脂质积累在外周血树突细胞和肺癌患者抗癌免疫力

文摘

我们研究了外周血树突状细胞(dc)的子集和脂质积累在DCs调查DCs的参与晚期肺癌患者的抗癌免疫力下降。我们分析了直流子集的人口在使用流式细胞仪外周血。然后我们确定脂质积累的DCs使用BODIPY 650/665,脂质荧光团的亲和力。与健康对照组相比,DCs的数量首次治疗癌症患者的外周血明显减少了。阶段III +静脉疾病,患者的骨髓DCs (mdc)和血浆DCs也显著降低。脂质积累在DCs评估基于BODIPY 650/665的荧光强度明显高于在第四阶段III +肺癌患者比控制。子集分析,荧光是mDCs最高。积累的细胞脂质被确定为甘油三酯。减少混合白细胞反应是观察mDCs从肺癌患者相比与控制。总的来说,结果表明,肺癌患者外周血dc数量明显减少和他们的函数作为抗原递呈细胞减少是由于细胞内脂质积聚。 Thereby, anticancer immunity is suppressed.

1。介绍

肺癌预后差相对于其他癌症。肿瘤的病理分析肺癌患者免疫促进免疫治疗是很重要的。虽然治疗基于树突状细胞(DC)疫苗免疫原性恶性肿瘤,黑色素瘤和肾细胞癌等,被认为是有前途的(1,2),涉及肺癌患者的临床试验也表明好的结果(3- - - - - -6]。DCs细胞在免疫反应中发挥重要作用,因为他们是抗原呈递细胞渗透癌症组织,不断激活癌症特异性辅助T细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL),以及调节抗肿瘤的早期反应。

来自人体的DCs通常分为两种类型,骨髓DCs (mdc)和血浆DCs(髓样)7,8]。mDCs来源于外周血单核细胞和分化的影响粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子和白介素(IL) 4,他们优先诱导成熟T辅助1 (Th1)细胞,从幼稚T细胞(9- - - - - -12]。体内,mDCs拥有强大的实验和抗原递呈能力和参与收购细胞介导的免疫反应。与此同时,pDCs由文化与IL-3以及调节免疫耐受诱导(13,14]。

DCs外周血中存在处于不成熟状态,捕获和识别特定的肿瘤抗原。他们应对炎症介质如α干扰素和toll样受体(TLR)受体激动剂,当他们成熟,他们现在的抗原T细胞和获取激活特定的抗肿瘤T细胞反应的能力和迁移到其他组织15,16]。DCs生成生物活性il - 12 p70诱发显著的抗癌免疫增效自然杀伤细胞的活性和诱导Th1反应和肿瘤特异性CD8(+)细胞(17,18]。

众所周知,癌症患者抗癌免疫力降低。一些肿瘤产生细胞因子和其他因素,抑制dc的成熟和分化为了避免免疫反应(15]。CTL Th1-derived细胞因子激活,显示细胞毒性活性和诱导癌细胞凋亡,但在癌症患者T细胞的活化作用降低,发生的可能机制之一是通过转化生长因子-β(TGF -β发布的),这是由肿瘤细胞和抑制Th1细胞的活化和细胞毒性t淋巴细胞(19,20.]。

病理损伤的DC函数被认为是癌症患者的肿瘤免疫力下降的一个原因。所有DC功能障碍的原因尚未充分阐明,但已知的原因之一是脂质积累在DCs在癌症患者,这可能会抑制DC函数(21]。我们希望阐明脂质积累的机制在DCs将导致新免疫疗法的发展,我们调查了直流子集和脂质积累的肺癌患者外周血阐明肺癌的肿瘤免疫的变化。

2。方法

2.1。病人

受试者首次治疗肺癌患者组织病理学诊断。肺癌疾病分期执行根据第七版的恶性肿瘤的TNM分类22]。控制包括健康人没有过敏性疾病,感染,或自身免疫性疾病和恶性肿瘤的历史。知情同意是获得所有科目。研究机构伦理委员会批准并依法进行道德原则体现在《赫尔辛基宣言》。

2.2。流式细胞术

20毫升的肝素化外周血得到控制和肺癌患者。下面的单克隆抗体被添加到新鲜的血液,这是培养在室温下2 h: Lineage-1异硫氰酸荧光素(FITC;美国加利福尼亚州圣何塞BD生物科学,);HLA-DR Per-CP (BD生物科学);CD11c FITC (BD生物科学);CD11c、PE (BD生物科学);和CD123、PE (BD生物科学)。此后,红细胞发生溶血的细胞溶解溶液(BD生物科学)。每个亚型的直流亚型和百分比分析流式细胞术(FACSCalibur BD生物科学)。数据分析使用CellQuest Pro (BD生物科学)。 After gating mononuclear cells based on side scatter and forward scatter, the blood DC population was identified as the lin⁻/ HLA-DR⁺分数。DCs分为CD11c⁺(mdc)和CD123直流子集⁺直流子集(髓样)。总事件的数量是200000,和数据表示为直流每200000白细胞计数。

2.3。脂质积累的分析

从控制和肺癌患者外周血收集,和血统(−)和HLA-DR(+)直流分数排序使用FACSAria细胞分选仪(BD生物科学)和沾BODIPY 650/665和DAPI(美国Polysciences沃灵顿,PA),染色质染料。细胞通过荧光显微镜分析了直流脂质积累。流式细胞术分析,排序DCs固定化和沾BODIPY 650/665在室温下15分钟。

2.4。油红O染色

油红O (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)是一种偶氮染料,因为它是极性的亲脂性的,纳入胞内脂质(即。,甘油三酸酯),并提供具体的甘油三酸酯染色的一种手段23]。mdc和髓隔绝首次治疗肺癌患者的外周血和控制使用FACSAria,和幻灯片使用Cytospin标本了。与10%福尔马林固定后,标本使用油红O染色,因此染色细胞内甘油三酯。

2.5。量化的脂质

细胞匀浆DCs细胞内甘油三酯含量测定使用脂肪生成分析工具包(美国BioVision苗必达,CA),细胞内甘油三酯高灵敏度定量工具。

2.6。文化混合淋巴细胞反应

T细胞增殖能力评估DCs的混合白细胞反应。从肺癌患者外周血收集和控制。血统(−),HLA-DR (+), CD11c(+),和CD123 (−) mDC分数排序使用FACSAria细胞分选仪和96 -孔板cocultured外源的幼稚T细胞的比例1:6。幼稚T细胞被消极的选择方法使用纯化从PBMC天真的CD4 + T细胞隔离设备(Miltenyi研究,Bergisch格拉德巴赫,德国)根据供应商的指令。CD4细胞的纯度⁺,CD45RA⁺,CD45RO⁻T细胞是评估使用流式细胞术超过98%。经过6天的文化,BrdU (10μM 5-bromo-2′脱氧尿苷磷酸盐,pH值7.4;罗氏应用科学、巴塞尔、瑞士)补充道,和细胞内吸收BrdU使用BrdU细胞增殖进行酶联免疫试剂盒(罗氏应用科学)和测量使用标(分子器件、日本东京)。

2.7。统计数据

因为在这项研究中获得的数据不是正态分布,我们使用非参数Wilcoxon测试比较两组和克鲁斯卡尔-沃利斯检验比较在多个组。价值观的差异被认为是重要的 。提出了数据作为±SD方法。JMP Pro卡里(SAS研究所Inc .卡里,NC)是用于统计分析。

3所示。结果

3.1。病人背景

病人背景如表所示1。29个肺癌患者的平均年龄(男8女21日)为71.6岁(范围:53 - 84年)和25的控制(10男性和15位女性)为55.7岁(范围:28 - 67年)。肺癌的组织学类型腺癌在18个受试者,鳞状细胞癌在7主题,小细胞癌3例受试者,非小细胞癌1例。是我在10个病人临床阶段,2 1例,6例III, IV 12个病人。

3.2。外周血dc数量

肺癌患者显著减少DCs(组I + 2: 452.6±221.2/200000白细胞, ;第三组+ 4:418.0±219.9/200000白细胞, )比对照组(954.9±白细胞629.2/200000)(图1)。第四阶段III +肺癌患者数量显著降低的mdc(207.7±201.3/200000白细胞, )比对照组(516.3±白细胞386.8/200000)(图2)。的数量pDCs I +期肺癌患者(35.0±14.9/200000白细胞, )和第四阶段III +肺癌(32.9±38.8/200000白细胞, )明显低于对照组(84.0±白细胞45.8/200000)。

3.3。脂质积累在外周血DC

平均荧光强度(MFI)外周血dc沾BODIPY 650/665更大更先进的癌症患者阶段比控制(1148.6±237.1)。外周血dc不显著的脂质积累在第二阶段I +患者(MFI, 1299.9±293.8, ),但在第三阶段重要+ 4例(MFI, 1419.7±283.7, )(图3)。没有相关性的年龄和直流BODIPY 650/665 MFI在肺癌患者或控件(图4)。在第二阶段I + mDCs病人(0.185±0.183%, )和第四阶段III +病人(0.177±0.212%, 与控件)相比显著升高(0.036±0.063%)(图5)。mDCs相比,增加脂质积累在pDCs(图未见5)。

3.4。荧光显微镜对细胞内脂质积累

荧光显微镜的照片DCs沾BODIPY 650/665从代表性的例图所示6。控制DCs显示只有轻微的荧光。相反,四期肺癌患者的DCs显示强大的和强烈的荧光指示细胞内脂质积累。

3.5。油红O染色

更多的细胞从四期肺癌患者沾油红O,这表明细胞内脂质中观察到BODIPY染色是甘油三酸酯。DCs的代表性的例图所示7。

3.6。定量的DCs细胞内甘油三酯

在某些情况下,细胞内甘油三酯含量以均质DCs。mdc在四期肺癌患者( )的水平明显高于有甘油三酸酯(17.73±3.89 nmol, )比控制( ±2.52 nmol)。然而,pDC甘油三酸酯水平很低在肺癌患者和控制(图8)。

3.7。看不到混合淋巴细胞反应(MLR)

DCs的T细胞增殖能力由高值显著低于mDCs从四期肺癌患者(0.32±0.26 rlu / s×10³, )比的控制(1.21±0.19 rlu / s×10³)(图9)。髓的情况下,高钙低四期肺癌患者和控制。

4所示。讨论

我们确认增加脂质积累的甘油三酯mDCs肺癌患者的评估DCs从外周血中获得。此外,本研究首次显示直流脂质积累的增加与肿瘤进展和转移。DCs与脂质积累已知减少淋巴组织能力,这反过来又降低了抗癌免疫力。

脂质存在于各种状态,如脂肪酸、磷脂、鞘脂类、甾醇类、和脂蛋白代谢和氧化影响免疫细胞。最近,脂质已报告影响巨噬细胞功能,但很少有研究报道脂质在DCs的影响。Loscher等人报道,共轭亚油酸抑制核转录因子的活动κB (NF -κB)和il - 12的生产,而诱导il - 10通过骨骨髓来源的细胞外signal-regulated激酶鼠DCs (24]。此外,Zapata-Gonzalez等人报道,脂肪酸调节人为DCs的活动主要是通过过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)[25]。脂肪酸与DCs的成熟和功能,通过膜受体和信号传输可能发生(例如,TLR), PPAR -γ和NF -κB。

的脂质积累的影响在直流功能,细胞内脂类的积累,尤其是甘油三酯,据报道在小鼠DCs (21]。此外,脂质积累也被观察到在DCs在非小细胞肺癌(NSCLC)和肾细胞癌。然而,这些研究涉及到一个小的人口仅6例,进一步的调查是必要的。因此,我们进行了本研究。通过高度敏感的细胞内甘油三酯定量和油红O染色,我们显示,脂质积累的甘油三酯在肺癌患者外周血dc中,支持的结果草等。21]。此外,我们的研究取得了一些新发现,如DCs的数量减少和脂质积累的DCs强符合癌症进展,而脂质积累发生在mDCs。

因为它是证实脂质积累的DCs获得肺癌患者主要是甘油三酸酯油红O染色和测量结果的甘油三酸酯含量,DCs的功能障碍被认为是归因于甘油三酯。然而,我们不能否认其他脂质除了甘油三酯的参与,因为我们都没有分析脂质。

影响脂质积累的因素可能包括先进的年龄和血清甘油三酸酯水平,以及癌症的阶段。虽然控制(55岁)的平均年龄低于肺癌患者,年龄和直流BODIPY之间没有相关性观察650/665 MFI在肺癌患者中,或控制,表明年龄可能不会发挥作用。此外,之间没有相关性观察血清甘油三酯水平和直流BODIPY MFI 650/665,这表明血清甘油三酯也可能不发挥作用(数据没有显示)。

清道夫受体受体调节直流脂质积累,和巨噬细胞清道夫受体的表达1 (Msr-1)据报道,提高DCs与高脂质积累(21]。在我们的研究中,但是,没有Msr-1作为蛋白表达增加外周血dc表面观察肺癌患者(数据没有显示)。尽管清道夫受体的表达B是强在脂质积累在小鼠骨髓和spleen-derived DCs (26),受体调节直流老鼠和人类之间的脂质积累可能有所不同。展望未来,我们需要阐明脂质积累机制,包括脂质合成、代谢,并表示受体,DCs的肺癌患者。

肿瘤免疫过程中DCs摄取癌细胞抗原和现在的T细胞,从而识别肿瘤细胞抗原呈现通过主要组织相容性复合体(MHC)和诱导细胞凋亡。因为我们怀疑DCs的功能障碍肺癌患者在这个过程中,我们研究了混合白细胞反应(高)DCs的癌症患者。高钙响应报告时要高DCs外源的幼稚T细胞的比例是1:6 (27),我们在研究中使用相同的比例。使用DCs的高钙和高水平的脂质积累在癌症患者明显低于控制和直流脂质积累减少幼稚T细胞抗原表达,认为cell-induced抑制T细胞凋亡。此外,CD8 (+) T细胞数量的减少癌症患者的外周血中观察到(数据未显示),而可能降低了诱导和抑制细胞毒性T淋巴细胞的活化,可能受TGF -等因素的影响β并从肿瘤细胞il - 10,以及直流脂质积累。

据报道,各种因素参与肿瘤免疫力下降。例如,在长期接触癌症抗原的表达程序死亡receptor-1 (PD-1),一个costimulatory受体T细胞中观察到,PD-1配体表达对癌症细胞。这两个组件的绑定抑制T细胞激活(28,29日]。anti-PD-1抗体的发展导致竞争PD-1配体结合位点和可能是一个治疗策略克服T细胞的抑制,因此临床应用。PD-1抗体已经在临床上使用和放置作为肺癌的一个重要的选择治疗药物(30.- - - - - -33]。的参与PD-1以外的抑制性和costimulatory标记,如TIM-3 BTLA, LAG-3,也被报道34- - - - - -36]。

综上所述,各种机制参与肿瘤免疫导致免疫抑制和免疫耐受,从而使癌细胞肿瘤免疫逃避。我们专注于脂质积累在DCs,发现一个显著增加脂质积累在mDCs与癌症恶化有关。高水平降低从癌症患者中观察到DCs,从而减少抗癌免疫反应。展望未来,有必要阐明脂质吸收的机制DCs发展的药物抑制脂质吸收。如果这是,一种新形式的免疫疗法来提高癌症患者的抗癌免疫力可能成为现实。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

作者感谢三美电机铃木女士和女士绪Fujimaki的技术支持。

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