values: 0.04 and 0.03, respectively) in association with higher IgM, LDH serum levels, and PB Bcl-XL transcripts but lower leucocyte and neutrophil counts. Of interest, approximately one-fifth of SS-lymphoma cases with age at disease onset ≤ 40 years carried the rs2230926 variant (18.2% vs. 3.6%, OR 95% (CI): 6.0 (1.8–19.8), value: 0.01). We postulate that deregulation of the NF-κB pathway as a result of the TNFAIP3 rs2230926 aberration increases SS and SS lymphoma susceptibility particularly in patients with early disease onset."> TNFAIP3 F127C编码变异在希腊原发性干燥综合征患者 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
标志”src=

免疫学研究期刊》的研究
PDF
免疫学研究期刊》的研究/2018年/文章

研究文章|开放获取

体积 2018年 |文章的ID 6923213 | https://doi.org/10.1155/2018/6923213

阿德里亚诺Nezos, Eliona Gkioka迈克尔·Koutsilieris迈克尔•Voulgarelis Athanasios g . Tzioufas,克莱奥Mavragani页, ”TNFAIP3 F127C编码变异在希腊原发性干燥综合征患者”,免疫学研究期刊》的研究, 卷。2018年, 文章的ID6923213, 8 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/6923213

TNFAIP3 F127C编码变异在希腊原发性干燥综合征患者

阿德里亚诺Nezos,1 Eliona Gkioka,1 迈克尔Koutsilieris,1 迈克尔Voulgarelis,2 Athanasios g . Tzioufas,2 和 克莱奥p Mavragani1,2,3

1医学院生理学系、国家和大学Kapodistrian雅典,雅典,希腊

2病理生理学、医学院、国家和大学Kapodistrian雅典,雅典,希腊

3联合学术风湿病学项目、国家和Kapodistrian雅典大学医学院,雅典,希腊

学术编辑器:爱德华多·f·Borba
收到了 2018年6月21日
接受 2018年10月29日
发表 2018年12月19日

文摘

肿瘤坏死因子、alpha-induced蛋白3 (TNFAIP3)基因编码表达A20蛋白,一个重要的负面反馈调节器的核转录因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB)途径。一个编码TNFAIP3变体,即rs2230926,先前与B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)开发干燥综合征(SS)患者的法国和英国血统。这里,我们旨在确定的流行rs2230926在希腊主要党卫军队列和探索可能联想到疾病特征。rs2230926基因是基因分型主要在327年希腊SS患者(九十一复杂化NHL (SS-lymphoma))和448年希腊健康对照组(HC)相似的年龄和性别分布。临床和实验室特征也被记录和NF -基因表达相关基因κB通路被实时PCR可以用数量来表示整个外周血(PB)从165年主要SS患者。增加患病率rs2230926变异的变异检测SS-lymphoma和SS-nonlymphoma子组相比,HC (8.8% vs . 7.6%和3.6%, 价值观:分别为0.04和0.03,IgM)与高,血清LDH水平,和铅Bcl-XL成绩单,但降低白细胞和中性粒细胞计数。感兴趣的,大约五分之一的SS-lymphoma例发病年龄≤40年把rs2230926变体(18.2%比3.6%,或95% (CI): 6.0 (1.8 - -19.8), 值:0.01)。我们推测,放松管制的NF -κB通路的结果TNFAIP3rs2230926畸变增加SS党卫军淋巴瘤患者易感性尤其是早期疾病发作。

1。介绍

原发性干燥综合征(SS)经典被认为是慢性自身免疫性exocrinopathy导致口腔和眼部干涩1- - - - - -3)——也以最高的易感性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)中自身免疫性疾病(1- - - - - -5]。虽然几个临床、实验室和组织病理学指标已确定在过去几十年为淋巴瘤发展可靠的预测在这些患者中,分子事件导致恶性转变仍难以捉摸(5- - - - - -10]。

越来越多的证据表明,活化的核转录因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB)途径是一个关键的步骤,它的发病机理主要SS和B细胞血液恶性肿瘤包括B细胞NHL,初级SS-related淋巴瘤的主要类型。最近的研究显示,B细胞激活因子受体(BAFF-R)His159Tyr突变和肿瘤坏死因子,alpha-induced蛋白3 (TNFAIP3生殖系编码variation-both与NF -的激活有关κB通路就重要的贡献者在初级SS和SS-related便[11- - - - - -16]。

的TNFAIP3基因编码表达A20蛋白质必不可少的发展和功能性能的树突,B和T细胞和巨噬细胞以及重要的负反馈调节NF -κB通路(17]。A20-deficient老鼠早死由于multiorgan炎症和恶病质由于过度TNF-induced NF -κB激活(18,19]。TNFAIP3基因变异与慢性炎症和自身免疫性疾病的发病机制12,13,19- - - - - -22)和B细胞淋巴瘤(23- - - - - -26]。

当前研究的目的是评估的患病率rs2230926多态性在希腊的初级SS患者和临床和实验室SS-related特色探索任何可能的关联,B细胞NHL开发,以及相关的靶基因的NF -κB通路。

2。材料和方法

2.1。研究参与者

患者外周血获得从327年主要SS(91复杂B细胞NHL (SS-lymphoma), 236主要党卫军没有淋巴瘤的存在(SS-nonlymphoma))和448名健康人(HC)相似的年龄和性别分布(表1)。所有主要的SS患者分类根据2002年的修订版本的欧洲标准提出的美国欧洲共识集团(27),随后在系统性自身免疫和神经疾病研究所(h . m . Moutsopoulos教授),病理生理学,雅典大学风湿病学部门综合医院的雅典“G。Gennimatas“所有位于雅典,希腊。人口统计学、临床和实验室特征记录后彻底图表回顾。淋巴瘤的诊断主要SS-lymphoma组是基于世界卫生组织列出的标准分类(28),包括72年mucosa-associated淋巴组织(麦芽)淋巴瘤患者和19 non-MALT淋巴瘤(12弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL), 4节点边缘带淋巴瘤(MZL), 2小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL),和1麦芽,转化为T细胞淋巴瘤)。本研究按照建议进行伦理委员会的国家和Kapodistrian雅典大学(批准号6337)和Laiko雅典综合医院伦理委员会(ΔΣ从所有科目12/20-4-16),知情同意,依照《赫尔辛基宣言》。为了访问研究参与者的祖先,家族病史收集的详细数据。父母和祖父母99.4%的参与者的希腊民族遗产,与其他东欧血统的。没有一个研究参与者有白人血统。
参与者 SS患者( ) 健康对照组( )
SS-nonlymphoma ( ) SS-lymphoma ( )
年龄(平均年±标准差) 59.5±13.7 59.9±12.5 55.3±18.1
女性性(%) 93.6% 93.4% 86.0%
表1
人口统计的研究参与者(年龄和性别分布)。
2.2。临床、血清学和组织病理学特点

人口和疾病相关临床和实验室特征记录在党卫军诊断后彻底图审查(如前所述)(29日]。

2.3。DNA的提取和测定pcrTNFAIP3rs2230926变异

全血样品收集DNA提取的乙二胺脂鲤乙酸酸(EDTA)管从所有研究对象时的登记。DNA是孤立的从血液样本如前所述29日]。的TNFAIP3变异(rs2230926)被TaqMan SNP基因分型结果与实时PCR试验(美国热费希尔科学)。所有样品都测试了两次,结果是100%的整合。

2.4。互补脱氧核糖核酸合成RNA提取,定量的NF -κB-Related基因转录

可用165 SS患者的外周血样本以及20名健康对照组(HC)收集。总RNA提取和反向转录如前所述29日,30.]。记录相关NF -κB通路(NF-κB1,NF-κB2,bcl - 2,Bcl-XL实时PCR(表)是用数量来表示2),如前所述31日]。
完整的基因名称 基因身份证 加入数量 正向引物 反向引物
智人核因子k B亚基1,信使rna NF-κΒ1 NM_003998.3 CCTGAGACAAATGGGCTACAC TTTAGGGCTTTGGTTTACACGG
智人核转录因子k B亚基2、mRNA NF-κΒ2 NM_001077494.3 GAACTCCTCCATTGTGGAACC ACCAGCGGTTGAAGCGTTCC
智人细胞凋亡监管BCL2 mRNA bcl - 2 NM_000633.2 TTGCTTTACGTGGCCTGTTTC GAAGACCCTGAAGGACAGCCA
智人大b细胞lymphoma-extra mRNA Bcl-XL / Bcl2l1 NM_138578.2 GCCACTTACCTGAATGACCACC ACCAGCGGTTGAAGCGTTCC
Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶 GAPDH NM_002046 CAACGGATTTGGTCGTATT GATGGCAACAATATCCACTT
表2
对基因表达定量实时PCR引物。
2.5。统计分析

rs2230926多态性的频率决定的SS和HC组,和优势比(或)和95%置信区间(CI)根据性别和年龄计算进行调整。人口统计学和临床和实验室特征以及NF -κB pathway-related基因记录,分析了可能的关联与rs2230926使用SPSS v.22.0和GraphPad棱镜。使用Mann-Whitney连续数据进行评估U测试。分类数据评估使用确切概率法或相应卡方。结果被认为是重要的时候 值< 0.05。

3所示。结果

3.1。增加患病率rs2230926多态性的党卫军而HC

如图1(一),显著增加利率rs2230926突变的变体被观察到在整个小学学生人口相比,HC(26 327(8.0%)和16 448 (3.6%);或2.3(95%置信区间:1.2—-4.4), ,确切概率法,调整年龄和性别分布)。值得注意的是,变化被发现只有在杂合的形式在所有研究参与者。

(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
(c)”name=
(c)
图1
流行的rs2230926G单核苷酸多态性在原发性干燥综合征(SS)患者和健康对照组(HC)。(a)的频率增加rs2230926G变种被发现在所有SS研究参与者相比,HC(26 327(8.0%)和16 448 (3.6%), 值:0.01,Fisher精确检验)。(b) SS-non淋巴瘤和SS-lymphoma病人显示更高的利率相比rs2230926 HC(18 236(7.7%)和8 91(8.8%)和16 448 (3.6%), 值:0.03和0.04,分别由确切概率法)。(c) SS子集分层时根据SS发病的年龄,只有younger-onset(≤40年)子群复杂rs2230926G淋巴瘤表现出显著更高频率的变异而HC(4 22(18.2%)和16 448 (3.6%), ,Fisher精确检验)。

我们接下来估计患病率rs2230926变异的两个截然不同的SS患者组相比,HC。SS-lymphoma和SS-non淋巴瘤表现出更高频率的子集TNFAIP3编码变异而HC(8.8%(8/91)和7.6%(18/236)和3.6%(16/448),分别)。计算或(95% CI) SS-lymphoma和SS-non淋巴瘤的发生在rs2230926变体的存在是2.6 (1.1 - -6.3), 和2.2 (1.1 - -4.2), ,分别(图1 (b))。

rs2230926多态性的患病率在不同的淋巴瘤类型如下:5/72(6.9%),麦芽,1/12(8.3%)在DLBCL, 1/4(25%)在MZL 0/2 SLL(0%),并在TCL 1/1 (100%)。由于小数量的病人,没有可以得出可靠的结论。

感兴趣的,当党卫军子集进一步分层根据SS发病的年龄,只有younger-onset(≤40年)子群复杂rs2230926G淋巴瘤表现出显著更高频率的变异而HC(4 22(18.2%)和16 448(3.6%),或(95% CI): 6.0 (1.8 - -19.8), )(图1 (c))。淋巴瘤是主要党卫军诊断后(平均数±标准差:15.8±11.6年)。四分之三的病人被DLBCL复杂化麦芽和一个。

3.2。协会rs2230926多态性与疾病相关的临床和实验室特征

如表所示3,rs2230926变异被发现消极的与年龄相关的党卫军诊断(45.2±12.9年rs2230926运营商与非51.6±13.5, )。而未发现重大协会rs2230926变体和主观/客观特性之间的口头和眼干燥或存在anti-Ro / SSA和anti-La / SSB抗体,降低白细胞和中性粒细胞计数和更高的LDH和IgM水平检测患者携带rs2230926变体而非运营商。
TNFAIP3 rs2230926正常变异( ) TNFAIP3 rs2230926突变变体( ) 价值
人口统计资料
年龄(平均±标准差年) 59.9±13.7 56.7±9.0 0.24
性,女性没有。(%) 280 (93) 27 (100) 0.39
年龄党卫军诊断(±SD,年) 51.6±13.5 45.2±12.9 0.02
临床特点
(没有关注分数。的焦点/ 4毫米2)(平均数±标准差) 2.5±2.3 3.1±2.9 0.72
担任得分 2.2±1.1 2.5±1.1 0.30
红细胞沉降率(ESR)(毫米/小时) 39±26 36±27 0.77
口干(%) 278 (92.4) 25 (96.2) 0.70
干眼症(%) 275 (91.4) 25 (96.2) 0.71
唾腺肿大(白银)(%) 108 (35.9) 6 (23.1) 0.21
雷诺氏综合症(%) 85 (28.3) 8 (30.8) 0.82
淋巴结病(%) 70 (23.3) 6 (23.1) 1.00
脾肿大(%) 11 (3.7) 1 (3.8) 1.00
Parpable紫癜(%) 60 (19.9) 8 (30.8) 0.21
关节炎(%) 79 (26.2) 5 (19.2) 0.49
关节痛、肌痛(%) 213 (70.8) 19日(73.1) 1.00
间质性肺病(%) 24 (8.0) 4 (16.0) 0.25
肝脏参与(自身免疫性胆管炎)(%) 15 (5.0) 1 (3.8) 1.00
肾脏参与(肾钙质沉着症)(%) 4 (1.3) 1 (3.8) 0.34
淋巴瘤(%) 82 (27.3) 8 (30.8) 0.82
实验室的特点
全唾液流(毫升/ 15分钟)(平均数±标准差) 1.6±1.2 1.3±1.3 0.43
存在anti-Ro / SSA自身抗体(%) 223 (75.3) 22日(88.0) 0.22
anti-La /单边带存在自身抗体(%) 123 (41.6) 11 (44.0) 0.84
积极的类风湿因子(%) 173 (62.9) 14 (58.3) 0.67
Low-complement组件4 (C4)水平(< 20 mg / dl),没有(%) 178 (60.5) 15 (62.5) 0.82
外周血白细胞计数(平均数±标准差每毫米3) 1629.5±669.2 1566.0±845.1 0.44
外周血中性粒细胞计数(平均数±标准差每毫米3) 3464.7±1705.8 2690.4±628.3 0.009
外周血单核细胞计数(均值±SD /毫米3) 424.0±228.0 345.9±165.4 0.18
白细胞计数(平均每毫米±SD3) 5682.0±1924.3 4915.8±1125.7 0.04
丙种球蛋白水平(平均数±标准差) 33.9±26.2 35.9±27.1 0.72
乳酸脱氢酶(LDH)(平均数±标准差)的水平 284.6±122.1 518.2±238.9 0.005
β2-Microglobulin(平均数±标准差) 4.0±2.6 5.6±3.5 0.26
免疫球蛋白IgA(平均数±标准差) 299.8±146.7 403.3±194.8 0.21
免疫球蛋白免疫球蛋白(平均数±标准差) 1683.5±690.0 2790.0±1656.7 0.08
免疫球蛋白IgM(平均数±标准差) 183.1±125.6 339.8±308.1 0.02
单克隆的乐队(%) 34 (12.0) 2 (8.0) 0.75
冷球蛋白(%) 35 (14.1) 4 (25.0) 0.27
表3
临床和实验室特征的原发性干燥综合征(SS)患者根据的存在TNFAIP3 rs2230926变体。
3.3。rs2230926多态性和mRNA表达的NF -κB通路SS患者的目标基因

为了探索潜在的影响TNFAIP3在NF - rs2230926变化κB通路,我们执行特定基因的mRNA表达分析NF -κB通路在整个外周血RNA样本主要SS患者携带的突变基因变异。如图2 (d),我们发现明显高于抗凋亡基因的转录水平Bcl-XL在rs2230926运营商,而没有突变的组(2.7±2.1和1.6±2.0, ),而bcl - 2,NFκ-B1,NFκ-B2基因转录这些组之间没有统计学差异(数字2(一个)- - - - - -2 (c))。

(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
(c)”name=
(c)
(d)”name=
(d)
图2
显著提高Bcl-XL信使rna转录水平衡量实际time-PCR整个SS患者的外周血轴承rs2230926G变体相比没有多态性的存在( )(d),在没有明显的统计学差异NFΚ-B1(一),NFκ-B2(b)bcl - 2(c)基因表达检测。

4所示。讨论

在目前的研究中,TNFAIP3rs2230926突变体变异成为一个风险因素主要SS和SS-related淋巴瘤易感性。分层后,发病年龄和淋巴瘤的发展,我们发现这个变异的过剩主要SS组与HC相比,主要是归因于高度流行的早发性并发淋巴瘤主要党卫军子集,增加6倍的风险。此外,rs2230926运营商降低中性粒细胞但更高的LDH和SS IgM水平诊断,以及增加外周血抗凋亡基因的表达Bcl-XL可能与NF -κΒ途径激活。

这些数据符合先前发表的观察表明TNFAIP3rs2230926编码变异是党卫军(额外的敏感性因素14- - - - - -16)和SS-related淋巴瘤(12,32]。感兴趣的,普遍的TNFAIP3变异似乎是更低的HC组相比,英国和法国HC组(分别为3.80%与7.14%比12.05%),暗示欧洲南北梯度的存在,正如前面观察到在其他自身免疫性等风险等位基因PTPN221858 c > T变体33]。

的激活规范和经典之中NF -κB通路改变B细胞B细胞受体参与由外源性或内源性抗原以及CD40L和结扎金属被认为是一个中心事件淋巴结外侵犯边缘带淋巴瘤的发病机理mucosa-associated淋巴组织(麦芽淋巴瘤),在不同的解剖等网站唾液腺,胃,眼部附件。要么过度慢性炎症相关的微生物感染(如幽门螺杆菌,Chlamydophila psittaci,空肠弯曲杆菌)或自身抗原的背景生殖系和获得的基因变异都是为了调解恶性转化和淋巴瘤发展(了34])。

感兴趣的,TNFAIP3rs2230926变异发生在五分之一的younger-onset SS患者并发淋巴瘤(≤40年)。同样,His159Tyr变异的BAFF-R(导致经典之中NF -κΒ途径激活)被发现出现在大约三分之二的SS患者疾病发病与麦芽淋巴瘤(30到40岁之间31日]。因为数据的存在BAFF-RHis159Tyr突变是从我们之前在目前可用队列研究(31日),我们要么突变的频率计算younger-onset SS(≤40岁)并发淋巴瘤,这是发现老SS-lymphoma组的38.1%比7.2%的风险增加7.9倍的人口(95% CI: 2.2—-28)。综上所述,我们认为不同的遗传缺陷,解除管制规范和经典之中NF -κB通路在年轻的SS患者可能加速淋巴瘤发展党卫军的设置,可能通过诱导慢性炎症,刺激B细胞,和生存。支持当前的发现,迄今公布的数据,揭示咄咄逼人的疾病表型和风险的增加lymphoproliferation SS患者年轻人疾病发病与年长者相比(35),这意味着这些个体的不同遗传背景的存在。

考虑到TNFAIP3被认为是一个看门人的异常激活NF -κB通路,的频率增加TNFAIP3功能变体SS患者并发淋巴瘤(12,32]随着之前报道低水平的表达A20味精组织来源于SS患者蛋白质复杂麦芽(11)支持NF - A20-related放松管制的想法κB通路SS-related便。作为一个事实,Bcl-XL(这属于bcl - 2凋亡家族的最终目标NF -κB通路)mRNA转录更高的党卫军运营商rs2230926G变体SS-noncarrier病人相比,这可能是相关的异常激活NF -κ由于B途径TNFAIP3提供一个B细胞生存信号变化。然而,我们不能排除其他基因变异也可能解释这一发现。的Bcl-XL分子被发现在滤泡淋巴瘤中发挥关键作用。高Bcl-XL水平和低数量的凋亡淋巴瘤细胞被报道是显著相关的多个站点淋巴结外侵犯参与,提高乳酸林格液氢化酶水平和总体生存时间短36]。此外,Bcl-XL-overexpressing老鼠显示增强的B细胞的生存37),而Bcl-XL有缺陷的小鼠有大量淋巴细胞凋亡38]。

当前的研究的优势包括完整的临床、血清学、我们的研究参与者和组织病理学特征,相似的年龄和性别分布在团体和齐次希腊白人血统(99.4%)。然而,某些局限性也认可。由于SS-lymphoma患者的数量相对较少,需要独立的验证通过多中心的努力是必须的。此外,还需要更多功能性实验确定的确切作用rs2230926 A20基因变异在SS-related便。最后,A20基因的其他变体的存在导致NF -κB通路激活不能排除。

总之,我们的数据表明,A20基因变异,如rs2230926,可能发挥核心作用的激活NF -κB通路已被发现是一个中央致病的事件恶性转换设置的党卫军。说明分子事件导致SS-related便最终将允许定制的治疗策略的发展,开放可以个性化医疗的途径方法。

数据可用性

所有数据用于支持本研究的结果包括在本文中。

信息披露

我们想确认结果的一部分被包含在一个抽象的2016 ACR / ARHP年会(文摘668号,ACR海报会话,星期天,11月13日,2016年)和引用作为关节炎Rheumatol。2016;68(增刊。10)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

,如可,MV, AGT和CPM收集从所有研究对象的临床和实验室数据,分析结果,并起草了手稿。CPM构思、设计和协调研究和修订后的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

作者要感谢教授h . m . Moutsopoulos提供DNA样本SS患者。本研究支持希腊风湿病学学会授予CPM,生理的斯塔弗洛斯尼阿科斯基金会资助,国家和Kapodistrian雅典大学和谐波(欧盟委员会项目731944)。

引用

  1. c·p·Mavragani和h . m . Moutsopoulos干燥综合症”,加拿大医学协会期刊,卷186,不。15日,E579-E586, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. c·p·Mavragani和h . m . Moutsopoulos干燥综合征”,年度回顾病理:疾病的机制,9卷,不。1,第285 - 273页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. a . Papageorgiou m . Voulgarelis, a·g·Tzioufas“淋巴瘤的临床情况,结果和预测因素Sjӧgren综合症,”自身免疫的评论,14卷,不。7,641 - 649年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. e . Zintzaras m . Voulgarelis, h . m . Moutsopoulos“淋巴瘤发展自身免疫性疾病的风险:一个荟萃分析,“内科医学档案,卷165,不。20日,第2344 - 2337页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. j·p·a·埃尼迪斯,v . a . Vassiliou和h . m . Moutsopoulos”长期死亡率和淋巴增殖性疾病的风险和预测分类原发性干燥综合征,”关节炎和风湿病,46卷,不。3、741 - 747年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. 美国Fragkioudaki、c·p·Mavragani和h . m . Moutsopoulos”预测的风险淋巴瘤发展干燥综合症:一个简单的临床使用的工具,”医学,卷95,不。25日,e3766条,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. f . n . Skopouli Dafni, j·p·a·埃尼迪斯,和h . m . Moutsopoulos”临床演变和原发性干燥综合征的发病率和死亡率,”研讨会在关节炎和风湿病卷,29号5,296 - 304年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. e . Theander l . Vasaitis大肠Baecklund et al .,“在唇唾腺淋巴组织活检可能是预测发展的恶性淋巴瘤在原发性干燥综合征”风湿性疾病上,卷70,不。8,1363 - 1368年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. e . Baimpa i . j . Dahabreh m . Voulgarelis和h . m . Moutsopoulos“血液表现及预测原发性干燥综合症、淋巴瘤发展”医学,卷88,不。5,284 - 293年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. g .夜景和x Mariette进步了解原发性干燥综合征的发病机理,“自然评论风湿病学,9卷,不。9日,第556 - 544页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. s . j·约翰森e . Gudlaugsson i Skaland et al .,“低蛋白质表达A20小唾液腺与淋巴瘤在原发性干燥综合征有关,”斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷83,不。3、181 - 187年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. 夜曲,s . Boudaoud c Miceli-Richard et al .,“生殖系和体细胞遗传变异TNFAIP3淋巴瘤合并原发性干燥综合征,”血,卷122,不。25日,第4076 - 4068页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. g .夜景和x Mariette干燥syndrome-associated淋巴瘤:一个更新在发病机制和管理,“英国血液学杂志》,卷168,不。3、317 - 327年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. i c . j . Lessard h . Li Adrianto et al .,“变体在多个位点与先天和适应性免疫反应都与干燥综合征有关,”自然遗传学,45卷,不。11日,第1292 - 1284页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. k . y . Li, h . Chen等人“全基因组关联研究在汉族识别易感性位点在7 q11.23,原发性干燥综合征”自然遗传学,45卷,不。11日,第1365 - 1361页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. o . d . Konsta c . le Dantec a Charras et al .,”一个在硅片的方法揭示了遗传和表观遗传因素之间的关联管理元素b细胞内原发性干燥综合征患者,”免疫学前沿》第六卷,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. m, l·l·彭y王et al .,“角色”表达A20在自身免疫性疾病,免疫研究,卷64,不。2、337 - 344年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. e . g .李·d·l·布恩美国柴et al .,“未能规范TNF-induced NF -κB和细胞死亡反应A20-deficient老鼠。”科学,卷289,不。5488年,第2354 - 2350页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. l . Vereecke r . Beyaert, g . van厕所”ubiquitin-editing酶表达A20 (TNFAIP3)是一种免疫病理的中央监管机构,”免疫学的趋势,30卷,不。8,383 - 391年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. s . l . Musone k·e·泰勒,t·t·卢et al .,“多个多态性TNFAIP3地区独立与系统性红斑狼疮相关,”自然遗传学,40卷,不。9日,第1064 - 1062页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. s . l . Musone k·e·泰勒,j . Nititham et al .,“TNFAIP3测序和协会的变异与多种自身免疫性疾病,”基因与免疫,12卷,不。3、176 - 182年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. j . j . Siracuse m·d·费舍尔c·g·达席尔瓦et al .,“A20-mediated调制的炎症和免疫反应在主动脉移植和移植动脉硬化的发展,“移植,卷93,不。4、373 - 382年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. a . m . Compagno w . k . Lim浅滩et al .,“多个基因的突变导致撤销对NF -κ弥漫型大B细胞淋巴瘤B”,自然,卷459,不。7247年,第721 - 717页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. k .本s . Tsuzuki m .中川et al .,“TNFAIP3 / A20函数作为一种新的肿瘤抑制基因在几个亚型的非霍奇金淋巴瘤,”血,卷114,不。12日,第2475 - 2467页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. i m·加藤m . Sanada加藤et al .,“频繁的失活表达A20在b细胞淋巴瘤,”自然,卷459,不。7247年,第716 - 712页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. m . Sisto s Lisi D·D·Lofrumento g . Ingravallo e . Maiorano和m .爱”的失败TNFAIP3负监管维护持续NF -κB激活干燥综合征”,组织化学和细胞生物学,卷135,不。6,615 - 625年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. c·维塔利s Bombardieri r·琼森et al .,“干燥综合征的分类标准:欧洲标准的修订版本欧美共识集团提出的“风湿性疾病上,卷61,不。6,554 - 558年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. e·s·贾菲,”2008年他淋巴瘤分类:对临床实践和转化研究的影响,“血液学,卷2009,不。1,第531 - 523页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. n . i Vlachogiannis a . Nezos a·g·Tzioufas m . Koutsilieris h . m . Moutsopoulos和c·p·Mavragani PTPN22W的频率增加 变体在原发性干燥综合征:I型干扰素分值较低的协会”,临床免疫学卷,173年,第160 - 157页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. a . Nezos f . Gravani a Tassidou et al ., " I和II型干扰素签名在干燥综合征发病机理:贡献不同的临床表型和干燥的相关便,”自身免疫杂志卷。63年,47-58,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. A . Papageorgiou c·p·Mavragani A Nezos et al .,”一个高飞球的一击受体His159Tyr突变肖格伦syndrome-related lymphoproliferation,”关节炎与风湿病学,卷67,不。10日,2732 - 2741年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. g .夜曲j .冰斗湖,美国Boudaoud et al .,“生殖系变异的TNFAIP3主要肖格伦syndrome-associated淋巴瘤:表1,“风湿性疾病上,卷75,不。4、780 - 783年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. m . c . Totaro b . Tolusso诉Napolioni et al .,“PTPN22 1858 c > T多态性分布在欧洲和协会与类风湿性关节炎:病例对照研究和荟萃分析,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。9篇文章e24292 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. 杜m .问:“麦芽淋巴瘤:NF -的范式κB失调。”在癌症生物学研讨会39卷,49-60,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. m . Ramos-Casals r·赛尔维拉j .字体et al。”年轻的原发性干燥综合征发作:临床及免疫学特性,”红斑狼疮,7卷,不。3、202 - 206年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. w·l·赵m . e . Daneshpouy: Mounier et al .,“预后意义bcl-xL基因表达和细胞凋亡数量在滤泡淋巴瘤,”血,卷103,不。2、695 - 697年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. d . a . Grillot r·美利奴j . c .佩纳et al .,“Bcl-X展品监管表达式在开发和激活B细胞和调节淋巴细胞生存在转基因小鼠中,“实验医学杂志,卷183,不。2、381 - 391年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. k . n . Motoyama f . Wang罗斯et al .,“大规模的不成熟的造血细胞和神经元细胞死亡Bcl-X-deficient老鼠,”科学,卷267,不。5203年,第1510 - 1506页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权©2018阿德里亚诺Nezos等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

更多相关文章

PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
的观点924年
下载624年
引用

相关文章

文章奖:2020年杰出的研究贡献,选择由我们的首席编辑。获奖的文章阅读。