护作用。因此，在这项研究中，结肠累及可能导致单独肠内营养的影响有限，也可能与营养治疗对新诊断的成年克罗恩病伴回肠累及的患者的有效性有关[6]．锌在免疫系统的功能中起着重要的作用，并调节固有免疫细胞的功能，包括巨噬细胞和中性粒细胞[19]．锌信号对NF-的影响κB激活;然而，这些发现引起了争议[27]．锌缺乏可引起肠膜损伤和炎症细胞浸润;相反，锌的摄入可维持膜屏障的完整性，防止大量中性粒细胞浸润[28]．维生素D对固有和适应性免疫系统有调节作用，包括Th1/Th17 t细胞和炎症细胞因子的减少[29，30.]．

相比之下，鱼和脂肪酸摄入的作用仍有待充分阐明。一些研究，包括NHS II的队列研究[18，报告了鱼的摄入量与克罗恩病的风险呈负相关[31]．然而，日本的一项病例对照研究表明，食用鱼类与克罗恩病风险呈正相关[32]．海洋n-3 PUFAs对鱼的影响是一种潜在的机制，可以解释鱼的摄入与克罗恩病的反向关联[18，31]．同时，一项临床随机对照试验报告n-3 PUFAs治疗在预防克罗恩病复发方面无效[33]．一项儿童病例对照研究报告大多数脂肪和脂肪酸与克罗恩病的风险呈正相关但不显著。此外，他们报道n-3 PUFAs与克罗恩病呈负相关[34]．有趣的是，另一项儿童病例对照研究揭示了n-6 / n-3 PUFAs的饮食比例与PUFA代谢基因——细胞色素P450家族4亚家族F成员3 (CYP4F3)或脂肪酸去饱和酶2 (FADS2)的单核苷酸多态性(SNPs)之间的饮食-基因相互作用[35]．具体来说，CYP4F3中的2个SNPs rs1290617和rs1290620的鸟嘌呤和胞嘧啶等位基因与血浆中高水平的二十二碳五烯酸有关，二十二碳五烯酸是n-3 PUFAs之一。在具有这些等位基因的受试者中，n-6与n-3 PUFAs的比例与克罗恩病的高比值比相关[35]．等价,但除了SNP rs17831757 n-6比n - 3欧米高增加了克罗恩病的几率比那些在FADS2 3单核苷酸多态性的等位基因,这与高血浆水平相关联的n - 3欧和低血浆水平n-6 PUFA [35]．相比之下，饮食-基因相互作用模型也一直是一个有争议的话题。最近的一项嵌套病例对照研究报道，考虑到CYP4F3和FADS2位点的单核苷酸多态性，未发现n-6和n-3 PUFAs的比例与克罗恩病的风险之间的关联[36]．

氧化的n-3 PUFAs具有抗炎作用，这可能导致n-3 PUFAs作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的配体α) ［37，38]．在体外人脐静脉内皮细胞实验中，只使用氧化的n-3 PUFA，而没有使用未氧化的n-3 PUFA，可以观察到这种效应，这是由于对NF-的抑制作用κ通过PPAR激活Bα端依赖途径(38]．如上所述，锌对NF-有抑制作用κB激活。事实上，一项病例对照研究报告称，补充锌可调节红细胞磷脂中的二十二碳六烯酸水平[39]．因此，锌的膳食状况可能是n-3 PUFAs与克罗恩病发病关系的混杂因素。顺便说一句，在老鼠实验中也出现了相反的结果[40]．在本报告中，n-3 PUFA的消耗导致了4-羟基-2-己烯醛(4-HHE)的积累，4-羟基-2-己烯醛是一种氧化的n-3 PUFA最终产物，在肠道吸收后，在血液中积累，引发了上肠的氧化应激和炎症。此前对一种韩国食品中4-羟基-2-烯烃、4-HHE和4-羟基-2-壬烯醛浓度的研究报告称，4-HHE的平均日暴露量为1.6μ克/天(41]．该报告的结论是，该值可能不会对人类健康构成重大风险;然而，过量摄入4-HHE可能增加克罗恩病的风险。关于4-健康和健康的安全水平没有足够的数据;因此，这可能为鱼类消费中存在争议的结果提供解决方案。

膳食脂肪和其他营养物质是浓缩能量的重要来源，而脂肪酸是储存能量的重要蓄水池[42]．它们以三甘油酯的形式储存在体内，主要来自两种来源，动物脂肪和植物油[42]．小肠是维持三酰基甘油稳态的重要器官;因此，有必要更好地了解肠道脂肪酸吸收的机制，以考虑脂肪酸的作用和满足克罗恩病的消费。

4.克罗恩病中脂肪酸和胆汁酸的吸收不良

胰脂肪酶在食物脂肪的消化中是必不可少的。胆汁酸与脂肪酸形成混合胶束，作为转运载体将脂肪酸输送到肠上皮细胞顶端膜吸收[42]．CD36是在小肠中发现的脂肪酸转运体之一[42]．尽管对12例炎症性肠病患者受损和未受损结肠黏膜活检标本的体外实验结果显示，受损粘膜中的cd36阳性细胞数量明显低于未受损粘膜[43]．即使n-3 PUFAs有抗炎作用，n-3 PUFAs的无效吸收也会降低作用。因此，疾病的位置和行为可能会影响脂肪酸对饮食的影响。这可能是为什么在摄入各种脂肪酸(包括n-3)时存在争议的结果被观察到的原因之一。

胆汁酸由肝脏中的胆固醇形成并分泌成胆汁[44]．胆汁酸在空腹时集中在胆囊内，经食物刺激后在十二指肠分泌[44]．两种初级胆汁酸，胆酸和鹅去氧胆酸，在肝脏中合成，肠道微生物通过两种酶反应产生二级胆汁酸[45]．大部分胆汁酸留在肠腔内，直到到达回肠末端。44]．肠细胞摄取胆汁酸主要发生在回肠末端，通过根尖钠依赖性胆汁酸转运体(ASBT) [46]．再吸收胆汁酸进入肝门静脉循环[46]．胆汁酸的回收率几乎完美(约95%)[47，它们的吸收不良可导致先天性腹泻、脂痢和血浆胆固醇水平下降。

最近的一项病例对照研究表明，胆汁酸吸收不良发生在克罗恩病患者中[46]．在本研究中，活动性克罗恩氏回肠炎患者炎症区ASBT、乳腺癌相关蛋白(BCRP)、硫基转移酶家族2A成员1 (SULT2A1)和成纤维细胞生长因子19 (FGF-19)的mRNA表达水平明显低于对照组。BCRP是三磷酸腺苷结合盒(ABC)转运蛋白家族的药物外排转运蛋白，其工作方向与胆汁酸摄取转运蛋白ASBT相反。同时，SULT2A1代谢胆汁酸以保护肠细胞免受潜在有害浓度胆汁酸积累的影响，FGF-19介导肠道和肝脏之间的肝胆汁酸合成的负反馈调节[46]．因此，降低了胆汁酸的运输和代谢;胆汁酸浓度增加与粘膜通透性增强和结构改变有关。此外，由于FGF-19信号的缺失，肝胆汁酸合成增强;腔内胆汁酸浓度可引起克罗恩病腹泻的发病。因此，胆汁酸吸收不良将导致很难通过流行病学研究揭示任何种类的食物的积极作用。

胆汁酸吸收不良的不同方面表现在与CD4的关系上⁺T效应(Teff)细胞在回肠中的功能。组织中Teff细胞因子表达的升高与炎症性肠病显著相关[48，49]．最近的一项研究报道，表达Teff的多药耐药蛋白1 (MDR1)在回肠黏膜稳态中起关键作用[49]．MDR1是ABC转运蛋白家族之一。因此，MDR1阻止胆汁酸对肠道t细胞产生氧化应激[49]，可能导致克罗恩病引起的肠道t细胞失调[1，2]．进一步研究克罗恩病中胆汁酸的处理不仅在饮食代谢紊乱，而且在免疫学方面也有必要。

5.结论

摄入脂肪酸在克罗恩病中的作用仍有待讨论。本文综述了脂质消耗分子途径的最新进展，这可能与克罗恩病的免疫学和营养学研究，以及疾病定位、表型和饮食的流行病学研究有关。数据表明，疾病位置、表型和肠道菌群可能是混杂因素。此外，胆汁酸可能通过胆汁酸吸收不良或mdr1表达阴性的Teff的失调，在克罗恩病的发病和/或恶化中发挥关键作用。可能需要对饮食和免疫学进行进一步的综合研究。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者谨感谢Munehiro Matsushita博士(Dokkyo医科大学公共卫生系)在初步阶段就本研究主题提出的有益建议和讨论，以及Yasuo Haruyama博士、Toshimi Sairenchi博士、Mitsumasa Umesawa博士(Dokkyo医科大学公共卫生系)，Takafumi Noguchi先生(Dokkyo医科大学成人护理(急性))和Keiko Nishida博士(Tsukuba大学妇产科)在每周定期的研究会议上提供宝贵的意见。

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