文摘
表观遗传修饰,遗传背景和环境因素引发自身免疫反应在类风湿性关节炎(RA)。几种病原感染与RA的发病相关,可能会导致不适当的免疫耐受对至关重要的自体抗原导致慢性关节炎症和失衡不同T辅助(Th)的子集。——血管活性肠肽(VIP)是一种调节的中介之间的所有阶段由病原体和Th细胞分化在RA通过其抗炎和免疫调节作用。这种“neuroimmunopeptide”调节的致病性活动不同细胞亚群参与RA淋巴细胞,呈synoviocytes (FLS的),或巨噬细胞。此外,VIP减少的表达模式识别受体(PRR)如toll样受体(通常)FLS的RA患者。这些受体作为传感器,其分子模式(PAMP时)和有关的分子模式(潮湿)连接先天和适应性免疫系统。此外,VIP调节在RA Th子集之间的不平衡,减少致病Th1和Th17子集和支持Th2分化期间或Treg概要/天真或内存Th细胞的极化。最后,VIP调节这些子集之间的可塑性。在本文中,我们概述VIP对RA病理的上述特性的影响。
1。介绍了风湿性关节炎的生理病理学
类风湿性关节炎(RA)是一种系统性炎症性疾病与外围多发性关节炎主要表现。表观遗传修饰,遗传背景和环境因素是病原学的因素可能会导致不适当的免疫耐受对重要的自体抗原,自身免疫性疾病的特点是(1,2]。后果,关节慢性炎症和触发不同的Th子集之间的不平衡在这个病理(2,3]。改变口腔、肠道或肺部微生物群,等Porphyromonas gingivalis,Aggregatibacter actinomycetemcomitans,变形杆菌,普氏菌copri,或支原体fermentans和其他传染性病原体如巴尔病毒干扰炎症之间的平衡和宽容4- - - - - -8]。他们可以通过分子拟态触发病理学的两个重要特点,自身抗体的产生,如anticitrullinated蛋白抗体(ACPA)或类风湿因子和炎症反应1,2]。
炎症反应的激活的第一步是识别的两种配体被命名为PRRs的特定受体。在初始阶段,他们认识到保护其为病原体入侵的微生物命名表达的分子结构的分子模式(pamp)。不受控制的慢性疾病的炎症导致组织损伤产生内源性危险分子模式(抑制)包括压力信号,如损坏或凋亡细胞(9- - - - - -11),第二种配体被繁殖与呼吸障碍综合症(俗称11]。这些受体的刺激产生的促炎细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子(TNF)α白介素- 6 (IL), IL - 1β或由几个先天细胞白介素,如树突状细胞(dc)或巨噬细胞,链接先天和适应性免疫。RA患者的炎症是由多个炎症正反馈调节通路的持续激活多种细胞(12]。由于所有这些过程释放在RA早期,有一个变更Th淋巴细胞的不同亚种群之间的平衡。旁分泌和自分泌细胞因子的行动,加上持续的适应性免疫反应,可以使疾病,最终导致关节软骨和骨破坏(1]。
天真的CD4+辅助T细胞可以分化成Th1、Th2 Th17, Th9, Th22、卵泡辅助T (Tfh)和调节性T (Treg)。Th子集分化是由复杂的监管网络,允许共享转录程序和可塑性在T细胞亚群(13,14]。在所有亚型的细胞,Th17最异构和塑料子集(13- - - - - -15]。Th表型的异质性产生的主要反应是反映在记忆的异质性Th细胞持续一旦病原体被消灭(16]。这种异质性的Th细胞为靶细胞的组织需要的地方和定义类的免疫反应和组织适合病原体攻击的类型。然而,一些相关的这些亚种群已经或多或少与免疫系统的故障,特别是与自身免疫性疾病,如风湿性关节炎。大约一半的渗入细胞在建立RA滑膜亚系Th细胞和直接贡献macrophage-like synoviocytes (MLS),呈synoviocytes (FLS的),和其他自适应免疫细胞由于滑膜软骨和骨的破坏入侵相邻关节结构,作为一个红衣主教RA的迹象(1]。
发现Th17细胞在2005年前,Th1子集参与RA病理显示Th1、Th2子集之间的不平衡(17]。如今,Th17细胞获得了主要角色在RA的发病机制2,15,18,19]。这个子集是异型的,可以显示致病或不致病的配置文件,根据其分化过程中细胞因子平衡存在于微环境/激活。细胞因子产生每一个是不同的。致病性Th17细胞表达RORC, Th17细胞转录因子的特点,以及Th1转录因子特征,T-bet。因此,这种致病性Th17细胞产生,除了IL-17或IL-21 (Th17细胞因子特征子集),干扰素γil - 22生成,gm - csf和其他促炎细胞因子(20.]。内存Th17细胞培养“体外”从早期RA患者致病剖面显示超过Th17细胞从健康的捐赠者19,21]。据透露,这些致病Th17细胞可以转移到Th1细胞(名为“ex-Th17”或“模Th1细胞),据报道是致病性比Th17细胞本身在类风湿性关节炎(15,17,19,22]。这些ex-Th17或模Th1细胞积累在类风湿关节炎患者的关节,可以解释观察到在RA对IL-17治疗策略是不够的22,23]。假设位于“开关”致病Th17和模Th1如关节炎症的网站(2),促进gm - csf生产武器的致病性Th17细胞和小说在RA治疗目标之一(24- - - - - -26]。
CD4+CD25+FoxP3+T细胞(Treg)可以抑制其他免疫细胞通过调节其增殖和细胞因子的生产。未发现差异的数量总Treg和善意Treg (CD45RA子集+FoxP3低天真Treg, CD45RA−FoxP3高激活Treg, CD45RA−FoxP3低non-Treg)血清反应阳性的关节痛患者比健康的捐赠者(27]。亚群是否功能不同的仍然是未知的14]。不致病的Th17细胞与Treg密切相关,转录因子表达FoxP3并产生il - 10等(20.,28]。在RA患者中,Th17的分化转移Treg有助于延续RA anti-TNF治疗期间(29日]。
CD4+CXCR5+T细胞,滤泡辅助T细胞或Tfh,与B细胞产生抗体,是密切相关的另一个子集。微分CXCR3和CCR6 CD4的表达+CXCR5+T细胞定义了三个主要的子集:CXCR3+CCR6−(CXCR3 Tfh1)−CCR6−(Tfh2)和CXCR3−CCR6+(Tfh17) [30.]。RA患者,与活动性疾病和缓解,展示Tfh频率的增加和群体中Tfh子集轴承一个B细胞辅助表型(30.,31日]。很少有研究在RA关于Th22族群;然而,其特点细胞因子il - 22生成,也可以由致病性Th17,显示有致病作用在RA与疾病相关的活动,促进风湿性关节炎[osteoclastogenesis和骨破坏32]。CD4细胞的百分比+干扰素γ−IL-17−il - 22生成+(Th22)细胞在RA患者显著增加比较健康的捐赠者和DAS28呈正相关(33]。对过去的子集,Th9,虽然较小的重要性,Th9细胞和IL-9经常被发现在RA患者的外周血单核细胞和滑液(34]。
1.1。VIP的全景在类风湿性关节炎的作用
重要的是要记住,类风湿性关节炎是一个动态的疾病的发展,所以一个完整的了解类风湿性关节炎的发展随着时间的推移,重要的是要建立疗法预防疾病进展而不是治疗症状(35]。在共同体内平衡神经免疫网络的重要性已被证明。事实上,一些神经肽中确定联合组织,包括——血管活性肠肽(VIP),已建议作为neuroosteological骨代谢的监管机构。贵宾是一个稳态的控制和免疫调节肽参与先天和适应性免疫反应。它只有一个链的28个氨基酸,一些残留其功能的关键,是在进化中高度保守的序列。它属于肽的分泌素/胰高糖素家庭共享一个α螺旋结构(36]。这种神经肽可以在本地或系统由交感神经末梢,淋巴细胞,甚至FLS的联合(37,38]。VIP参与广泛的功能是通过其绑定到特定G-protein-coupled受体,VPAC1和VPAC2(39]。外源性愈合的影响政府贵宾在动物模型的炎性/描述了自身免疫性疾病;具体来说,VIP防止关节炎在CIA模型通过其抗炎、免疫调节作用[40,41]。在人类中,“体外”效应的贵宾在淋巴细胞,巨噬细胞,FLS的(21,38,42]。总之,VIP微环境中介能够调节所有上面提到的阶段在RA的到来病原体Th细胞的分化。它产生一个直接对各种病原体的抗菌活性43,44)和调节TLR在几个细胞表达,即使在FLS的RA患者(45- - - - - -47]。此外,VIP减少促炎介质在淋巴细胞和FLS的RA患者(21,38,48- - - - - -50)和调节几个Th细胞的分化RA患者,包括减少致病概要和可塑性的一些他们(21,50,51]。除了贵宾的角色“体外”样本RA患者,内生贵宾还在RA患者中起着重要作用,允许将早期RA患者的治疗决策的“机会之窗”52]。VIP基因多态性与血清水平有关,预测需求在早期治疗类风湿性关节炎(43,53]。实际上,低水平的受体,VPAC1在PBMCs与更严重的炎症和更高的RA患者的疾病活动(54]。
考虑到所有这些,本文提供了一个深入的描述这个抗炎中介的角色,贵宾,在分化和功能的子集在类风湿性关节炎,能够调节之间的所有阶段的到来在RA病原体和Th细胞的分化。
2。传染性病原体在风湿性关节炎和贵宾的影响抗菌中介
近年来,改变微生物群所扮演的角色的重要性和感染加深了我们的理解在这个过程的意义引发风湿性关节炎。
第一个见解之一RA和感染之间的关系来手与关节炎与牙周疾病的风险增加(55]。本协会被认为是部分由口腔细菌等微生物群成员的Porphyromonas gingivalis(56]或Aggregatibacter actinomycetemcomitans(57]。这两种细菌能够引发自身免疫在RA通过分子拟态,前者,通过白细胞毒素的生产和后续NETosis过程,后者。在RA患者中,它已经被观察到p . gingivalis通过PADI4(肽基精氨酸deiminase IV型),导致蛋白质的异常citrullination诱导丧失公差citrullinated肽(58,59)提供一个链接之间的传染过程和自体免疫反应。行动的另一种形式的这些细菌由可能绑定的PRR toll样受体2 (TLR-2),增加的生产(il - 1)及因此刺激T细胞的分化辅助T [17 (Th17)群60]。在这种背景下,据报道,在早期关节炎患者一个提示牙周炎治疗可以避免长期的发展和进步关节炎(61年]。
除了口腔微生物群,肠道微生物群在关节炎也可以发挥重要作用。在啮齿动物的研究中,它已被观察到,关节炎的易感性和严重程度显著下降时保持在无菌环境中或在限制菌群(62年,63年),这表明微生物可以产生辅助函数增加了自身免疫性病理过程。在RA患者,它被描述的改变肠道微生物群与健康人群相比。具体地说,它已经找到了一个减少共生类群的多样性丰富,如双歧杆菌、拟杆菌物种(64年),并行的扩张支原体fermentans,变形杆菌(65年),等稀有类群放线菌(Collinsella Eggerthella)(66年]。此外,肠道的水平普氏菌copri更高最近开始RA患者比健康的捐赠者或在建立RA患者中,作为一个可能的早期疾病的标志(7]。在口腔和肠道微生物组的情况下,它已被观察到的变化中发现积极RA患者恢复,至少在很大程度上,由于免疫抑制治疗(67年]。
肺粘膜微生物群最近参与了RA的发展作为传染性病原体,如酿脓链球菌和肺炎链球菌两肺病原体,加上吸烟导致免疫耐受分解(68年]。吸烟者有ACPA发病率的增加和RA-related肺部疾病(69年,70年]。在RA患者口腔黏膜感染的患病率很高(71年),但RA患者没有这些感染可能有其他细菌生物疾病发起者。例如,它被描述类似结节病的RA患者的肺失调患者可参与炎症过程出现在RA病理(72年]。
假设一个传染性事件可能参与RA诱导已经考虑了很长时间(4,73年),虽然到目前为止没有明确确定病原也直接与一个特定的感染。近年来,集成理论出现了以武力澄清RA发病机理。在这些理论,加上遗传易感性和环境因素,肺的黏膜,口腔、胃肠道,有主导作用,因为他们是外部影响和免疫系统之间的接口。因此,类风湿性关节炎,可能,可能来源于远离关节。我们曾指出,一个可能的解释可能是,在这些组织压力事件导致肽的转译后的修改与随之而来的自身抗体针对他们的形成。这些抗体生成的粘膜可以通过血液转移到全身,将当地的自身免疫过程转化为系统性自身免疫。到达联合,他们可能会发现额外的抗原,引发当地滑膜炎症事件的顺向激活不同的细胞(成纤维细胞、巨噬细胞、破骨细胞等)。因此,激活促炎细胞因子的生产会导致滑膜炎,持续的炎症和破坏的骨头和软骨74年- - - - - -76年]。
最近的一项研究表明微生物感染进行鼠粘膜网站能够引发在公差导致autoreactive antipathogen T细胞的产生,主要是,Th17细胞(77年]。除了Th17细胞,其他T细胞的子集可以由肠道微生物群在自身免疫过程。块等人发现卵泡辅助T细胞(Tfh)是至关重要的发展在K / BxN自身免疫性关节炎关节炎模型。此外,Tfh细胞分化是由微生物群(调制的78年]。虽然在人类仍然需要进一步的研究,这些结果指向感染引发自身免疫的能力超出了autoreactive T细胞表位模仿和激活。
关于其他传染性病原体,eb病毒(EBV)感染一直是经典与RA (74年),最近的一项研究表明一个强大的基孔肯雅病毒感染之间的关系和发展polyarthralgia [79年]。
虽然感染和微生物群的作用的研究在人类风湿性关节炎仍需要更深刻的研究,各级VIP控制病原微生物的作用是值得注意的。年轻prebiotic-enriched喂养的动物显示出更高的回肠VIP表达和较小的相对大量的病原微生物,如Collinsella(80年]。最近报道说,这个施加直接的抗菌活性肽对多种细菌,包括金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,或铜绿假单胞菌(43以及对非洲锥虫t . brucei(81年]。脓毒症贵宾也保护幼童腹壁薄弱和皮肤利什曼病44),其释放被描述在microbial-induced炎症(82年]。此外,VIP降低LPS诱导反应的p . gingivalis单核细胞(83年)(图1)。的意识能力添加到这个肽的抗炎和免疫调节特性打开新的可能性与传染病的临床应用。总之,消除炎性刺激植根于感染病灶,特别是在肠道和嘴,可以达到抑制慢性免疫循环,从而改善关节炎致病过程中可以获得。
3所示。VIP对函数的影响模式识别受体介导的风湿性关节炎
免疫系统功能主要是基于区分自我和非自我,允许识别和清除寄生虫和病原体从最小的病毒和细菌最大的多细胞寄生虫。这种能力取决于PRRs的存在。这些受体分为三种类型即nod样受体(NLR) RIG-like受体(RLR)和toll样受体(TLR)。NLR的调制与炎症和凋亡反应;RLR细胞内相关识别的RNA病毒复制,和TLR参与预警免疫系统对细胞外或endosomal pamp [84年,85年]。这些受体的表达是先天免疫系统的一个标志,和激活免疫导致这个分支的适应性免疫反应的有效启动由B细胞和T细胞。这些细胞表现出抗原受体,通过教育和合作,能够区分自我和non-self-antigen和触发后续操作。因此,缺陷在先天和适应性系统的协调行动以及自体抗原的识别自适应免疫系统自身免疫性疾病的根源。具体来说,TLR self-non-self-discrimination是主要的球员,这也表明,缺乏TLR-mediated识别自体抗原的触发许多自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA) (86年,87年]。事实上,RA似乎在其早期阶段由于自身免疫功能障碍,后来发展到慢性炎症的滑膜关节10]。除了上述假设的改变微生物群,假设一个系统性的起源RA PRRs可能起到相关的作用,潜在的这些受体配体已确定在RA患者的关节微环境,包括pamp如肽聚糖、细菌的DNA,双链RNA病毒(极)或单链RNA (ssRNA) [88年- - - - - -90年]。此外,它也被报道host-derived信使rna的存在,热休克蛋白、纤连蛋白、凋亡和坏死细胞碎片,这可能导致RA永存(91年,92年]。一旦外源性或内源性配体启动TLR信号,人数/ il - 1受体(行动)域结合行动domain-containing适配器蛋白质像骨髓分化主要回应蛋白88 (MyD88)或行动domain-containing适配器蛋白质诱导干扰素β(TRIF)。复杂和严格监管的信号通路后,TLR刺激最终导致下游激活物,即p38 MAPKs,转录因子NF -κB和irf。这些转录因子诱导促炎细胞因子的合成和分泌,I型干扰素,costimulatory分子(84年- - - - - -86年]。
TLR表达在不同的细胞类型的关节,如髓细胞,FLS的,T细胞和B细胞,破骨细胞祖细胞和内皮细胞。这些受体分布为两个细胞的位置,即等离子体膜(TLR1、TLR2和TLR4-6)和细胞内的隔间(TLR3和TLR7-9)。所有TLR,除了TLR6 TLR10,存在于从关节滑膜组织和细胞88年),TLR2和TLR4的最佳特征和TLR5 TLR8最近描述(93年,94年]。近年来,TLR已被证明参与风湿性关节炎的病理生理学,参与滑膜炎症,破骨细胞成熟,血管生成,血管内皮功能,功能调制不同的T淋巴细胞各亚群。TLR3,从这个意义上讲,激活TLR2和TLR4 FLS的RA患者加剧炎症Th1和Th17细胞扩张和信息contact-dependent和炎症cytokine-dependent方式,诱导更多的干扰素γ和IL-17积累(10,95年]。此外,据报道,TLR3的参与可以直接诱导合成IL-17A IL-21和驱动人类天真的CD4细胞的分化+T细胞(96年]。
特别是,MLS和FLS的被认为是TLR-mediated炎症效应细胞的基本作用机制参与了RA的发病和发展(10]。
3.1。通过质膜受体TLR4的调制
前所述,在人类中,贵宾由FLS的VPAC也表达了受体1和VPAC2。同样,VIP表达下调在RA-FLS和肿瘤坏死因子α对待读者,这表明一个小内源性抗炎因子的存在可能导致RA的发病机制(38]。值得提及的是,居民FLS的代表RA滑膜炎起始和传播的重要球员,释放促炎介质,趋化因子等炎性疾病的细胞保留和chronification支持。
在上述的基础上,鉴于FLS的表达几个TLR家族的成员,我们的研究主要集中在VIP TLR监管的影响在FLS的RA患者。我们已经描述了在RA FLS的TLR2和TLR4的表达表现出TLR4转录和蛋白质含量增加而FLS的从骨关节炎(OA)患者(图1)。此外,VIP待遇下降有限合伙人和TNF-induced TLR4的表达和MyD88 FLS的RA患者,减少下游反应如生产CCL2和CXCL8趋化因子(97年]。此外,贵宾还调制TLR信号通路通过下调LPS-induced过度CD14和MD2, coreceptors所需TLR4信号,以及分子MyD88-dependent和MyD88-independent方式。VIP MyD88-dependent通路的下游基因表达的分子,包括不同的激酶。关于MyD88-independent通路,贵宾也表达下调的成绩单TRIF和有轨电车适配器分子参与适应性免疫的参与。说句题外话,VIP待遇导致受损的il - 6和咆哮的生产/ CCL5 LPS刺激后,演示的功能意义VIP影响介质来源于MyD88-dependent MyD88-independent途径,分别是(46,98年]。总的来说,这些结果说明VIP充当消极的TLR4信号调制器,调节生产的几个关键的分子通路(图1)。
3.2。通过调制的功能细胞内舱受体,TLR3和TLR7
我们还研究了影响FLS的TLR3或TLR7刺激后的VIP dsRNA ssRNA类似,分别通过研究相关转录因子和后续影响抗病毒干扰素β、促炎CXCL8趋化因子和基质金属蛋白酶3 (MMP-3)。结果表明,VIP没能减少这些受体的表达,但显著降低dsRNA-induced IRF3核易位,因此干扰素的生产β。关于TLR7信号,VIP显著降低激活转录因子(NF -κB, AP-1 c-Jun, AP-1 c-Fos) ssRNA-treated FLS的,导致后续CXCL8和MMP-3产量下降,这在关节破坏中起着重要的作用[47)(图1)。
3.3。通过调制RLR受体
RLR组成解旋酶是胞质模式识别受体视黄acid-inducible基因我(rig - I)和黑色素瘤differentiation-associated 5 (MDA5)识别极。本构dsRNA-induced rig - i的表达和MDA5被描述在FLS的RA患者,我们的研究结果表明,贵宾能够显著抑制dsRNA-induced rig - i基因表达(47)(图1)。
4所示。VIP风湿性关节炎的抗炎肽
除了减少炎症TLR信号,VIP的抗炎作用广泛被描述在几个动物模型治疗外源性VIP或“体外”治疗人类或小鼠巨噬细胞和T淋巴细胞(37,42,99年,One hundred.]。Delgado等人在2001年首次出版在RA抗炎作用[40,101年]。本研究表明,VIP待遇大大抑制临床关节疾病小鼠胶原诱导的关节炎(CIA)调节适应性和先天免疫反应。其pleotropic行动产生有益的影响在中央情报局在炎症和免疫模型。
在人类风湿性关节炎病理,VIP的影响抗炎肽被确认在滑膜组织细胞和FLS的RA患者,在VIP表达下调趋化因子生产和il - 6与肿瘤坏死因子刺激后更清楚α(102年]。FLS的VIP IL-22-specific受体减少和预防类风湿性滑膜成纤维细胞IL-22-mediated联合破坏的贡献(48]。VIP的抗炎作用被发现在其他免疫细胞在类风湿性关节炎,如巨噬细胞和外周血淋巴细胞(PBL) RA患者培养“体外”[42,50]。这种神经肽的存在减少促炎介质比如肿瘤坏死因子的水平α、il - 6、CXCL8和多克隆和PMA刺激后CCL2 / ionomycin从人外周血RA患者(50]。此外,VIP降低TNFα和il - 6,它巩固了il - 10在巨噬细胞极化模仿那些在发炎的关节(42)(图1)。
尽管其抗炎作用被广泛描述,偶尔,我们观察到没有影响或相反的效果,尤其是在休息没有炎症刺激细胞,表明这种肽可能表现出双重行为取决于细胞的激活状态。顺便说一下,VIP的存在当从RA患者血液细胞培养在缺乏活化剂或刺激器增加一些促炎细胞因子或降低il - 4生产(50,103年),显示这些细胞的自我平衡的功能。
5。VIP参与代多样性/可塑性的亚种群在类风湿性关节炎
除了抗炎潜力,Delgado等人第一次描述了调节Th淋巴细胞各亚群的能力(40]。VIP Th1细胞功能和分化有抑制作用,证明了降低干扰素γ表达式。另一方面,Th2 VIP-treated老鼠的功能增强,由观察il - 4增加生产。时代的Th1 / Th2二分法,认为这个肽可能“重新平衡”这些Th免疫系统的子集40,101年]。这个事实也观察到其他动物模型的自身免疫性疾病如克罗恩氏病、多发性硬化、自身免疫性糖尿病[104]不管的政府因为“体内”交付的慢病毒载体表达VIP互补DNA比腹腔内VIP管理局(同样的效果105年]。在这类风湿性关节炎的动物模型,不仅VIP免疫反应转向也扩大了CD4 th2型反应+CD25+Treg外围,抑制autoreactive T细胞激活/扩张[106年]。Th17后发现,它也表明,这种神经肽也会使Th17响应在CIA模型中,增加Treg / Th17子集之间的平衡,以这种方式影响排名/ RANKL /功能系统(41,107年,108年)(图1)。
这些研究与外生政府VIP在RA动物模型完成后使用“体外”RA患者的样本。PBL的RA患者,VIP的存在增加了水平的il - 4和il - 10与PMA / ionomycin多克隆刺激后,有利于Th2 / Treg概要文件。的确,从健康的捐赠者CD4 VIP强化Th2细胞分化+CD45RA+(幼稚T细胞)50]。我们的结果与激活/扩展内存Th细胞早期RA患者的“体外”显示,这些细胞产生更大比例的Th17细胞与致病性Th17 Th17/1概要文件。VIP降低这种致病的概要文件,减少il - 22生成时,gm - csf, 2, IL-21, IL-23R, IL-21R, T-bet, STAT3,虽然健康的捐赠者的影响高于在RA患者(21]。这些结果与事实VIP协议维护人类Th17分化细胞的非病原的概要文件,减少他们的Th1潜力(109年]。即使记忆从早期RA患者Th细胞极化对非Th17概要TGF的存在β,他们生产更多il - 22生成和干扰素γ并展示一个更Th17/1概要文件。VIP的存在条件培养液中il - 22生成水平降低,但增加il - 10和IL-9。事实上,VIP抑制Th17极化倾向Th1-like细胞,诱导主监管机构之间的负相关Th1和Th17子集Tbx21 (T-bet)和RORC (RORγ分别t)。这些数据表明,VIP减少了致病的Th17-polarized细胞早期RA患者,增加Treg / Th17概要和减少Th17 / Th1概要[51]。VIP以来,这些细胞可以产生Th17调制VPAC受体存在于他们;然而,VPAC之间的不平衡1和VPAC2被观察到。VPAC的比例2高在激活记忆Th细胞和Th17-polarized细胞从早期RA患者比健康的捐赠者21,51)(图1)。
VIP的调节Th17或RA Th1效应不是仅限于VIP以来对CD4 T淋巴细胞的影响抵消IL-22R促炎的增强效应分子,IL-17R,白介素家族细胞因子在FLS的冷待FLS的和Th1 / Th17细胞之间的相互作用49,102年]。
总之,鉴于致病性Th17模和Th1细胞的重要性在RA病理,VIP显示为中介的微环境,能够调节Th17细胞的致病性和他们在RA患者Th1可塑性。
6。结论
VIP调节之间的所有阶段的病原体和风湿性关节炎的病理分化的细胞通过其抗炎和免疫调节作用。它作为一个抗菌肽,减少PRR表达式及其炎症信号,会使生产的促炎细胞因子和趋化因子,配重平衡Th子集减少致病Th17细胞和他们的能力转向Th1概要文件。
考虑,这个内源性肽代表优秀的候选人的发展目标的治疗策略,调节先天和适应性免疫系统。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
劳尔Villanueva-Romero和艾琳Gutierrez-Canas同样这项工作。罗莎·p·Gomariz和雅Juarranz共享的资深作者。
确认
这项工作是由资金支持Instituto de Salud卡洛斯三世,西班牙,共同筹资,菲德尔(欧盟:RETICS程序),红色de Investigacion en Inflamacion y心血管Reumaticas(河)(RD16/0012/0008)和项目(PI14/00477和PI17/0027)。