剩下的生理屏障在猪肾移植术：以下猪 - 肾移植术蛋白尿背后潜在途径以及与生长相关的差异的因素

抽象的

在可供移植器官供应短缺相当继续困扰着实体器官移植领域。尽管在分配的变化，以及延长的标准和活体供者的利用率，等待器官的病人人数继续以惊人的速度增长。异种移植，跨物种实体器官移植，提供了一个可能的解决这一难题。上一页致力于这一领域的大量研究已经允许异种移植失败的分辨率因急性排斥反应，留在大动物模型壁垒成功悬而未决的挑战新的领域。具体到肾异种移植，最近的数据似乎表明，移植的妥协可能是由于在导致收件人肾病综合征捐助者的品种和显著蛋白尿之间的增长差异。鉴于这些潜在的局限性，在此，我们回顾与增长不符，蛋白尿背后潜在途径，以及潜在的致病因素。这两种控制必须允许异种移植成为临床应用，以努力解决这个器官短缺危机的可能性。

1.介绍

异种移植仍然是解决可移植器官普遍短缺的一个有前途的途径。由于此前广泛的研究，在很大程度上是由于基因工程的最新进展，适合人类移植的异种移植即将成为临床现实。异种移植领域的第一个重大突破是alpha-1,3-半乳糖基转移酶敲除(GalT-KO)猪供体的创造，成功地防止了超急性异种移植排斥反应(HAR)的发展[1-3.］．最近，多转基因(Tg)猪供体的创造使研究人员能够成功地试验各种免疫抑制方案，包括共刺激阻断、霉酚酸酯和T/ b细胞耗尽的组合，在一种心脏模型中，这种效应使狒狒的异位心脏存活>2年[4.]和> 6个月在一个生命的肾脏模型中[5.那6.］．尽管生存期从几天到几个月的进化，但由于抗原和生理差异导致的抗原和生理差异的额外障碍仍然是一个挑战[7.-9.］．

具体挑战，限制异种肾移植（XKTX），我们假设三个限制障碍：第一个是显着的后翻转蛋白尿，第二个似乎与异种传导后的器官生长差异有关，第三种是控制异种先天性的免疫抑制水平并在努力延长异种移植物存活的努力中获得免疫反应。本综述主要基于我们自己的研究数据，通过审查蛋白尿后面的潜在途径以及与生长差异有关的因素来关注前两个障碍。对两者的控制以及对异种免疫应答的充分控制，有可能允许异种传导成为解决器官短缺危机的临床适用的解决方案。

2.异种移植并发蛋白尿和肾病综合征

2.1。蛋白尿以下非人灵长类动物猪肾移植

显著蛋白尿先前已经报道9.-12.] 下列的α.-1,2-岩藻糖基转移酶猪到食蟹猴，以及继GalT KO和GalT KO/hCD39/CD55/CD59猪到狒狒的异种移植[9.-12.］．通常，蛋白尿在肾病范围内，与血管血栓形成和感染有关，可以限制受体的存活。组织学上，肾小球出现正常或显示温和的髓鞘扩张[12.］．尽管抗体介导的排斥会导致蛋白尿[13.，我们发现，在猪到狒狒异种移植后，在没有任何诱导抗体发展或补体激活(即抗体介导的排斥反应)的情况下，肾病综合征可能发生[9.那12.］．

虽然肾病综合征是异种传道后的常见并发症，但埃默里的调查人员发表了展示了低预先形成的天然抗体的数据，并用最少的蛋白尿和血清中抑制症的羊猴（人腐烂）（人类腐烂）的血清低聚蛋白血清缺乏患者。加速因素）肾脏[5.］．尽管有这些令人鼓舞的发现，Pintore等人继续报道移植后蛋白尿的挑战，以及在hDAF或多tg GalT-KO猪-cynomologus猴模型肾异种移植后受体尿液样本中始终发现的低分子量蛋白的存在[10那11.］．除了这些调查结果外，我们的实验室还使用基于抗CD40L的方案的HDAF / GALT-KO猪至CYNOMOMOMOLGUS MONKEY XKTX的经验，没有血管化胸腺移植物，这些受体常见于狒狒接受者中观察到的蛋白尿相似Galt-Ko猪肾脏（Yamada等，准备稿件）。鉴于这些结果中的差异，尚不结论是否参与Galt-Ko / Hdaf恒河猕猴模型中观察到的蛋白尿的蛋白尿缺失[5.]. 解决蛋白尿的努力仍然是XKTx成功的主要焦点。

2.1.1。对于移植后蛋白尿的潜在原因

我们的实验室已此前公布的数据表明，带血管移植胸腺的共移植在一个生命支持猪到狒狒模型从长期肾存活率相同GalT的-KO供体肾脏的结果[3.那12.］．本研究中的受士狒狒在血管化猪胸腺移植术中的早期狒狒胸腺过量的发展方面表现出体外耐受性，这表明受体是诱导耐受性的途径。然而，尽管出现了相对正常的肾小球和正常的肾功能，但大多数受体如术后一天（POD）2所显着的蛋白尿。9.那12.］．基于这些结果，可以得出结论，蛋白尿的发展不是由T细胞或抗体介导的排斥的结果开始。此外，组织学检查发现，是非常相似的已知为微小病变（MCD）的肾病条件的发现，即是常见的儿童人群[14.那15.］．此外，发育肾病综合征导致显着的Anasarca，增加了由于微盲管而产生感染，皮质损伤和接枝血栓形成的风险。值得提到的是，虽然单调持续后微血管病变和感染是相当频繁的并发症[12.那16.]，但事实上，这些并发症可从肾病综合征导致单独提供了进一步的依据，以识别和治疗致病机制（s）实施17.］．

2.1.2。预防蛋白尿的方法

最近的一项研究报告指出，鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3B（SMPDL-3B）的异体人肾移植的损失患者的局灶节段性肾小球硬化（FSGS）相关移植后蛋白尿的发展18.]. 在我们的实验室中，对猪-狒狒XKTx模型的研究表明，在围手术期服用利妥昔单抗似乎可以保护猪足细胞的SMPDL-3b/鞘磷脂酶活性，从而延缓蛋白尿的发生[9.］．鉴于龟粒细胞是肾小球内的主要细胞之一，我们开发了一种使用猪泛孔细胞培养物研究后发蛋白蛋白尿的新技术，然后通过用抗碱和抗映肽染色来组织学证实。由于这种猪泛细胞培养物，我们的实验室能够发现两个关键结果：（i）猪泊丁细胞的SMPDL-3B /鞘磷脂酶表达在启动蛋白尿和（II）Rituximab（抗CD20抗体）结合中起重要作用在肾异种移植物的肾小球中猪SMPDL-3B，从而防止循环狒狒预先形成的Antipig天然抗体或抗孢子可溶性因子损坏。

鉴于我们在体外研究中的发现，在移植周（治疗组）给6只狒狒注射利妥昔单抗，以测试其体内效果，并将该疗法与18只在移植期接受GalT-KO胸腺细胞移植而不使用利妥昔单抗的狒狒进行比较（对照组）。第2阶段的开始⁺与对照组相比，治疗组蛋白尿后蛋白显着延迟。对照组的大多数狒狒开发了> 2⁺在移植后2天内出现蛋白尿，而治疗组则出现2⁺蛋白尿发生> 12.50±5.54天后翻盖。据我们所知，这些研究结果首次证明了Rituximab以预防SMPDL-3B依赖性的能力，随后随后延迟蛋白尿后非人植物（NHPS）后蛋白尿后的蛋白尿延迟延迟[9.]. 然而，由于这种效应仅持续两到三周，因此有必要采取额外的治疗策略。

2.1.3。CD80 Upregulation和Ctla4-Ig的作用预防蛋白尿

理解蛋白尿病发生的显着突破，发现托茂细胞具有抗原呈递功能[19.]并且可以表达树突细胞受体CD80（也称为B7.1）[20.那21.］．最近，据报道，在同种异体干细胞移植后开发出最小变化的肾病综合征的患者中，CD80的泌尿程度非常高[22.］．此外，MCD，蛋白尿和儿童肾病综合征的最常见的原因，一直与高水平CD80的尿液以及与在肾活检肾小球足[CD80表达相关23.那24.］．复发性MCD的儿童已被观察到在足细胞上表达CD80(如肾活检所见)，并在尿液中排泄CD80，当他们进入缓解期时，这两种情况都消失了[23.那24.］．已经证明血清复发MCD患者在培养的人龟细胞中诱导CD80表达。此外，小鼠中的Toll样受体配体3（多元素）和4（内毒素（LPS））诱导肾小球CD80表达和尿CD80排泄并引起瞬时蛋白尿[21.那25.-27.］．CTLA-4，其结合CD80并抑制树突细胞活化[28.]，导致MCD的孩子直接缓解[29.］．CTLA-4的遗传多态性也与MCD的发展有关[30.那31.］．

鉴于CD80也已在其它肾小球疾病，如FSGS和糖尿病肾病[发展假设32.那33.]，在MCD其具体作用仍存在争议，但这些意见强烈表明，足细胞CD80活化可以代表足细胞的抗原，过敏原，或低氧刺激的反应。我们还发现，升高的尿液排泄CD80水平的患者在骨髓移植肾病综合征表现，以及在少数患者移植后FSGS（未发表）。尿排泄CD80也出现在MCD为比FSGS或其他肾小球疾病[更高23.那24.那29.那34.]，并基于这些观察结果，我们和其他人已经假设蛋白尿可能涉及双击紊乱，其中Podocyte CD80由病毒或过敏原诱导，但随后由于CTLA4的损伤持续，其表达仍在继续[35.-37.］．据报道，CTLA4-Ig的给药患者有益于患有在GloMeruli中CD80的ProTersplant FSG患者的患者[33.］．与其他免疫抑制剂和蛋白尿减少而然而，这些患者还接受血浆置换不能仅仅归因于CTLA-4-Ig的管理[38.］．事实上，一些FSGS患者尽管这表明相比MCD当FSGS蛋白尿的机制尚不CD80驱动泌尿CD80的正常水平经历了难以抗拒的蛋白尿。

我们集团最近还发现，移植肾病，异种移植相关的肾病综合征，也与CD80表达足细胞诱导有关。特别是，我们发现，狒狒收件人观察猪异种移植的肾病综合征具有：（i）增加尿CD80排泄先于蛋白尿的发展（泌尿CD80显得既狒狒和猪源的），（II），CD80为发现肾小球通过免疫染色肾病综合征狒狒的活组织检查，和（iii）多剂量在基于抗CD40L-方案的顶部加入CTLA4-Ig的治疗导致蛋白尿显着减少与显著改善生存相比，可以表示到与基于抗CD40L的方案而不CTLA4-Ig的疗法治疗的狒狒（Yamada等人，手稿在准备中）。通过最小化这种修改协议蛋白尿，我们最近取得了“6个月高尔特-KO猪thymokidneys的狒狒收件人稳定肾功能，无需额外的基因修饰[8.］．这是193日生命支持的肾异种移植受体是迄今为止Galt-Ko肾的最长已知的存活，而无需在狒狒中进行额外的基因修饰。最值得注意的是，受体对体外猪特异性细胞测定没有反应，并且没有开发出引发的狒狒抗体抗体。

2.1.4。使用多转基因供体的最新进展

虽然初步研究表明，没有血管化胸腺移植的Galt-Ko肾脏在狒狒中存活34天[3.]，匹兹堡研究小组最近公布的数据表明，使用多Tg hCD46/hCD55/EPCR/hCD39 GalT KO猪供体，狒狒的维持生命的肾脏可以存活6个月以上[6.］．这些结果表明多基因编辑的延长异种移植存活的有利影响。尽管这些有希望的结果，但是，类似的尝试由其他与hCD39 / hCD55 / hCD59和α.1,2-岩藻糖基GalT的-KO猪肾在猕猴清楚地表明蛋白尿的发展[10]表明确切的负责基因还没有被确定。

最近，猪CD47与狒狒信号调节蛋白之间的不兼容性α.（sirp-α.），已经确定了负责激活巨噬细胞和吞噬作用的血栓性组合中的interpecies配体受体[39.-42.]（图1). 猪足细胞的免疫激活导致CD80的表达，其可能下调SIRP-α.和smpdl-3b。HCD47对体外蛋白尿以及使用转基因HCD47-GALT-KO猪进行体外发育的确切作用[43.]目前正在我们的实验室进行调查，初步结果表明SIRP-α.表达被显着地在开发蛋白尿狒狒和hCD47的添加和高表达，以及在加入HDAF转基因到GalT的-KO猪供体，在狒狒thymokidney移植以下几乎消除蛋白尿（减小GalT的-KO肾脏的异种移植Yamada等人，手稿在准备中）。

3.肾小序的差异可能会影响异种持续的结果

3.1. 器官生长差异

随着异种移植社区在克服免疫障碍方面继续取得稳步进展，新的关注点，例如由于不同供者菌株的生长差异而产生的限制已经出现。我们实验室以前的工作已经清楚地证明了利用不同供者菌株进行移植后肾脏生长率的差异[8.］．在考虑特殊人群的异种移植时，配对供体/受者对的重要性将变得至关重要，如儿童和青少年受者，在有限的腔内快速生长可能导致移植物功能障碍。早期研究异种移植后器官生长的尝试由Soin等人领导[44.］．作者研究了6案件猪 - NHP肾异种移植的地方生存期可达48天，器官生长2周后移植，在此之后增长3个收件人趋于稳定，但继续在剩下的3个收件人成长并最终导致对异种移植失败[44.］．由于排异反应，肾脏明显增大，而非排异异种移植肾的生长速度(根据重量判断)与猪肾在其自然环境中的生长速度相似[44.］．这种猪接枝尺寸的自然增加可能导致有限隔室内的局部压缩（例如用“页面肾脏”），特别是在儿科受者中观察到的，这可能是成功的异种持续的另一个屏障。

为了更好地了解不断增长的对脏器功能的作用，如果器官生长是由外在的（主机）内在因素（器官）因素的调控来解决这个问题，我们的实验室最近研究了器官生长以下供体菌的作用的重要性猪 - 猪肾和肺同种异体移植和猪 - 狒狒肾异种移植使用远交（约克夏）和近交系（MGH小型猪）供体[8.］．Following xenotransplantation, renal volumes were measured at routine intervals at which time was determined that if the ratio of the donor pig kidney volume to recipient body weight was greater than 25 cm^3./ kg，似乎妥协了肾功能，具有最终的移植损失，进一步暗示了增长的可能性似乎受到内在因素的调节。对这种有害效果的可能解释是，增加的生长导致肾脏血液流向扩大异种移植物，这又导致皮质缺血，因为受体中的循环血量不能用足够的体积灌注移植物。此外，受体狒狒具有有限的腹部空间，可容纳异种移植物。随着移植物持续增长，最终发展的隔间综合征效果类型，进一步引起肾功能的下降，因为外在压缩[8.］．

为了使异种移植是临床应用，器官生长和尺寸的匹配将需要考虑，特别是在儿童和娇小的患者，其中来自大捐助者的持续器官生长可能会导致移植的妥协。Although wild type pigs are generally used for production of GalT-KO or multitransgenic GalT-KO pigs because of its productivity, these pigs grow much faster and can reach sizes > 300 kg. In order to more closely examine the morphology of porcine kidneys, Lazo et al. compared anatomical characteristics between 96 Landrace/Yorkshire (used in our previous studies as controls) and 60 Dalland swine which grew to an average of 95 kg and at just 5 months had renal volumes that matched average adult human renal volumes [45.］．尽管是适用​​于异种传导的，但如果异种移植物继续经过我们以前证明的，人类受试者中这些肾脏繁殖的持续增长不匹配可能导致器官功能障碍。由于其尺寸，微型猪通常被认为是潜在的人类异种持续的最佳匹配，也是因为很大程度上已知的遗传概况[1那46.-48.］．虽然早期，在这一领域的进一步研究是有保证的，目前正在进行，以引发负责持续增长的特定因素，这可能是基因治疗的目标[49.]努力消除这种现象。

4。结论

XKTx后异种移植物肾病的发生似乎与猪足细胞中CD80的上调和SMPDL-3b的丢失密切相关。这些变化似乎部分归因于预先形成的天然抗体，而不是诱发的抗Ig抗体。此外，CD47和SIRP之间存在种间不相容性-α.似乎诱使肾小球内皮损伤，这可能渗透肾小球网络，最终导致猪哆哆yit的破坏和损害。随着克服免疫障碍的工作进步，似乎额外的机制，例如来自捐助者或不同尺寸/菌株的器官生长差异可能发挥重要作用。最近的作品似乎证明移植器官的不羁生长可能导致嫁接功能。由于近期数据，目前正在调查对器官生长的理解机制以及具体规模截止的进一步工作。最终，随着控制后植物蛋白尿的成功以及发生适当的供体菌株的选择，XKTX可能成为现实，为患者急切地等待移植名单，将是一个新的希望之衔。

缩写

FSGS:	局灶节段性肾小球硬化
GalT-KO:	α-1,3-半乳糖转移酶基因敲除
哈尔:	超敏拒绝
h:	人类
HDAF：	人类衰变加速因子
MCD：	最小的变化疾病
MHC：	主要的组织相容性复合物
额定马力:	非人的灵长类动物
PBL：	外周血淋巴细胞
荚：	术后一天
SMPDL-3B：	鞘磷脂磷酸二酯酶酸状3B
TG：	转基因
VTL：	带血管的胸腺叶
XKTX：	异种肾移植。

利益冲突

作者声明，发表本文不存在利益冲突。

致谢

作者还感谢尚志撒哈拉博士的手稿他的严格审查。这项研究是由美国国立卫生研究院资助P01AI045897和NIH 6PO1AI45897和2P01AI45897-11A1支持。

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