文摘
γδT细胞,T细胞的基础上的子群γδTCR,相比与传统的T细胞(αβT细胞),构成一个非常小的比例的T细胞。然而,它的各种子组广泛分布于人体的不同部位和有吸引力的效应器传染病的免疫力。γδT细胞被激活并扩大了nonpeptidic抗原(P-Ags),主要组织相容性复合体(MHC)分子,和脂质与不同的病原体感染。激活和扩散γδT细胞发挥重要作用在不同引起的传染病病毒,细菌,寄生虫和发挥他们的潜力效应函数来有效地消除感染。众所周知,许多类型的传染病会危害人类生命和健康和引起的疾病的高发病率和死亡率在世界各地。到目前为止,没有全面的理解之间的关系γδT细胞和传染病。在本文中,我们将关注的各个子组γδT细胞(主要是Vδ1 T细胞和Vδ2 T细胞)可以诱导多种免疫反应或有效的函数来对抗常见的病原体感染,如结核分枝杆菌,单核细胞增多性李斯特氏菌乙型肝炎病毒、流感病毒、艾滋病毒、EBV和。希望γδT细胞的研究将提供一个新颖有效的方法治疗传染性疾病。
1。介绍
传染性疾病主要是由于病原体感染(包括病毒、细菌和寄生虫)。许多类型的传染病是人类生命和健康损害和引起的疾病和死亡率高发病率在世界各地(1]。由不同类型的病毒双重感染和继发感染是一种常见的临床现象,它威胁着人类的健康2- - - - - -4]。在一开始,重点一直放在病原体,而不是宿主免疫反应(5]。但病原体培养化学阻力导致疗效降低(6,7]。因此,越来越多的研究人员关注传统的T细胞及其亚种群不同的表型(8- - - - - -11]。然而,这项研究在功能上和非传统的T细胞免疫反应(γδT细胞)仍然是足够的和系统性的。在本文中,我们将介绍的直接和间接效应功能和免疫力γδ详细T细胞在各种病原体的感染,希望为临床治疗提供更多的信息的基础上更好地理解不同子集的γδT细胞的功能。
γδT细胞,T细胞的子群基于不同的T细胞受体(TCR),相比与传统的T细胞(αβT细胞),构成一个非常小的比例的T细胞。他们广泛分布于人体的不同部位(12]。γδT细胞主要是分为三个子组的表达γ(包括2/3/4/5/8/9)和δ(包括1/2/3/5)链:Vδ1 T细胞,Vδ2 T细胞,Vδ3 T细胞(13]。具体来说,Vδ1基因搭配不同Vγ第五元素(包括γ2/3/4/5/8),Vδ2基因搭配Vγ9链,Vδ3基因与Vγ2或Vγ3 (14]。不同的子组的分布和功能γδT细胞是非常不同的。
Vδ1 T细胞主要是发现在粘膜上皮,连接许多病原体的感染(15),如单核细胞增多性李斯特氏菌人类免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒(CMV) (16- - - - - -21]。Vδ2 T细胞主要是丰富的血液循环。Vδ2 T细胞是唯一与Vγ使用V基因γ9(称为Vγ9 vδ2)占大多数γδ外周血中T细胞(22,23]。Vδ2 T细胞也表现出他们的细菌和病毒的有效免疫反应(如分枝杆菌、流感病毒和巴尔病毒)和Vδ1 T细胞(24- - - - - -27]。Vδ基于2 T细胞表达CD27和CD45RA划分为四个不同的功能子集与各自的特点:CD45RA+CD27+CD45RA(天真)−CD27+(中央内存没有效应函数富含淋巴结),CD45RA−CD27−(记忆效应),CD45RA+CD27−(终端分化,大量出现在炎症部位)(28,29日]。他们扮演了一个重要的角色在感染(通过效应器功能和记忆反应28]。自然杀手细胞受体(NKG2D)和toll样受体(通常)也表达了表面上的Vδ1 T细胞和Vδ2 T细胞发挥其效应函数在感染甚至在肿瘤免疫(30.- - - - - -32]。与V相比δ1 T细胞和Vδ2 T细胞,Vδ3 T细胞的最小子集γδT细胞,丰富的在肝脏和主要参与慢性病毒感染的过程(33,34]。
此外,γδT细胞分为多个功能套件数量如下:干扰素-γ的第γδT细胞,IL-17A-producingγδT细胞和抗原递呈γδT细胞。他们间接促进免疫反应对病原体感染γδ(如CD8 T细胞本身或其他免疫细胞+T细胞和B细胞)[35- - - - - -37]。
小鼠γδT细胞也有各种子集V特性的基础上γ使用(including1/2/3/4/5/6/7): Vγ1结合Vδ6.3 Vγ5 V搭配δ1、Vγ6 V搭配δ1,Vγ7搭配三种不同Vδ第五元素(包括δ4/5/6)[38]。有趣的是,人类Vδ1细胞是主要的亚型在粘膜表面和与小鼠分享某些特征γδ上皮内淋巴细胞(Vγ7)(39]。相反,Vγ9 vδ2 T细胞是限于某些物种,发现只有在人类和更高的灵长类动物(39]。
2。γδT细胞识别抗原
αβT细胞依赖抗原表示和限制性的主要组织相容性复合体(MHC)分子识别抗原。γδ然而,T细胞可以识别各种类型的抗原(包括nonpeptide抗原和压力诱导配体)没有限制性的MHC分子(40]。越来越多的证据表明,γδT细胞产生保护作用的消除病原体和组织修复通过产生细胞因子,趋化因子,和裂解酶,细胞毒性和noncytolytic抗病毒活动,等等41]。
基于不同的亚型,γδT细胞可以识别不同类型的抗原。Vδ1 T细胞可以识别类MHC I chain-related抗原A和B(云母/ B)和压力诱导分子经常表达在上皮细胞γδTCR-dependent方式(40,42- - - - - -44]。激活Vδ1 T细胞可以发挥他们的效应函数对细菌感染并杀死感染细胞白介素、干扰素的生产(45]。有趣的是,云母/ B表示癌症细胞都被Vδ1 T细胞和Vδ2 T细胞但NKG2D-dependent的方式(46,47]。此外,Vδ1 T细胞反应MICA-related UL16-binding蛋白质(ULBPs)基于能力结合人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒糖蛋白UL16以同样的方式(48,49]。ULBPs是MHC的家庭类我跟人类细胞表面分子和NKG2D配体中发挥关键作用的监管先天和适应性免疫反应(50,51]。相关的脂质和醣脂类所需的各种细菌(如分枝杆菌)表示MHC-related类的Ib分子表达的抗原呈递细胞(apc),因此,bacteria-derived抗原可以被Vδ1 T细胞(52- - - - - -55]。
Vδ特别是2 T细胞,激活了低分子量nonpeptidic抗原(也称为phosphoantigens (P-Ags))是由转化细胞或细胞被病原体感染(如病毒和细菌)(56,57]。IPP(焦磷酸isopentenyl)和HMBPP(焦磷酸(E) 4-hydroxy-3-methyl-but-2-enyl)是最常见的。一般来说,P-Ags与感染或转化细胞是由相关的甲羟戊酸途径(如IPP)相比,微生物的类异戊二烯途径(如HMBPP) (58,59]。换句话说,P-Ags所产生不同的细胞和不同的代谢途径是不同的。例如,HMBPP主要来源结核分枝杆菌,单核细胞增多性李斯特氏菌等等(57]。一些临床药物可以改变细胞内的P-Ags水平在某种程度上。氮含量磷酸盐(N-BPs)和他汀类药物(一种anticholesterol药物)是最常见的药物通过抑制增加或减少P-Ag水平P-Ag-relevant酶(60]。P-Ags水平也有明显的增加趋势在压力和感染。抗原呈现Vδ2 T细胞是独立的MHC分子的限制(60]。早期的研究表明,Vδ2 T细胞识别P-Ags CD1d演讲的表达在apc(如树突状细胞)和单核细胞(52,61年]。Butyrophilin 3 a1 (BTN3A1)是参与的过程呈现P-Ags [62年]。BTN3A1结合P-Ags B30.2域,最后,P-Ags认可Vδ2)TCR [63年,64年]。此外,BTN3A1结合P-Ags发挥导入的作用V的激活过程δ2 N-BP治疗后T细胞(63年]。就像αβT细胞的激活和增殖的Vδ2 T细胞还需要第二个信号取决于costimulators包括CD40-CD40L CD28-B7.1/7.2, CD137 (4-1BB),和张65年,66年]。toll样受体,如最常见的病原体识别受体,有能力识别感染其分子模式(32]。激活Vδ2 T细胞和Vδ1 T细胞可以激活toll样受体的表达在反向32]。激活后,Vδ2 T细胞发挥他们潜在的效应函数用下列方法:产生细胞因子,趋化因子,和裂解酶;进行细胞毒性和noncytolytic抗病毒活动;诱导成熟的树突细胞(dc);B细胞提供帮助;并提出CD4抗原+和CD8+T细胞(图1)。
Vδ3 T细胞可以激活CD1d可能结合醣脂类和杀死CD1d靶细胞并释放各种细胞因子(includingTh1, Th2和Th17)甚至促进DC的成熟到apc (33]。
3所示。的函数γδT细胞在感染性疾病
在早期的报告中,研究人员更加关注αβ在传染病T细胞的保护性免疫。但是没有系统的了解γδT细胞的直接或间接的保护对抗病原体的能力。本文将总结的各种功能γδT细胞在各种传染病。
3.1。细菌
3.1.1。结核分枝杆菌(MTB)
γδ感染结核分枝杆菌的T细胞发挥重要作用。有趣的是,Vγ9 vδ2 T细胞存在于人类和绝大多数的灵长类动物携带巨大的重量在分枝杆菌感染67年]。相反,Vδ1 T细胞似乎更相关的其他传染病,如艾滋病毒疾病(68年]。
Vγ9 vδ通过形成紧密配合物2 T细胞识别HMBPP结核分枝杆菌与BTN3A1在绑定后感染。在costimulators面前,Vγ9 vδ随后2 T细胞激活和扩大69年]。最近,大量的研究表明,phosphoantigen HMBPP和许多细胞因子不仅在扩张,还参与recall-like扩张和效应器V的函数γ9 vδ感染结核分枝杆菌后2 T细胞(24]。相比之下,CD4+T细胞,HMBPP-activated Vγ9 vδ2 - 2 T细胞产生斑点,导致非传统的T细胞的增殖。它已被证实在猕猴身上,低剂量- 2可以协同氮含量二磷酸盐或pyrophosphomonoester药物扩大Vγ9 vδ2 T细胞(70年]。同样,在非人灵长类动物模型,HMBPP一起最大化其刺激效果[- 271年]。此外,T细胞生长因子(如IL-15和IL-21)和Th17-related细胞因子也参与上述过程(24]。在Vγ9 vδ2 T细胞激活和扩散,他们参与结核分枝杆菌对抗的过程。在早期,Gercken et al。72年)已经证明,单核吞噬细胞作为副结核分枝杆菌细胞被激活γδT细胞和依赖costimulators显示数量的函数,尤其是细胞因子的分泌和表达的细胞溶解的效应器。一般来说,MTB phosphoantigen-activatedγδT细胞产生TNF -α和干扰素-γ结核分枝杆菌提高保护性反应(73年]。与此同时,细胞溶解的效应函数基于granulysin和穿孔素是至关重要的γδ结核分枝杆菌T细胞抵御感染。有直接证据γδ结核分枝杆菌T细胞抑制甚至杀死细胞内由granulysin穿孔素和杀菌能力在猕猴模型(74年]。除了上述anti-MTB的影响γδ激活T细胞,它是新发现的γδT细胞可能刺激dc的成熟调节其他细胞(CD4辅助T细胞和B细胞)来增强免疫反应快艇(75年- - - - - -77年]。V的表型分化γ9 vδ2 T细胞也有助于加强有效的功能αβ结核分枝杆菌T细胞对抗,比如促进CD4细胞+和CD8+αβT细胞分泌TNF -α和干扰素-γ结核分枝杆菌杀死(78年]。研究证据也表明,记忆的反应Vγ9 vδ2 T细胞可能是基于其表型分化,还需要进一步研究推出的确切机制(25]。
总的来说,HMBPP-activated V的免疫反应γ9 vδ结核分枝杆菌2 T细胞对抗依赖于细胞因子的分泌,细胞溶解的效应函数的表达式,DCs和成熟。
3.1.2。单核细胞增多性李斯特氏菌
单核细胞增多性李斯特氏菌(l . monocytogenes)是一种细胞内的细菌和存在于食品(如肉类和其他奶制品)。它可能导致广泛的食源性疾病在动物和人类79年]。l . monocytogenes可以穿过血脑屏障,肠道屏障,或feto-placental屏障,导致严重的传染性疾病和死亡在不同人群80年]。
IL-17A主要由γδT细胞在l . monocytogenes感染促进先天和适应性免疫反应,它促进主机功能有效的消除感染通过产生细胞因子和科学家趋化因子(81年- - - - - -84年]。,中性粒细胞的增殖和积累取决于细胞因子和科学家IL-17A引起的趋化因子参与cross-priming CD8+T细胞在l . monocytogenes感染(85年]。在早期感染阶段小鼠模型的肝脏,IL-17A所产生的γδT细胞增强nonphagocytic细胞感染的抗菌活性l . monocytogenes,参与促进抗菌肽鼠标β-defensin (mBD)基因表达86年]。此外,IL-17A-producingγδT细胞激活后迅速l . monocytogenes感染通过IL-23调解其抗菌免疫反应生产pathogen-activated巨噬细胞/ DCs在感染的早期阶段(86年]。此外,在IL-17A−−/小鼠模型,l . monocytogenes感染,细菌在脾脏和肝脏负担明显高于控制老鼠的规定的时间内(87年,88年]。因此,可以得出结论,IL-17A先天免疫反应中起着重要作用l . monocytogenes。随后,IL-17A已被证明是必不可少的对主细胞毒性T细胞反应l . monocytogenes感染。它还可以促进细胞毒性T细胞(CD8的扩张+T细胞)。总的来说,先天IL-17A主要由生产γδT细胞可以诱导细胞毒性T细胞的增殖和发挥有效的消除细胞毒性T细胞反应l . monocytogenes(87年,88年]。
IL-17A也起着至关重要的作用在控制肠道病原体在次要的l . monocytogenes感染。在小鼠模型internalin突变重组菌株的感染l . monocytogenes(模拟人类肠道入侵条件),Vγ4+内存γδT细胞是确认为常驻内存(Trm)人口肠系膜淋巴结(mln) [18]。γδtrm施加有效消除细菌IL-17A分泌初调解的过程γδtrm包含细菌内肉芽肿在肝脏和形式的大型集群骨髓细胞(包括中性粒细胞)的网站l . monocytogenes复制焦点(18]。
3.2。病毒
3.2.1之上。流感病毒
由于年度cocirculation和快速传播,流感病毒导致大量的全球发病率和死亡率。流感病毒广泛传播不仅从儿童到老人,而且不同的人群(89年]。流感病毒可分为以下类别:A型流感病毒(IVA),乙型流感病毒(IVB)司长委任,C和流感病毒(IVC)。IVA表现出更严重的感染与IVB和印度河流域文明病毒司长委任相比。IVA来自猪流感和禽流感的物种,可以通过几种方式人类呼吸道感染的病毒传播。最近,研究人员越来越关注禽流感H5N1感染后小鼠模型的建立探索流感病毒感染的很好地控制机制通过γδT细胞(90年]。
先天免疫作为前线防御消除病毒,干扰素,同时加强适应性免疫应答[91年]。Phosphoantigen-activatedγδT细胞秘密相关物质杀死细胞感染流感病毒对抗病毒,如穿孔素、granzyme B, granulysin [92年,93年]。人源化小鼠模型,phosphoantigen治疗显著降低体重和死亡率与IVA感染和控制人类IVA感染可能通过选择性激活和扩展人类的Vδ2 T细胞。因此,phosphoantigen-activatedγδT细胞有显著的能力清楚人类和禽流感病毒(90年]。此外,γδT细胞还协助加强装甲运兵车的活动提供了重要的信号分子。之后,装甲运兵车发挥抗原递呈作用目前流感收购T细胞(CD8抗原+T细胞和CD4+T细胞)和流感病毒最终将通过这些抗原T细胞反应。此外,phosphoantigen-activated和扩展γδT细胞也诱导的表达CCR1 [94年]。ccr自己炎症趋化因子受体,促进消除病毒的能力(92年,93年]。
的激活和增殖γδ然而,T细胞,接种流感疫苗后,因人而异。研究的数量相比活性和增殖γδT细胞之间的年轻和老年健康人类疫苗接种后以流式细胞术。它已经发现,老年人数量和较低活性和增殖动力学变化慢γδ比年轻人T细胞。可以得出结论的研究,年龄是一个重要因素影响T细胞反应和可能使疫苗的效率严重下降效果(95年]。
除了phosphoantigen和年龄,I型干扰素等细胞因子也可能影响γδ对流感病毒感染T细胞免疫反应(96年,97年]。在老鼠模型中IVA感染,研究人员暴露IVA-infected老鼠吸烟或空气。小鼠暴露于慢性吸烟主要甲型流感肺炎但招募恢复不佳γδT细胞的肺IL-17A主要表达。损耗的IL-17A T-bet表达显著增加γδ从急性IVA感染T细胞和提高恢复97年]。总的来说,细胞因子和phosphoantigen起到至关重要的作用γδ在流感病毒感染T细胞介导的抗病毒免疫反应。
3.2.2。人类免疫缺陷病毒(HIV)
艾滋病毒感染不同于其他病毒感染,它不依赖于任何一个γδT细胞子集单独但需要两个主要的子集γδ一起参与T细胞(98年]。两个子集的百分比γδT细胞,然而,可以改变或扭转艾滋病毒感染(99年]。Vδ1和Vδ2 T细胞良好的比例将在艾滋病毒感染起着关键的作用。据报道,增加Vδ1在艾滋病毒感染与CD8的扩散+T细胞(One hundred.]。最近,研究人员发现的变化γδT细胞、CD8+HIV病毒感染的T细胞在初级和慢性阶段(φ和CHI)是不同的。具体来说,在未经治疗的慢性感染艾滋病毒(UT-CHI),研究人员发现之间的正相关关系γδ频率和CD8 T细胞+T细胞激活。相比之下,在初级艾滋病毒感染(φ)患者中,发现了一个负相关(101年]。除了Vδ1和CD8+V T细胞之间有相关性δ2 T细胞和CD4细胞+T细胞和它们反向病毒载量(102年]。此外,反演的Vδ2-to-Vδ1比之前发现的反演CD4-to-CD8率,这表明V的异常比例δ1和Vδ2 CD4 T细胞也受到影响+以CD8+T细胞比例(103年]。最近的研究强调,CD4 / CD8比值可以作为一个更好的生物标志物来评估疾病进展和艾滋病毒在感染艾滋病毒的免疫抑制人口(104年]。也支持的另一个发现是一个重要的早期关系水平的可溶性生物标志物和疲惫CD4 / CD8 T细胞激活通过系统分析可溶性炎性生物标志物表达之间的相关性和CD4 / CD8 T细胞在感染HIV病毒的不同阶段(包括φ,气,和UT-CHI)在感染艾滋病毒的莫桑比克的成年人105年]。V的比例不平衡δ1和Vδ2 T细胞引起消极反应对艾滋病毒有抑制细胞毒性γδT细胞杀死艾滋病毒感染细胞,抑制促炎细胞因子的分泌与抗病毒能力,抑制艾滋病毒的能力阻止coreceptors条目,抑制激活先天和后天免疫细胞的激活和失衡和杀戮106年,107年]。因此,功能障碍γδT细胞导致艾滋病毒免疫逃避和最终导致慢性感染(98年)(图2)。最近,据报道,在急性hiv - 1感染,V的比例不平衡的现象δ1和Vδ2 T细胞可以逆转梅毒合并感染。
的影响Vδ1和Vδ2 T细胞抵御艾滋病毒已确定在过去几年19]。V的扩张δ1 T细胞与微生物有关易位有相关性免疫激活(108年]。最近,研究人员发现,感染艾滋病毒的患者有更高的百分比(但不是绝对数字)的Vδ1 T细胞(109年]。有趣的是,据的表达ε链的CD3蛋白质用于识别信号,Vδ1 T细胞可以被划分为两个子集:CD3ε罗Vδ1 T细胞和CD3ε嗨Vδ1 T细胞(109年]。CD3ε罗和CD3ε嗨T细胞有不同的表型和功能。CD3ε罗经常表达细胞终末分化(TD)细胞,疲惫的表型,并编程死亡1 (PD-1)和生产IL-17失败,这表明CD3ε罗Vδ1 T细胞有较低的响应比CD3抗原刺激ε嗨Vδ1 T细胞(109年]。本研究表明,艾滋病毒可能部分诱导Vδ1 T细胞失活和抑制效应函数控制病毒在感染艾滋病毒。Vδ2 T细胞表现出其功能以多种方式相比,Vδ1 T细胞。Phosphoantigen-activated Vδ2 T细胞有直接细胞毒性感染艾滋病毒的细胞即使对肿瘤细胞和展览B辅助T细胞功能(110年- - - - - -112年]。此外,激活Vδ1型2 T细胞免疫反应,产生细胞因子和趋化因子包括干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、咆哮、MIP (106年,113年,114年]。不同类型的上下文中的趋化因子(尤其是β趋化因子),Vδ2 T细胞可以抑制艾滋病毒coreceptors条目(110年,115年]。Vδ2 T细胞,免疫细胞除了,也确认为装甲运兵车[116年]。有趣的是,antigen-stimulatedγδT细胞costimulate NK细胞,提高NK细胞杀死自体DC(编辑)受损的艾滋病毒+患者(117年]。直流和之间的相互作用γδT细胞还在免疫反应中扮演着重要角色,病原体感染和病毒诱导免疫逃避(118年]。DC在hiv - 1感染,尤其是接触hiv - 1导致其功能障碍但反向刺激γδT细胞增殖和干扰素-γ通过CCR5-mediated分泌机制,起着至关重要的作用在控制hiv - 1的复制,病毒的传播在直流通过CCL4-mediated机制,CD4和hiv - 1转移到敏感+T细胞(119年]。
效应器V的函数δ2 T细胞和Vδ1 T细胞在感染HIV病毒的不同阶段,即φ和太极,是非常不同的。Vδ2 T细胞被报告为潜在的调节性T细胞亚群)和发挥着至关重要的作用在控制免疫激活抗炎细胞因子的分泌在P-HIV [101年]。与C-HIV相比,粘膜Vδ2 T细胞和Vδ1 T细胞产生更有效的抗病毒反应P-HIV [115年]。
最重要的是,Vδ2 T细胞作为先天和后天免疫消除艾滋病毒之间的桥梁。然而,研究表明,数量和V的函数δ2 T细胞耗尽在艾滋病毒感染(120年]。V的损耗δ2 T细胞是由激活的p38-caspase通路通过结合HIV和CC趋化因子受体CCR5和整合素a4β7 (121年]。毫无疑问,V的损耗δ2 T细胞导致艾滋病毒的效率低下的免疫反应。
虽然大多数的Vδ2 T细胞减少艾滋病毒感染,CD16激活+Vγ9 vδV 2 T细胞的一个子集γ9 vδ2 T细胞(免疫球蛋白基于Fc受体的表达,也称为CD16)有能力引起锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)和发挥他们的抗病毒功能疾病(艾滋病病毒1型122年]。在早前的报告中,Vδ扩大了zoledronate 2 T细胞(一种磷酸盐)和能够提高ADCC - 2细胞毒性效应物在艾滋病患者107年]。
3.2.3。eb病毒(EBV)
EBV相关病毒转换的B细胞,可以在个人和更有可能引起严重的感染导致疾病包括急性传染性单核细胞增多症,慢性活动性EBV感染,伯基特淋巴瘤,肿瘤(鼻咽癌)[123年- - - - - -125年]。最初报道称anti-EBV细胞毒性淋巴细胞有重要的影响作用,如自适应CD8+T细胞反应(126年,127年]。最近,据报道,天生的细胞毒性淋巴细胞参与EBV感染(128年]。NK细胞和Vγ9 vδ2 T细胞也发挥其细胞毒性淋巴细胞功能对EBV感染(128年]。此外,潜在的EBV感染显示一个更重要的扩张增加自然杀伤细胞和Vγ9 vδ2与裂解EBV感染T细胞相比[129年]。扩大Vγ9 vδ2 T细胞与P-Ag交互产生的甲羟戊酸途径的TCR Vγ9 vδ2 T和BTN3A1 EBV-infected个人(129年,130年]。在急性传染性单核细胞增多症的表现γδ细胞的数量γδT细胞是分析增加了整个转录组分析(27]。HSP60的超表达HSP70,一半,ULBPs,蛋白质配体,可以加强识别和有效的细胞毒性作用γδT细胞对病毒感染细胞或恶性宿主细胞(131年,132年]。人类傻瓜同系物(包括hMSH2/3/6),这是一种蛋白质DNA错配修复也作为应激蛋白质配体,在B淋巴细胞细胞过表达。这提高了识别和有效的细胞毒性作用γδT细胞以及蛋白质配体(133年]。此外,EBNA1核抗原(也称为延迟我)是表示EBV-infected记忆B细胞和病毒基因组的复制是必不可少的。它可以被Vγ9 vδ2 T细胞并导致Vγ9 vδ2 T细胞扩张[128年,134年]。最后,激活Vγ9 vδ2 T细胞可以对抗EBV延迟。此外,激活Vγ9 vδ2 T细胞是基于FasL和小径可能施加有效消除功能EBV-transformed lymphoblastoid细胞系(128年]。事实上,P-Ag-stimulated Vγ9 vδ2 T细胞能够防止产物过继转移EBV-transformed lymphoblastoid细胞系在活的有机体内(135年]。和V的过继转移γ9 vδ2 T细胞可以防止老鼠体内的肿瘤发生中EBV-associated淋巴瘤的形成是EBV感染引起的136年]。总之,Vγ9 vδ2 T细胞与其他细胞毒性先天淋巴细胞组合子集(NK T细胞)可以针对不同阶段的EBV感染。
3.2.4。乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)
乙肝病毒和丙肝病毒参与肝损伤,甚至会导致病毒性肝炎和肝癌(137年,138年]。肝脏是丰富与多个先天免疫细胞(如自然杀伤细胞和γδT细胞)和先天免疫中起着重要的作用在肝脏疾病的不同阶段139年- - - - - -141年]。肝γδT细胞占据一小部分总共肝脏淋巴细胞(139年]。一开始,Vδ2 T细胞占相当大的比例γδT细胞在肝脏,倾向于下降伴随着疾病进展(142年,143年]。然而,Vδ1 T细胞扩大在肝脏疾病(尤其是acute-on-chronic肝衰竭感染乙型肝炎病毒)相比,Vδ2 T细胞对肝损伤和国防生产增加细胞毒性和炎性细胞因子(144年]。研究人员最近发现的频率γδT细胞亚群(Vδ1和Vδ2)增加了HBV-infected患者没有症状。V HBV-infected患者,增加记忆效应δ2 T细胞产生干扰素,起到保护作用γ(145年]。但在慢性hcv感染患者,激活和分化的Vδ通过收购2 T细胞发挥细胞毒性和细胞毒性的表达自然killer-like表型根除病毒,而不是生产干扰素-γ(146年]。有趣的是,γδT细胞可以增强TNF -α生产(诱导干扰素-γ表达式)和CD107a表达(细胞毒性功能标记)与抗病毒药物干扰素-α治疗。换句话说,干扰素-α能增强细胞毒性的作用γδT细胞在慢性乙型肝炎病毒感染(147年]。此外,周边Vδ2 T细胞激活nonpeptidic抗原(如pyrophosphomonoesters)可以通过noncytolytic抗病毒药物抑制丙肝病毒的复制能力(148年]。相比之下,据报道,在HBV-infected免疫活性的老鼠,γδT细胞介导的CD8+T细胞动员myeloid-derived疲惫的抑制细胞(MDSC)渗透到肝脏HBV-induced公差(149年]。
3.3。寄生虫
3.3.1。疟原虫
疟疾造成的疟原虫发生在热带和亚热带地区,危害身体健康。早前的报告表明,传统的T细胞(CD4细胞+和CD8+T细胞)具有保护作用的消除恶性疟原虫(150年]。积累的发现表明γδT细胞防御中发挥关键作用疟原虫感染。γδT细胞被发现在增加疟原虫感染(151年]。在γδT细胞耗竭小鼠保护性抗体水平(IgG2a)根除疟疾寄生虫表现出一种明显下降,与控制(152年]。在没有足够的小鼠模型γδT细胞,它发现,在格斗anti-CD40抗体,γδT细胞参与控制鼠体内死者纪念雕柱(PbXAT)。后来,DCs可以通过非传统的T细胞激活的CD40配体表达,随后,辅助T淋巴细胞1细胞发挥效应响应防御疟原虫通过Th1分化期间PbXAT感染(152年- - - - - -154年]。此外,细胞因子白介素、肿瘤坏死因子等对控制也是至关重要的疟原虫感染和减少风险的发热、临床疟疾和寄生虫血症(155年]。表达的il - 12和地震是必不可少的TIM3 (T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域3),TIM蛋白家族的一个成员γδT细胞,它可以提供临床疟疾降低风险的重要机会156年]。尤其是IL-17A,这在很大程度上是由γδT细胞,可以减缓各种病原体的感染。根据这份报告,IL-17A-producingγδT细胞与单核细胞参与对抗寄生虫的早期过程(157年]。一些细胞因子和趋化因子(TNF和MIP-1等β/ 1α),增加严重疟疾的风险,然而,来自γδT细胞(158年]。总的来说,细胞因子和趋化因子的双重影响疟原虫感染。
不同的子组γδT细胞在控制扮演各种角色疟原虫感染。Vγ9 vδ2 t细胞激活恶性疟原虫抗原产生细胞毒性颗粒杀死裂殖子和控制寄生虫感染密度在血阶段(159年]。V的比例δ2+γδT细胞增加了疟疾感染后以前幼稚的成年人。但重复儿童疟疾的百分比降低Vδ2+γδT细胞和细胞因子分泌和增加免疫调节基因的表达。综上所述,V的损失和功能障碍δ2+γδT细胞反复疟疾患儿可能导致临床寄生虫(公差160年]。此外,减少Vδ2+γδT细胞的促炎细胞因子的生产在这种情况下与免疫调节标记TIM3和CD57的表达式。更高的Vδ2+γδT细胞的促炎细胞因子从后续生产与保护恶性疟原虫感染(161年]。最近,它被发现,减少和功能障碍的Vδ2+γδ促进T细胞的表达CD16导致Vδ2+γδT细胞表现出低效承认nonpeptidic抗原(162年]。Vγ1+γδT细胞防御也很重要疟原虫感染。在早期鼠体内死者纪念雕柱(PbXAT)感染阶段,扩大Vγ1+γδ促进T细胞CD40配体表达和干扰素-γ分泌。CD40配体(CD40L) CD40信号激活DCs诱导保护性免疫。体现,Vγ1+γδT细胞的反应依赖于干扰素-γ激活DCs (163年]。尽管如此,在后期阶段,干扰素-γV的积极性γ1+γδT细胞是由于减少γδT细胞功能障碍。事实上,Vγ1+γδ促进抑制性T细胞受体表达,如PD-1 LAG-3, TIM3在后期阶段(163年]。
4所示。可能的γδT细胞的临床应用
磷酸盐(也称为aminobisphosphonates (ABP))是常用的激活Vγ9 vδ2 T细胞通过积累和提升细胞IPP及其代谢产物的水平(164年]。磷酸盐(PAM)和zoledronate (Zol)磷酸盐治疗可以抑制IPP-metabolizing酶通过二磷酸合酶(FDPS)这是一个甲羟戊酸途径的关键酶(165年,166年]。PAM是一种经济可行的方法来激活Vγ9 vδ2 T细胞(167年]。人源化小鼠模型,据报道,PAM减少疾病严重程度和死亡率和控制人类流感病毒感染后肺部炎症和病毒复制(168年]。Zol广泛利用加强收养癌症免疫疗法和刺激效应γδT细胞与抗肿瘤活性169年,170年]。然而,ABP作为抗感染剂在临床使用有一定的局限性。静脉输液的ABP产生免疫介导性疾病(如持久的自身免疫综合征),因为TNF -α和干扰素-γ释放Vγ9δ2 T细胞也会引起炎症反应或急性临床反应(171年]。ABP影响口服吸收和抑制骨吸收,甚至导致癌症治疗(骨的副作用172年]。Tetrakis-pivaloyloxymethyl 2 - (thiazole-2-ylamino) ethylidene-1 1-bisphosphonate (PTA)作为合成二磷酸盐前体药物可以抑制FDPS。它可以进入细胞,转化为酸酶,胞内酯酶的活动(173年]。家长会可以激活的扩张外周血Vγ9δ2 T细胞是分开癌症患者(前列腺癌和乳腺癌)174年]。与Zol相比,PTA激活γδT细胞更有效地扩张,产生更多的细胞因子(TNF -α和干扰素-γ)[173年]。
除了P-Ag-induced激活γδT细胞,BTN3A-specific单克隆抗体(mAb) 20.1 V也可以激活γ9 vδ2)TCR CDR3上的Vγ9和Vδ2链响应马伯20.1 [175年]。与此同时,mAb 20.1可以干扰P-Ags-response [175年]。因此,BTN3A-specific抗体可能是有用的代理对病原体的感染。
过继转移的γδT细胞通过静脉输液是最常见的为病人的临床试验(176年,177年]。过继转移疗法是无需预处理确认为一个安全的方式扩大Vγ9 vδ2 T细胞和已经在许多研究报告(178年,179年]。研究人员最近多注意不仅安全而且的临床效果在体外扩大γδT细胞以多种方式包括DNA拷贝数和消极的转化率e抗原在活跃的乙肝病毒感染(https://www.clinicaltrials.gov/)。在非人类灵长类动物感染模型结核分枝杆菌,过继转移Vγ9 vδ2 T细胞没有或减少结核病的传播与控制[相比180年]。Vγ9 vδ2 T细胞过继转移治疗显示中央/效应记忆和发挥他们的效应函数通过分泌抗结核分枝杆菌对抗感染结核分枝杆菌细胞因子和抑制细胞内的细菌180年]。过继转移疗法的基础上γδT细胞也适用于治疗各种癌症包括肾癌、乳腺癌和宫颈癌,非小细胞肺癌(181年,182年]。有趣的是,它更容易实现成功过继转移γδT细胞后ABP治疗(183年]。
早前的一项研究报告说,低剂量- 2可以协同氮含量二磷酸盐或pyrophosphomonoester药物扩大Vγ9 vδ2 T细胞(71年]。Phosphoantigens结合- 2是一种有效的方法来激活和扩大Vγ9 vδ2 T细胞都在体外和在活的有机体内(74年,184年]。没有合酶的表达(NOS2)产生深远的影响γδT细胞属性,包括- 2分泌,其扩张,和糖酵解代谢。最近,有一个报告,并不是完全必要的V - 2γ9 vδ2 T细胞过继免疫治疗(174年]。地震-代表了一个新的潜在治疗hiv阳性个体自激活Vγ9 vδ2 T细胞反应phosphoantigen [185年]。
一般来说,γδT细胞临床应用既有优点和限制在控制甚至消除病原体感染。γδT细胞有以下的优点:首先,γδT细胞临床应用强调病原体的宿主免疫反应的重要性,而不是自己。其次,γδT细胞迅速聚集在感染的网站和施加有效消除病原体的函数。第三,γδ在控制感染T细胞扮演多个角色的基础上不同的子集γδ使用不同的函数和T细胞γδT细胞作为细胞功能多样化如APC和潜在的调节性T细胞。第四,虽然γδT细胞占非常小的比例的T细胞在人体内,它们可以直接或间接地由phosphoantigens激活激活药物诱导IPP积累或单克隆抗体,这两者都是经济实用的。第五,有一个相对安全的临床试验的患者:过继转移γδT细胞通过静脉输液。然而,当前应用程序的传统疗法在临床应用也有一定的局限性。据报道,phosphoantigen再申请可能会引起效应细胞无力,疲惫不堪,甚至死亡的条件(186年]。不合理用药过量可能导致自身免疫性疾病。此外,激活γδT细胞通过药物如ABP释放许多促炎细胞因子,还可能引起免疫介导性疾病,如持续的自身免疫综合征。因此,重要的是要证实的安全性和临床用药的剂量和未来γδT细胞免疫疗法仍然需要进一步讨论和研究。
最重要的是,虽然提到了潜在的治疗方法有一定的局限性,提出思路和方法进行进一步的临床研究。实现一种有效和安全的治疗感染的病人,毫无疑问,我们需要一个更广泛和更深入的理解效应函数的不同子组的人γδT细胞。
5。总结
自不同的亚种γδT细胞具有不同的生物学特性,他们扮演着不同的角色引起的各种感染性疾病的细菌,病毒和寄生虫。不同的抗原与各种病原体感染包括nonpeptidic抗原(P-Ags), MHC分子,脂质可以直接或间接地认可γδT细胞。一些γδ立即激活T细胞,而一些γδT细胞还需要第二个信号聚集有关。的激活和扩张γδ在病原体感染T细胞发挥其效应功能。越来越多的证据表明,γδT细胞作为一个链接连接先天和适应性免疫。它是有趣的发现γδT细胞也可以作为APC存在病原体infection-associated CD4抗原+和CD8+T细胞。此外,γδT细胞产生保护作用的消除病原体和组织修复通过产生细胞因子,趋化因子,裂解酶和细胞毒性和noncytolytic抗病毒活动。γδT细胞也可以促进DC成熟并提供B细胞产生抗体。总的来说,γδT细胞消除病原体中发挥重要作用。的承诺的影响γδT细胞治疗传染性疾病在临床前研究中,希望γδT细胞将提供一个潜在的有效治疗感染性疾病的新方法。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
凌Yueshui赵和林贡献同样这个手稿。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(批准号。81503093、81602166和81672444)和联合基金的西南医科大学、泸州,中国(2017年2016 lzxnyd-t01 2017 lzxnyd-z05, lzxnyd-j09)。