免疫机制在过敏性疾病和过敏原公差:Treg细胞的作用

文摘

免疫系统调节自己建立一个适当的免疫反应可能有害的病原体而容忍无害的环境抗原和自体抗原。这种平衡的核心角色扮演的调节性T细胞亚群)通过各种的方式行动。通过分子的分泌,和联系机制,亚可能调节效应T细胞的能力,抑制促炎细胞因子的作用在一个广泛的细胞类型。结果,调节性T细胞功能异常已经指出主要原因在变应性疾病的发展,一个主要公共卫生问题在工业化国家,高的社会经济影响。这患病率和影响已经创建了一个国际兴趣改善过敏诊断和治疗。此外,研究试图更好地了解疾病的分子机制强调这种,为了更好的管理。在这方面,Treg细胞的作用是最有前途的研究领域之一,主要是因为他们的潜在使用新的immunotherapeutical方法。因此,本文的目的是更新现有的知识作用的亚群在这个病理深化含义有浓度过敏原特异性治疗(AIT)。

1。简介:目前关于Treg细胞的知识

免疫系统(是)需要严格控制保护生物体免受夸张的刺激信号引发了无害的抗原,如自体抗原和环境物质。根据抗原的性质不同,一个不平衡的调节机制可能导致自身免疫性疾病或过敏疾病遗传学科(1,2]。

宽容状态的诱导外周T细胞代表了一种健康的抗原免疫反应的关键步骤。第一个假说来解释这个宽容的打破是基于Th1、Th2淋巴细胞之间的二分法。年后,卫生假说表明,缺乏儿童早期接触传染性病原体和寄生虫可能增加的风险抑制的正确发展的敏感性是(3,4]。

目前,有一些证据,周边T细胞耐受是参与的监管。本条例的特点是功能失活的细胞接触抗原,进而消除增生性反应和细胞因子的分泌。几个T细胞亚型具有免疫抑制功能已被广泛研究,这些是一般叫调节性T细胞亚群)(5,6]。亚被移植免疫抑制分子抑制炎症和抑制细胞的组织归巢。

许多研究已经确定了亚immunoregulators一样重要在许多炎症和自身免疫条件包括哮喘、多个esclerosis, I型糖尿病(7]。此外,亚群表型和功能专业根据组织定位、疾病状态,激活和分化状态(8- - - - - -11),可以扮演不同的角色在疾病和健康12,13]。由于这些原因,亚群都进行了广泛的研究,作为一个有前途的潜在的治疗工具在不同类型的疾病14,15]。

尽管本文着重于亚群的功能,重要的是要记住,这些细胞无法单独工作。实际上,存在一个复杂的调节性T细胞系统,其中包括几个myeloid-derived抑制细胞免疫抑制细胞的数量(MDSCs),监管B细胞(Bregs),监管γδT细胞(γδ- - - - - -Τ海军学校规则),免疫抑制浆细胞(ISPC),监管ilc的子集(先天淋巴细胞)与连接等功能一起工作(14]。

1.1。Treg细胞类型

描述了不同类型的亚群(6]。这些可以分为两个主要类别根据其产地:自然treg胸腺起源、调解宽容自体抗原,以及周边或诱导亚群,来自于传统CD4的天真⁺T细胞在接触抗原和TGF -的存在β(16)和调节反应异物抗原(17]。这两个Treg子集发挥关键作用在维护外围宽容,但是由于不重叠的T细胞受体(TCR)体验,他们的行动是针对不同的抗原。虽然目前,没有专属的标记亚群,这两种类型表达FOXP3 forkhead或飞螺旋家庭成员transcriptor因素。事实上,具体提出了作为Treg总开关在老鼠和人类发育和功能18- - - - - -21]。FOXP3控制几个细胞谱系和发展CD4细胞的分化⁺CD25⁺FOXP3⁺这些细胞亚群,生理上最重要亚型(22]。

虽然最广泛研究那些FOXP3调节性T细胞,也有人口不表达FOXP3的亚群。这些包括三个主要类型的T细胞:Tr1细胞,外围国家的人口激活抗原刺激后表达的il - 10和表面标记LAG-3 (lymphocyte-activation基因3)和CD49b面对缺席FOXP3和CD25表达;Th3细胞,在外围也有区别,这些亚调解细胞通过分泌细胞因子TGF -抑制β;最后,CD8⁺亚[23),称为抗原记忆T细胞与Treg属性,可调节免疫反应的il - 10的生产,TGF -β1,干扰素γ虽然确切的机制抑制在很大程度上仍是未知的。

1.2。FOXP3的核心作用

FOXP3在人类公认的相关性被发现后的含义和x染色体相关免疫失调,polyendocrinopathy综合征(即)。即具有自身免疫性和过敏性疾病的发病率高,包括早发性糖尿病等内分泌病,肠病,和疾病造成的严重的过敏炎症如湿疹、食物过敏,eosinophil-mediated炎症(22,24]。这个患者病理存在突变与低水平的循环treg FOXP3。事实上,它已经证明了一些单核苷酸多态性(snp)FOXP3基因与更高的易感性相关开发过敏(25,26)和其他免疫疾病(27,28]。鉴于FOXP3的重要性在免疫反应的控制,进而控制的因素FOXP3感兴趣的表达已经成为一个话题。事实上,外围亚比nTregs已知不稳定和不同炎症条件下会失去FOXP3表达(ex-Treg)和采用各种T-helper-cell-like表型。表观遗传修饰,目标组蛋白乙酰化作用()或直接(通过DNA甲基化在非编码区域的CpG图案FOXP3轨迹)可以调节基因表达谱24,29日]。缺乏稳定的一种解释pTregs是守恒的非编码区域的甲基化状态2 (CNS2)Foxp3基因。这个轨迹,徒在炎症条件下保持Treg血统身份,是稳定hypomethylated在nTreg而不完全脱甲基pTregs [30.]。

除了转录控制的Foxp3基因,FOXP3表达的稳定性也决定转录后的水平。例如,亚应对压力信号引起的促炎细胞因子和脂多糖降解FOXP3蛋白质然后获得T-effector-cell-like表型(31日- - - - - -33]。

1.3。机制参与具体的调制和Treg细胞

鉴于这种基因的临床意义,阐明的主要机制的规定FOXP3表达和Treg函数可能是非常有用的在努力控制immune-dysregulated障碍和理解生理作用在健康和疾病Treg不稳定。因此,越来越多的研究已发表在最近几年来描述不同的分子机制相关FOXP3不稳定,为了确定转录因子和受体的表达,使亚群在炎症的抑制功能检测不到发炎和迹象的条件。此类研究的例子包括描述的亚群之间的正反馈USP21 (E3 deubiquitinase) GATA3(一个重要的和足够的转录因子的极化和Th2细胞谱系的函数),和FOXP3促进FOXP3的表达,从而调节Treg活动(34]。这最后的报告提出,细胞刺激后,FOXP3上调USP21转录。USP21可以充当GATA3 deubiquitinase和稳定GATA3。这种机制可能导致upregulation GATA3表达式的亚群,可以加强FOXP3-dependent物质。研究还强调了GATA3可能招募USP21 FOXP3复杂防止FOXP3退化。这项工作提出了在亚群,USP21, GATA3, FOXP3可能形成一个积极的循环促进FOXP3表达,从而调节Treg活动。年后(35),描述了如何USP21稳定FOXP3蛋白通过调停deubiquitination和控制Treg血统的稳定性在活的有机体内。

另一个监管机构提出SOCS2,抑制细胞因子的信号(soc)蛋白,抑制Th2细胞的发展和免疫反应过敏。它被描述为高度表示pTregs和必要的稳定表达Foxp3在这些亚群,在vitro和在活的有机体内,但不影响nTreg开发或功能。有趣的是,pTreg稳定被SOCS2诱导表达下调il - 4信号(36]。

最近,MALT1,核因子-κB信号中介mucosa-associated淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1,被描述为一个重要的小说nTregs调节器和pTregs [37]。报告描述了一个双重角色MALT1援引nTreg发展至关重要,因此重要的中央宽容和同样在外围,MALT1确定的阈值功能pTregs幼稚T细胞的分化。尽管MALT1没有影响pTregs的抑制功能,它被认为能够限制进一步诱导pTregs网站表达下调炎症的Toll-like-receptor (TLR) 2表达。在这方面,在亚TLR信号的影响是很有争议,但普遍认为TLR2 4或5活动可以增强Treg细胞功能,生存,和/或扩散38- - - - - -41]。

有趣的是,它已经表明,赫利俄斯(伊卡洛斯的转录因子家族的成员)表达的亚群是支持他们的抑制功能和表型稳定的关键在炎症(42]。

另一方面,Treg函数也可以由内源性危险信号,或alarmins,上皮细胞释放的粘膜屏障。就是这样一个alarmin白介素(IL) 33岁的细胞因子释放上皮和内皮细胞屏障在组织表面应力或损坏,主要是涉及th2型免疫反应的诱导。最近[43),然而,他们pleitropic角色已经证明是这种细胞因子可以调节免疫抑制和组织修复通过激活亚群和促进M2巨噬细胞极化。

最后,另一个重要公差调制器是微生物群。有人建议,微生物群可以促进宽容或炎性细胞亚型。这方面被广泛研究的背景下,过敏疾病(44,45]。释放microbiotal产品可以直接与免疫细胞及其交互的受体。因此,proallergic或protolerant菌种会影响亚群和Th2亚型的发展,从而增加生产的il - 10、il - 4和IL-13,分别。

1.4。Treg行动的一般机制

所有Treg子集的主要作用是维持机体的完整性,避免过度免疫反应从而保持宽容无害的物质状态通过可溶性因子的分泌和直接接触(细胞间)。各种各样的分子被发现参与Treg-mediated抑制活动。Treg行动的主要机制包括监管细胞因子il - 10等生产IL-35, TGF -β;代谢紊乱机制:CD25、营地histamin受体2,腺苷受体2,CD39, CD73;机制与细胞毒性T淋巴细胞等目标DCs antigen-4 (CTLA-4),程序死亡1 (PD-1)和细胞溶解机制(granzymes A和B) [14,46,47]。

如上细节,描述了如何的抑制功能亚群诱导炎症条件下的特定受体和转录因子的表达。举个例子,GATA3表达式通过触发亚群细胞激活和需要保持FOXP3表达和允许积累亚群在发炎的网站(48]。GATA3表达式在限制亚亚似乎必不可少的生产效应细胞因子在炎症组织(17]。

最近,它还被描述,treg分泌小分子核糖核酸可能与抑制T效应细胞,从而打开一个新领域的兴趣Treg-mediated抑制机制(23]。

总而言之,尽管监管网络的复杂功能不是众所周知的,亚由多个机制能够保持宽容。图1总结了主要角色提出了亚群。这些细胞可以在起始足够的特定抗原免疫反应,促进耐受性DC表型,抑制炎症的49]。它也被证明正确的DCs产生耐受性应答的能力取决于特定的子集,成熟阶段,和一些外源信号如微生物群,组胺,腺苷酸、黄酮类化合物、维生素D3代谢物,或视黄酸(46]。通过CTLA-4抑制DCs似乎介导(持续表达的亚群,是一种消极costimulatory分子抑制功能的关键),LAG-3 (lymphocyte-activation基因3),和LFA-1(白细胞关联antigen-1)。亚也直接作用于DCs通过减少表面CD80 / CD86的表达和阻塞有浓度过敏原特异性Th2细胞免疫反应。此外,亚群可以抑制Th发展:亚抑制Th2细胞的激活过程,减少炎性细胞因子的分泌il - 4、IL-5, IL-9,和IL-13 Th1细胞,通过抑制正-γ分泌,Th17细胞响应(IL-17-secreting细胞)和Th22,主要产生il - 22生成(23]。已经证明,外围地感应treg抑制组2先天淋巴(ILC-2)反应和炎性细胞因子,IL-5和IL-1323]。此外,亚群控制效应细胞可能通过抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞的成熟和脱粒,从而减少Fc的表达ε国际扶轮和脱粒通过OX40-OX40L交互。亚也防止嗜酸性粒细胞的浸润和T细胞受损组织。亚也可以通过预防与居民组织细胞损伤和促进组织重建(46]。出于这个原因,亚群参与减少炎症,促进受损组织的修复50- - - - - -52]。

亚也可以调节体液免疫反应。这些细胞可以直接抑制抗原B细胞的进展,减少免疫球蛋白E (Ig)类型的生产(IgE)和增加抗炎免疫球蛋白的水平如IgG4 [53]。这是另一个角度证明亚群作为调节变应性疾病的优秀候选人。

2。过敏反应:一个不平衡的监管机制

的监管是一个通用的过程,使炎症是衰减的。有缺陷的免疫抑制机制亚可以解释过敏反应的发展。过敏性疾病是高度复杂的不良反应是对各种无害的物质。虽然人口不断暴露于各种过敏原,不是每个人都发展了这种疾病。一些人患有变应性疾病的原因而其他人不尚不清楚。过敏性疾病的病理生理学是复杂的,可能会受到很多因素的影响,包括遗传易感性方面的微环境,如过敏原接触剂量和路线。从这个意义上讲,临床表现取决于过敏原的性质和影响的有机体的一部分。变应性疾病的最常见的症状包括过敏rhinoconjunctivitis、过敏性哮喘、过敏性皮炎、食物过敏、过敏性反应(54]。

过敏反应,必须认识到致病性刺激和诱导强烈的免疫反应。到一个特定的抗原致敏是一个先决条件:特定区域的抗原称为抗原表位被幼稚T和B淋巴细胞。首先,过敏原是公认并呈现给幼稚T细胞通过特定的主要组织相容性复合体(MHC)二类表面抗原表达的抗原递呈细胞(APC)。T细胞活化诱导分化和扩张2型(Th2)辅助T细胞。负责过敏反应包括的关键细胞因子白介素- 4 (IL), IL-5, IL-13,以及先天淋巴细胞(ILC-2)可能放大和维护当地Th2-driven过敏炎症分泌Th2细胞因子,特别是IL-5和IL-13 [55]。这些ILs法B细胞,促进免疫球蛋白(Ig)类切换到搞笑类型E (IgE)。有浓度过敏原特异性IgE抗体结合的高亲和性IgE (Fc受体ε国际扶轮)表示在肥大细胞和嗜碱粒细胞。反复接触过敏原引起的交联足球俱乐部εRI-bound IgE,刺激的释放组胺和其他介质负责立即变应性疾病的症状。过敏反应发生的后期阶段过敏原暴露6 - 12小时后,当在本地有浓度过敏原特异性细胞激活和扩展。效应细胞(即。,mast cells, basophils, and specifically, eosinophils) release additional inflammatory mediators and cytokines, perpetuating the proinflammatory response. This phase is responsible for the symptoms of allergic diseases, and continuous exposure to the allergen causes disease chronicity (Figure2)[1,56]。

目前,过敏性疾病的发病率大幅度增长,与过敏影响多达25%的人口在工业化社会中,构成一个主要公共卫生问题具有高社会经济影响(46]。虽然过敏症状通常可以使用抗炎药压制,有浓度过敏原特异性免疫疗法(AIT)仍然是唯一的治疗可以治愈过敏性疾病。河中的小岛已经自1911年以来应用,首次报道了De马提尼et al。57]。他们化验证明,皮下注射草花粉中提取调制的疾病,更重要的是,这些影响呆了一年多后治疗的结论。这两位研究人员使用的方法被科学界接受,导致在随后几年增加在这种类型的研究。如今,河中的小岛是一个常规临床实践的一部分过敏(57]。

3所示。感应周围的公差在河中的小岛过敏

河中的小岛被认为是一种治疗性疫苗,因为它使用病人建立宽容对特定抗原,为临床疗效提供长期受益。然而,尽管AIT反应所涉及的分子机制都进行了广泛的研究,他们在整体(尚未阐明58- - - - - -60]。

河中的小岛被认为促进促炎没有信号的影响成熟树突状细胞(DC)的耐受性的响应(61年),从而诱导主要有浓度过敏原特异性T细胞亚群的变化:Th2反应的差别导致对这些转向Th1概要文件。与监管有浓度过敏原特异性T细胞表型也提升,和他们的存在是与增加抑制细胞因子il - 10和TGF -等β(53,62年- - - - - -64年]。通过这个事实,河中的小岛中扮演着重要的角色在改变抗体同形像。很多研究显示减少有浓度过敏原特异性IgE抗体(炎症反应)有浓度过敏原特异性IgG4血清与高水平的抗体,检测不到发炎的迹象或保护性免疫球蛋白,在过敏反应[的背景下44]。IgG4分泌调节B细胞(65年)可以作为一个阻塞与antigen-binding IgE抗体竞争出现在肥大细胞和嗜碱粒细胞的表面,这将限制激活和脱粒66年]。河中的小岛,这促进亚也抑制过敏性炎症诱导的肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞。这些细胞的招聘网站的过敏原接触和释放介质的能力减少病人治疗,降低组织的炎症反应(63年]。由于这些能力,自动识别减少过敏症状治疗的一个重要部分个人和提高他们的生活质量(图3)[54]。

4所示。调节细胞因子在过敏原宽容和特定的免疫疗法

亚群的最重要机制之一是一些可溶性介质的分泌,如抑制细胞因子(il - 10, IL-35 TGF -β)。他们的重要过敏原宽容和调制下,已经被广泛研究。

4.1。细胞因子10 (il - 10)

细胞因子是由两个子单元的178个氨基酸(67年,68年]。合成和分泌的多种细胞类型,包括Th细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞(69年,70年]。

受体是由两个链:IL10-R1,表示只有在靶细胞(T、B、NK细胞,单核细胞,肥大细胞,树突状细胞)和IL10-R2,无所不在地表示。结中的产生信号的某些蛋白质的磷酸化,从而诱导激活信号传感器和转录激活3 (STAT3)诱导的表达抑制细胞因子信号3 (SOCS3)和几个preapoptotic基因,以及抑制肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的生产α。

由于这些激活,il - 10具有广泛的免疫抑制和抗炎能力。这是一个生产促炎细胞因子及其受体的有效抑制剂。它能抑制一些分子参与抗原表达抑制TCD4⁺细胞活化。

产生的il - 10亚群中扮演着重要的角色在保护宿主免受夸张的炎症反应病原体以及自身免疫性疾病。此外,其含义耐受性和过敏反应已经被广泛研究和具有保护的作用如今是行之有效的。已经证明,树突细胞的呼吸系统健康对照组表达il - 10水平高于过敏患者(鼻炎和哮喘)71年,72年]。il - 10调节许多细胞的活动参与变应性疾病,Th2细胞和嗜酸性粒细胞,肥大细胞。一些研究人员已经表明Treg-specific删除il - 10提升过敏炎症(73年]表明Treg-derived il - 10起着“特权”,nonredundant作用免疫耐受的诱导过敏性气道炎症。高水平的过敏原,如猫过敏原,诱导以Tr1细胞分泌il - 10与IgG4的分泌和改善临床症状的74年]。同时,暴露于高剂量的养蜂人蜂毒已表现出自然的免疫耐受机制由于il - 10的扩张分泌Tr1细胞(75年]。此外,许多临床试验报道,具体治疗过敏增加il - 10水平(76年- - - - - -78年]。

4.2。肿瘤生长因子-β(TGF -β)

TGF -β是一个复杂的总科的一员,TGF -β1研究最广泛的成员(79年,80年]。

TGF -β是维护所需的多效细胞因子外围宽容。TGF -β调节淋巴细胞内稳态通过抑制Th2和Th1细胞反应的转换天真的刺激T细胞在外围调节性T细胞的旁分泌FOXP3表达的反馈回路,促进CD4的一代⁺CD25⁺亚能抑制过敏性气道疾病(81年- - - - - -83年]。

TGF -β还能抑制巨噬细胞增殖和功能,抑制由B细胞的分泌抗体,以及Fc的表达ε国际扶轮的肥大细胞。在受损组织,TGF -β调节气道炎症反应,诱导纤维化84年]。

4.3。细胞因子35 (IL-35)

Il-35是一个新发现的白介素家族的成员。这是一个异质二聚体组成的一个亚基的il - 12 (il - 12 p35区域α)和巴尔病毒诱导基因3 (EBI3) [85年]。而另白介素家族成员(IL-13、IL-23 IL-27)被认为是促炎细胞因子,IL-35分泌的亚群,被确认为一种抗炎和抑制细胞因子(8,22)以诱导的方式(86年]。

亚群缺乏Ebi3或IL-12p35在功能上是有缺陷的在体外和在活的有机体内(17]。一些研究结果支持这些亚群在某些呼吸道疾病的重要性。最近的研究结果表明,表达IL-35异常在哮喘和过敏疾病的发病机理中起着重要的作用[87年]。它也演示了如何患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)有低水平的细胞因子和舌下免疫治疗后,IL35血清水平增加,增加与临床症状的改善。

5。小分子核糖核酸作为一种新的亚群的抑制机制

小分子核糖核酸短非编码RNA分子已成为免疫反应的重要监管机构。小分子核糖核酸在Treg发育和功能基本。miR-24 mir - 155, miR-15b / 16日,和miR-29a描述为重要的球员在Treg分化和维护(23,88年]。

此外,这个细胞通讯机制由液可以抑制T效应细胞的作用。具体来说,亚群发布Let7d Th1细胞调节Th1反应(89年)的控制和miR-21 Th2炎症。因此,亚群能够捕获和交付不同的microrna和其他物质在不同的时间不同的细胞,根据具体情况,控制Treg功能和发展现状90年]。

6。结论和未来的角度来看

免疫系统需要正确的功能和控制好平衡,它的开发和维护的复杂网络监管机制,监管细胞发挥重要作用的地方。通过获得更全面的理解Treg人口的异质性和适当的抑制功能系统在炎症条件下,我们可以设计出新颖的治疗方法来抑制这种疾病。出于这个原因,我们回顾了亚群的一般机制和免疫机制参与过敏和过敏原宽容、亚群可以作为核执行健康的过敏原的免疫反应。亚群能够抑制传统T细胞,装甲运兵车,B细胞分泌的分子,和联系机制。

恢复正确的免疫耐受等炎性疾病的反应过敏是免疫治疗的一个有吸引力的目标,和亚群可能扮演一个主要角色在这个追求新疗法的工具。然而,一个重要方面,应该深入研究Th重组亚群的过敏性疾病。如今,亚群的动态视图出现的过敏疾病亚被视为发挥中央和决定作用,不仅在宽容感应也,当不稳定和重组,在介导疾病发病机理、严重性和长期性44]。新发现的途径和机制涉及在这方面可以提供独特的工具来控制Treg功能治疗过敏性疾病。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的研究资助PI17/01682,菲德尔共同筹资,CIBERES ISCIII, 0013年,RETIC (RD09/0076/00101)洋底de Investigacion疗养地(Ministerio de Sanidad y Consumo、西班牙)。d .公路支持合同Comunidad马德里(pejd - 2016 / bmd - 2682,Sistema de GarantiaJuvenil),l . Cremades-Jimeno支持合同从MINECO (pej - 2014 a - 31609,Sistema de GarantiaJuvenil),双方共同投资洋底社会Europeo(FSE)和Iniciativa de EmpleoJuvenil(耶)。美国宝是支持的Fundacion肯奇塔rabdago。作者也感谢奥利弗·肖修改手稿英语用法和风格。

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