最近的癌症疫苗的开发和临床应用:针对Neoantigens

文摘

最近,越来越多的数据表明,免疫治疗可能是一个强大的武器对抗癌症。比较传统的手术、化疗或放疗、免疫治疗更多的专门针对癌细胞,导致病人有较高的响应率的机会和更好的生活质量,甚至治愈这种疾病。癌症疫苗可以设计目标肿瘤相关抗原(taa)、癌症生殖系抗原、病毒相关抗原,或肿瘤特异性抗原(tsa),也称为neoantigens。癌症疫苗可能是细胞(如树突状细胞疫苗provenge (sipuleucel-T)针对转移性前列腺癌的前列腺酸性磷酸酶),多肽/蛋白质或基因(DNA / RNA)的基础,不同种类的佐剂。Neoantigens肿瘤特异性和可能提供的MHC分子和被T淋巴细胞,提供理想的免疫目标增加治疗特异性和减少非特异性自身免疫性的风险。针对共享抗原和私人抗原表位,癌症疫苗有潜力来治疗这种疾病。因此,个性化neoantigen-based免疫疗法正在显现。在本文中,我们回顾文献和癌症疫苗的优势和应用的证据。我们总结最近neoantigen癌症疫苗的临床试验的目的是根据患者的个人mutanome。快速发展的个性化的免疫疗法,相信肿瘤可以有效地控制和精密医学成为新时代可治愈的。

1。介绍

癌细胞遗传不稳定和积累体细胞突变的特点迅速(1 - 4)。癌症细胞的基因组测序揭示异质性,以数百成千上万的体细胞突变积累在个别病人。高intertumoral异质性是由癌症基因组图谱证明(TCGA)数据库,存储基因组数据成千上万的肿瘤标本(1- - - - - -3]。有各种类型的突变,如点突变、插入/缺失,基因扩增和易位癌细胞。他们中的一些人可能会导致产生的体细胞突变改变了氨基酸编码序列和创建无法控制和异常蛋白质,促进细胞增殖。这些异常的肽序列可以被我们的免疫系统。肿瘤特异性抗原(tsa),称为neoantigens,是由基因组密码子引申,编辑、使用、抗原处理和显示(4,5]。Neoantigens可能提出的主要组织相容性复合体(MHC);也被称为人类白细胞抗原(HLA)在人类)在细胞表面并被T淋巴细胞。neoantigens肿瘤特异性和表达的不正常细胞(4,5),他们是理想的治疗靶点,并有很大的潜力最大化治疗特异性,克服免疫耐受,自身免疫的风险最小化。在本文中,我们审查的文学还肿瘤抗原和癌症疫苗和讨论这种方法的应用和价值观对精密医学。

2。新兴免疫疗法对癌症的治疗方法

近年来,免疫疗法快速开发和开放的癌症治疗的新时代。2011年,FDA首次批准免疫抑制剂(ICI)检查站,ipilimumab, CTLA-4堵塞,延长转移性黑色素瘤患者的总体生存率(6,7]。这条线后,越来越多的这里,如anti-PD1和anti-PD-L1抗体,证明是有效的和持久的治疗各种肿瘤患者的子集类型:转移性黑色素瘤,nonsmall细胞性肺癌(NSCLC),前列腺癌,肾细胞癌,等等8]。然而,ICI的响应率与肿瘤的突变负载个人和微卫星不稳定性(MSI)的存在或DNA修复酶缺乏症9- - - - - -11]。然而,ICI的使用带有风险发展可以(几种不良事件),通过特异性的激活发生的病人的免疫系统,导致严重甚至致命的不良反应(12,13]。需要更多的努力来提高响应率和肿瘤抗原特异性的ICI和可以减少发病率。最近,第一个嵌合抗原受体——(汽车)T细胞免疫疗法,anti-CD19 CAR-T B细胞淋巴瘤,FDA批准于2017年8月(14,15]。之后,越来越多的临床试验使用CAR-T疗法治疗癌症[16,17]。目标CAR-T细胞肿瘤相关抗原(taa),如CD19 B细胞恶性肿瘤(18,19]和ERBB2在乳腺癌[20.),对正常细胞也表达了。CAR-T疗法有目标但肿瘤的副作用。尽管CAR-T疗法显示相当大的承诺在某些急性淋巴白血病(18,19),它仍然是一个巨大的挑战与CAR-T治疗固体癌症细胞由于缺少合适的taa。整个报道客观反应率(ORR) CAR-T治疗实体肿瘤仍然很低(21,22]。

针对肿瘤特异性抗原(tsa)一直被视为一个重要的治疗方法。tsa是免除中央宽容(23),这些neoantigens可以由HLA和被T淋巴细胞的免疫系统。有效的抗肿瘤免疫在人类与癌症neoantigens T细胞识别的存在。研究细胞过继转移(ACT)的自体肿瘤浸润淋巴细胞(尖)透露,neoantigen-specific临床反应[T细胞是至关重要的24- - - - - -27]。孤立的T细胞克隆或T细胞受体(TCR)设计T淋巴细胞表明T细胞识别的抗原决定基的neoantigens模式(28- - - - - -30.]。越来越多的neoantigen-based癌症疫苗设计针对每个病人的独特的免疫原性突变引起的肿瘤(31日]。最近,两组显示个性化的癌症疫苗的成功的曙光32,33]。个性化的RNA mutanome疫苗和肽链型疫苗诱导poly-specific对癌症治疗免疫力(32,33]。这些neoantigen癌症疫苗是相对安全的,可行的,能够引起强烈的T细胞反应neoepitopes黑色素瘤患者(32,33]。治疗根据一个人的个体癌症突变导致强烈的免疫反应攻击肿瘤。

3所示。肿瘤抗原的免疫疗法

关于免疫治疗的目标,有不同类型的肿瘤抗原,包括肿瘤相关抗原(taa)、癌症生殖系抗原(注册会计师),病毒相关抗原,肿瘤特异性抗原(tsa)(表1)。

肿瘤相关抗原(taa)存在于正常细胞的表达水平较低但在肿瘤细胞中不同的病人。有不同种类的taa,例如,癌胚抗原(CEA)对胃肠道癌症和PAP前列腺癌。使用通用抗原,肿瘤患者的各种癌症疫苗设计表达特定的TAA。例如,stimuvax (BLP25脂质体疫苗)针对MUC1在非小细胞肺癌的三期临床试验(34]。

然而,大多数尝试针对癌症疫苗接种的taa会见了有限的成功,像taa正常宿主蛋白质,因此受到中央和周边宽容机制(35]。由于积极的和消极的选择,优先taa的高亲和性tcr耗尽,剩下的细胞的亲和性taa tcr的低于外国抗原(36,37]。此外,针对taa可能导致自身免疫毒性,如结肠炎、重型肝炎、肾功能损害、快速呼吸衰竭,甚至死亡38]。例如,针对“碳酸酐酶9”造成了严重的肝毒性,这TAA胆管上皮细胞中表达。然而,使用taa作为免疫治疗目标仍然有其临床价值。针对CD19 CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)患者显示,高比例的患者完全缓解,但患者需要终身管理丙种球蛋白(14,15]。

癌症生殖系抗原(注册会计师),也被称为癌症/睾丸抗原(cta),存在于生殖组织,如睾丸,胎儿卵巢,和滋养层,但有限的表达在成人和其他正常组织一般不出现在正常的生殖细胞(表1)[35,39]。注册会计师,如与黑素瘤相关抗原3 (MAGE-A3)和NY-ESO-1抗原,是有选择地表达的各种癌症(40,41]。然而,试图针对注册会计师遇到障碍。例如,针对MAGE-A3导致严重的神经毒性和死亡(42]。

一些癌症与病毒感染有关,和viral-encoded抗原组成病毒开放阅读框架只存在于肿瘤而不是正常细胞(表1)。病毒致癌基因编码癌基因蛋白和导致细胞转化和肿瘤发生,比如默克尔细胞多瘤病毒——(MCPyV)相关默克尔细胞癌(MCC)和人类乳头状瘤病毒(HPV)相关宫颈癌或口咽癌43- - - - - -45]。针对病毒相关抗原一直被认为是一个有效的方法治疗癌症(46- - - - - -48]。然而,一些病毒相关抗原显示能够逃避宿主的免疫检测(49,50]。

肿瘤特异性抗原(tsa;neoantigens)源于产生和其他癌症细胞(表中基因改变1)。Neoantigens突变肽被HLA呈现在细胞表面,随后被免疫系统。tsa理论上是更有吸引力的治疗目标,因为他们是不同的生殖系和被免疫系统视为异物。因为正常细胞不表达tsa, neoantigen-specific免疫反应不受中央和周边宽容。此外,针对tsa应该不太可能诱发自身免疫。因此,neoantigens似乎代表了理想的目标治疗癌症疫苗和T细胞癌症免疫疗法。neoantigens几件物品已经被确认来自不同类型的癌症,包括黑色素瘤、肺癌、肝癌、肾癌(51,52]。

4所示。类别的癌症疫苗

随着新一代测序技术的发展(门店),它变得明显,人类癌症是非常复杂的,影响成千上万的突变。免疫的应用平台,越来越多的证据表明,一些肿瘤抗原可以被免疫曲目。现在,有不同的预测算法和软件的抗原决定基映射和MHC / neoantigen绑定(5,53]。不同种类的癌症疫苗可以设计目标不同的肿瘤抗原,包括共享抗原或抗原表位。

有三大类型的癌症疫苗,设计形式的细胞,蛋白质/肽和基因(图1)。关于细胞癌症疫苗,有(1)自体或同种异体肿瘤细胞疫苗和(2)自体树突状细胞(DC),脉冲或转染肿瘤抗原在不同的形式,如肿瘤溶解产物纯化蛋白质,多肽,DNA或RNA (54]。当使用整个肿瘤细胞作为抗原,细胞可以通过热灭活,化学物质或辐射。有不同种类的癌症疫苗使用整个肿瘤细胞,例如,OncoVAX (Vaccinogen)结肠癌,Reniale (LipoNova)对肾癌、前列腺癌和GVAX [55- - - - - -57]。自体或同种异体的整体可以转基因肿瘤细胞产生的免疫分子,例如,Lucanix(从NovaRx belagenpumatucel-L)对非小细胞肺癌58]。Lucanix的III期研究(从NovaRx belagenpumatucel-L),然而,未能达到端点在非小细胞肺癌58]。因为整个肿瘤细胞癌疫苗的主要缺点是非特异性,针对TAA的组件生产细胞疫苗可能会提高抗癌效果。例如,树突状细胞疫苗,provenge (sipuleucel-T),目标为转移性前列腺癌castration-resistant行动党,2010年是美国fda批准的首个细胞癌症疫苗(59]。然而,细胞疫苗也有高成本的限制,耗时,对个别病人的护理和大规模工业生产60,61年]。

蛋白质/肽链型疫苗可以由taa,注册会计师,病毒相关抗原,或tsa不同佐剂。合成肽疫苗通常是20 - 30氨基酸组成的针对肿瘤抗原的特定抗原表位。此外,肿瘤抗原可以修改保险丝或混合与细胞因子、抗体或免疫原性肽的蛋白质/肽链型癌症疫苗,例如,Oncophage肾癌,黑色素瘤,脑癌和Stimuvax (BLP25脂质体疫苗)针对MUC1在非小细胞肺癌和乳腺癌34,62年,63年]。肽疫苗有几个优势,如简单的合成成本较低,增加了稳定性,相对安全。通常肽疫苗已经证明在许多临床前和临床研究。然而,肽疫苗需要克服一些障碍,其中包括著名的肽抗原表位的限制作为候选疫苗,免疫逃避,弱肿瘤抗原的免疫原性,而cGMP的制造和生产成本高,一个完全个性化的癌症疫苗(64年- - - - - -66年]。

基于基因的癌症疫苗应用DNA(质粒)或核糖核酸(mRNA),这可能是由抗原递呈细胞(APC),翻译成肽或蛋白质作为癌症特异性抗原刺激免疫反应。有不同种类的癌症DNA疫苗,比如mammaglobin-A乳腺癌,人民行动党对前列腺癌,gp100 gp75 DNA为黑色素瘤,VXM01胰腺癌(59,67年- - - - - -70年]。基于基因疫苗接种的主要障碍是DNA / RNA交付方法和吸收效率,因此限制了抗原由APC(转录和表达71年]。虽然电穿孔或病毒载体显示出更高的效率提供DNA或RNA在细胞,这两种方法难以应用于临床实践(72年- - - - - -75年]。例如,电穿孔的临床批准设备是可用的;然而,病人的合规使用[有限73年]。关于virus-mediated交付,它应该仔细考虑潜在的副作用有关活病毒一起管理效率降低抗病毒中和抗体的存在的病人(72年]。

5。临床前和临床试验应用Neoantigen-Based癌症疫苗

体细胞突变的数量范围从几几十到几成千上万的在一个单独的肿瘤。随着门店的发展技术,肿瘤细胞的高度异构neoantigens特征。癌症疫苗是一个相对安全、有效治疗相对于其他的癌症治疗方法。生成个性化的癌症疫苗,体细胞突变的癌细胞可以确定通过比较全外显子组测序的基因组DNA数据切除肿瘤组织和外周血单核细胞(PBMC)的一个独立的个体。根据肿瘤检测到突变的形象,个性化的癌症疫苗能够有针对性的特定抗原表位neoantigens对抗癌症。的个性化的癌症疫苗可能由合成肽或基因编码共享肿瘤抗原,或私人neoantigens poly-ICLC等与佐剂的存在,gm - csf和BCG(图2)。个性化的癌症可以与其他疗法的结合使用,例如,这里,化疗或放疗。

肿瘤免疫细胞相互作用的理论基础上,个性化的癌症疫苗接种工作,激活免疫系统并杀死癌症(图2)[76年]。首先,neoantigens癌症疫苗或死于癌症细胞被装甲运兵车。接下来,激活装甲运兵车迁移到淋巴结和MHC分子现在neoantigens T淋巴细胞。特定的细胞识别neoantigens,导致的启动和激活T细胞免疫力。Neoantigen-specific T细胞然后扩大,交通和渗透到肿瘤微环境。这些扩展T细胞特别结合neoantigens癌细胞通过TCR / neoantigen MHC的交互复杂。cd4阳性T细胞增强免疫反应对癌症,和cd8 +细胞毒性T淋巴细胞(CTL)直接杀死癌细胞通过granzyme的脱粒,granulysin或穿孔素。引起的细胞溶解肿瘤细胞释放更多neoantigens自适应免疫记忆反应,导致分子异构T细胞对癌症的扩张(图2)。

肿瘤疫苗的临床前研究使用鼠标模型、城堡等人探讨了mutanome和确定候选人变异抗原表位的全外显子组测序B16F10小鼠黑色素瘤(46)。五十选择突变基因编码多肽接种疫苗的老鼠,和11个50肽的免疫原性和诱导免疫反应(46)。突变Kif18b (K739 N)是主要的变异抗原,并与突变小鼠免疫Kif18b肽显示减少肿瘤恶化和改善生存77年]。Yadav等人的免疫原性肿瘤突变预测结合质谱和外显子组测序(47)。MC-38肿瘤小鼠,注射突变肽疫苗(Adpgk、Reps1和Dpagt1),显示肿瘤生长的抑制78年]。城堡等人发明了一种合成RNA pentatope疫苗(36)。每个pentatope包含五个27-mer微基因,包括突变氨基酸的中心,并且每个pentatope被融合到另一个十米级glycine-serine链接器(36)。与RNA pentatope CT26肿瘤小鼠接种,观察和减缓病情发展和改善生存(36)。这项研究表明突变MHC II级抗原表位免疫原性和推动癌症治疗免疫反应比类抗原表位。

有临床试验评估个性化癌症疫苗的安全性和有效性。一些临床试验已经显示出令人鼓舞的结果。例如,Carreno等人发现肿瘤体细胞突变与黑色素瘤3例,全外显子组测序(48)。作者使用了一个HLA绑定预测算法最初筛选候选人抗原 02:01抗原表位含有残留引起的突变,然后评估MHC-epitope绑定使用的竞争分析。三个患者接受自体树突细胞脉冲前7 neoantigen肽,它显示更高的亲和力抗原 02:01。他们发现树突状细胞疫苗neoantigen增加黑色素瘤neoantigen-specific T细胞的多样性(48)。这些neoantigens可以从内部处理和呈现给T细胞和T淋巴细胞引起通过疫苗接种可以认识到目标细胞转染与相应的串联微基因结构(79年]。最近,奥特等人注册6例黑色素瘤和识别肿瘤特异性突变的门店(33]。使个性化肽疫苗,作者预测neoantigens可以绑定到单个MHC蛋白算法。每个病人长接种疫苗使用合成肽代表neoantigens 20个人预测肿瘤。疫苗接种诱导多重的CD4细胞⁺和CD8⁺T细胞针对58例(60%)和15(16%)的97独特的neoantigens跨病人使用33]。这些T细胞可以区分突变和野生型抗原,其中一些可以直接识别自体肿瘤(33]。4 6例无复发在疫苗接种后25个月,复发性疾病患者和其他两个随后anti-PD-1治疗和治疗经验丰富的完整的肿瘤回归(33]。此外,领域等人表明,个性化的RNA mutanome疫苗引起poly-specific治疗黑色素瘤免疫力[32]。本研究应用过程组成的综合识别个体变异,计算预测neoantigens与MHC蛋白,高亲和力和RNA-based疫苗的设计和制造独特的对每个病人32]。所有患者对多个疫苗开发的T细胞反应neoantigens [32]。转移事件的累积速率在注射疫苗后显著降低,导致持续无进展生存(32]。两5转移性疾病患者与疫苗相关的客观反应,和一个病人开发一个完整的疫苗接种反应结合PD-1封锁疗法(32]。这些有前途的结果表明,个性化neoantigen癌症疫苗开辟了新的路径来治疗这种病。

6。结论和未来的角度

癌症疫苗组成的独特的肿瘤抗原特别部队恶性肿瘤的免疫系统识别,可单独使用或结合其他疗法。在不同的肿瘤抗原,neoantigens理想治疗癌症疫苗,因为他们的设计目标是自身免疫的肿瘤特异性和最低风险。neoantigen-based癌症疫苗显示新创的诱导T细胞克隆抗原检测到多个细化neoantigens和公认的从内部处理和自体肿瘤细胞32,33]。当鼓励个性化的癌症疫苗是积累的结果,有一些障碍需要克服。一些癌症是“寒冷的肿瘤,”例如,胰腺癌、直肠癌,显示低响应率免疫疗法。如何使用个性化的癌症疫苗增加反应性T细胞的微环境,结合其他疗法对“冷肿瘤”协同作用的影响需要进一步的调查。另一个问题是肿瘤的异质性和免疫逃逸。在个别病人,相同类型的neoantigens可能表达了一些,但并不是所有的肿瘤细胞,使肿瘤逃避免疫疗法。一个潜在的方法来解决这个问题是针对每个病人的多个neoantigens恶性克隆的多样性,在先前的研究证明(32,33]。因此,所有肿瘤细胞可以被摧毁的同时治疗,癌症疫苗减少肿瘤逃避的机会损失的抗原(32,33]。最后,经济学也是一个重要的问题实现个性化neoantigen癌症疫苗进入临床实践。个性化的疫苗仍然昂贵由于基因组测序的成本和生产的小型和personalized-specific GMP药品产品批次。然而,个性化的癌症疫苗的费用可能会降低后改进方法预测抗原表达的发展,商业化的过程中,完全自动化,优化生产流程。后更多的理解癌症免疫学,癌症疫苗可能会为了目标驱动突变或共享抗原不同的肿瘤类型或者个人,提高治疗效率,降低制造费用(80年]。总之,越来越多的证据证明可行性,个性化的癌症疫苗的安全性和免疫原性癌症患者的治疗。个性化的癌症疫苗可以单独或结合其他疗法增强抗肿瘤效应的强度和持久性,提高生存率和生活质量,并最终改善患者的癌症治疗的疗效。预计个性化癌症疫苗将精密医学对大多数病人是可用的和可负担得起的人口在不久的将来。

缩写

行为:	细胞过继转移
APC:	抗原递呈细胞
CAR-T疗法:	嵌合抗原receptors-T细胞疗法
注册会计师:	癌症生殖系抗原
细胞毒性t淋巴细胞:	细胞毒性T淋巴细胞
HLA:	人类白细胞抗原
这里:	免疫抑制剂检查站
可以:	免疫相关的不良事件
MHC:	主要组织相容性复合体
非小细胞肺癌:	Nonsmall细胞肺癌
门店:	新一代测序
TAA:	肿瘤相关抗原
识别:	T细胞受体
直到:	肿瘤浸润淋巴细胞
运输安全管理局:	肿瘤特异性抗原。

的利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

Ren-You锅和Shuen-Iu挂负责概念和设计。Shuen-Iu挂和Wen-Hung涌负责行政支持。所有作者提供了研究材料或患者;收集,收集、分析和解释数据;和批准最终的手稿。Ren-You锅和Wen-Hung涌同样有助于这项工作。

确认

作者要感谢台湾的国家科学委员会(most104 - 2314 b - 182 a - 148 my3 most104 - 2325 b - 182 a - 006, most104 - 2320 - b - 010 - 036 my3和most105 - 2628 - b - 010 - 007 - my3)请支持这项工作。

引用

1. r . Akbani k.c. Akdemir, b . a . Aksoy et al .,“皮肤黑色素瘤基因分类。”细胞,卷161,不。7,1681 - 1696年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . s .劳伦斯·Stojanov c . h . Mermel et al .,“发现和饱和度分析跨21肿瘤类型癌症的基因,”自然,卷505,不。7484年,第501 - 495页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p . m . s . Lawrence Stojanov, p .波兰人et al .,“异质性突变在癌症和寻找新的癌症相关的基因,”自然,卷499,不。7457年,第218 - 214页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. l·d·伍德,d . w·帕森斯,美国琼斯et al .,“人类乳腺癌和结肠直肠癌的基因组景观,“科学,卷318,不。5853年,第1113 - 1108页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. p·拜斯市,s . Namburi d . m .•加蒂x,和j·h·壮族“CloudNeo:云管道识别特定病人的肿瘤neoantigens,”生物信息学,33卷,不。19日,3110 - 3112年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. f·s . Hodi s . j . O’day d·f·麦克德莫特et al .,“改善和ipilimumab转移性黑色素瘤患者生存,”《新英格兰医学杂志》上,卷363,不。8,711 - 723年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c·罗伯特·l·托马斯,et al ., i Bondarenko案”Ipilimumab加达卡巴嗪以前未经治疗转移性黑色素瘤,”《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。26日,第2526 - 2517页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. s . h·鲍迈斯特·g·j·弗里曼,g . Dranoff和a·h·夏普“Coinhibitory通路在免疫治疗癌症,”年度回顾的免疫学,34卷,不。1,第573 - 539页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m . Yarchoan a·霍普金斯和e·m·贾菲”PD-1抑制肿瘤突变负担和响应速度,”《新英格兰医学杂志》上,卷377,不。25日,第2501 - 2500页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. s . Vranic“微卫星不稳定状态预测响应anti-PD-1 / PD-L1治疗无论histotype:评论最新进展,”波斯尼亚基础医学科学杂志》上,17卷,不。3、274 - 275年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 诉李,a·墨菲d·t·勒和l·a·迪亚兹Jr”错配修复缺陷和免疫反应检查点封锁,“肿瘤学家,21卷,不。10日,1200 - 1211年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. d . m . Pardoll“免疫检查点的封锁癌症免疫疗法”,自然评论。癌症,12卷,不。4、252 - 264年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 洛杉矶进来时,美国美国《f·s . Hodi和j·s·韦伯,“Ipilimumab及其毒性:多学科的方法,”肿瘤学家,18卷,不。6,733 - 743年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m·b·盖尔,“第一辆车通过道路测试:Tisagenlecleucel的FDA的批准,”临床癌症研究, 2018年。视图:谷歌学术搜索
15. a·穆拉德,”FDA批准的第一辆车T疗法”,自然评论药物发现,16卷,不。10,669年,页2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. d·佩蒂特,z艾尔沙德j·史密斯,t . Stanic g .打浆机和d·布林德利”CAR-T细胞:系统回顾和混合方法分析临床试验的景观,“分子治疗,26卷,不。2、342 - 353年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j·哈特曼,m . Schussler-Lenz a Bondanza, c·j·布赫兹”临床开发的汽车T cells-challenges翻译中的机遇和创新的治疗概念,“EMBO分子医学,9卷,不。9日,第1197 - 1183页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s . a . Grupp m .喀洛斯·d·巴雷特et al .,“receptor-modified嵌合抗原T细胞急性淋巴白血病,”《新英格兰医学杂志》上,卷368,不。16,1509 - 1518年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. s·l·莫德:弗雷,p . a . Shaw et al .,“嵌合抗原受体T细胞白血病持续缓解,“《新英格兰医学杂志》上,卷371,不。16,1507 - 1517年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. d . j . Slamon w . Godolphin洛杉矶琼斯et al ., " her - 2的研究/ neu原癌基因在人类乳腺癌和卵巢癌,”科学,卷244,不。4905年,第712 - 707页,1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. k . Newick e .月亮,s m .阿尔贝尔达“嵌合抗原受体t细胞治疗实体肿瘤。”分子疗法——溶瘤2016年,3卷,第16006条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. y . j . a . l .夏x c . Wang, x j . Lu和b .太阳,“Chimeric-antigen受体(CAR-T) T细胞治疗实体肿瘤:挑战和机遇,”Oncotarget,8卷,不。52岁,90521 - 90531年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. l·克莱恩,b . Kyewski, p . m·艾伦和k . a . Hogquist”积极的和消极的T细胞剧目的选择:胸腺细胞所看到的(不明白),“自然评论。免疫学,14卷,不。6,377 - 391年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. e . Tran s Turcotte a Gros et al .,“癌症免疫疗法基于突变特异CD4 + T细胞上皮癌患者,”科学,卷344,不。6184年,第645 - 641页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. n . van罗阿,m . m . van Buuren d .飞利浦et al .,“外显子组分析显示肿瘤neoantigen-specific t细胞反应性ipilimumab-responsive黑色素瘤,”临床肿瘤学杂志没有,卷。31日。32岁的pp. e439-e442, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m . m . Gubin m . n . Artyomov e . r .理智型和r·d·施赖伯“肿瘤neoantigens:建立一个框架,个性化的癌症免疫疗法”《临床研究杂志》上,卷125,不。9日,第3421 - 3413页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. t·n·舒马赫和r·d·施赖伯Neoantigens癌症免疫疗法”,科学,卷348,不。6230年,第74 - 69页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. T . Blankenstein m . Leisegang w . Uckert, h·施赖伯”针对癌症特异性T细胞受体突变的基因治疗,”当前舆论免疫学33卷,第119 - 112页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. e . Stronen m . Toebes s Kelderman et al .,“瞄准癌症neoantigens donor-derived T细胞受体的体验,”科学,卷352,不。6291年,第1341 - 1337页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m·T·白求恩和a . v . Joglekar“个性化T细胞介导的癌症免疫疗法:进展和挑战,”当前生物技术的观点48卷,第152 - 142页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. e . f·弗里奇:Hacohen, c . j .吴”个人neoantigen癌症疫苗:动量构建”,OncoImmunology,3卷,不。6篇文章e29311 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 美国,e . Derhovanessian m·米勒et al .,“个性化RNA mutanome动员poly-specific治疗性疫苗免疫预防癌症,”自然,卷547,不。7662年,第226 - 222页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 胡·a·奥特z, d . b . Keskin et al .,“黑色素瘤患者的免疫原性个人neoantigen疫苗,”自然,卷547,不。7662年,第221 - 217页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. c .屁股m . a . Socinski p·米切尔et al .,“Tecemotide (L-BLP25)与安慰剂III期非小细胞肺癌化疗后(开始):一个随机,双盲,第三阶段试验,”柳叶刀肿瘤学,15卷,不。1,59 - 68年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. p·g . Coulie b . j . Van den Eynde, p . Van der Bruggen和T .恩,“肿瘤抗原被T淋巴细胞:癌症免疫疗法的核心”自然评论。癌症,14卷,不。2、135 - 146年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. j·d·斯通、d·t·哈里斯和d·m·克兰兹”细胞的肿瘤形成的p / MHC抗原亲和力上:影响疗效和毒性,”当前舆论免疫学33卷,16 - 22,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m . Aleksic n . Liddy p·e·莫雷et al .,“不同的病毒和癌症特异性t细胞受体的亲和力windows:对治疗策略,”欧洲免疫学杂志,42卷,不。12日,第3179 - 3174页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j·p·沃德,m . m . Gubin和r·d·施赖伯”的角色neoantigens自然发生和治疗性免疫反应癌症,”免疫学的发展卷。130年,25 - 74年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a·j·g·辛普森o . l .绅士a . Jungbluth y . t . Chen和l . j .,“癌症/睾丸抗原、配子发育和癌症。”自然评论。癌症,5卷,不。8,615 - 625年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. p . Chomez o . De支持者,m·伯特兰·e·德Plaen t .恩,和s·卢卡斯,”法师基因家族的概述与人类所有的家族成员的身份,“癌症研究,卷61,不。14日,第5551 - 5544页,2001年。视图:谷歌学术搜索
41. s . Gnjatic h . Nishikawa a . a . Jungbluth et al .,“NY-ESO-1:评估肿瘤抗原的免疫原性,”癌症研究的进步卷,95行,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. r·a·摩根,n . Chinnasamy d Abate-Daga et al .,“癌症回归和神经毒性后anti-MAGE-A3 TCR基因治疗,”《免疫疗法,36卷,不。2、133 - 151年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. h·冯·m·淑达、y . Chang和p·s·摩尔,“克隆整合的多瘤病毒在人类默克尔细胞癌”科学,卷319,不。5866年,第1100 - 1096页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m . l . Gillison w·m·科赫r·b·卡彭et al .,“证据之间的因果联系人类乳头状瘤病毒和头部和颈部癌症的一个子集,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷92,不。9日,第720 - 709页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j·m·m·Walboomers m . v . Jacobs m m•马诺斯et al .,“侵入性宫颈癌的人乳头瘤病毒是一种必要的原因在世界范围内,“《华尔街日报》的病理,卷189,不。1,19,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 大肠Revskaya x g . Wang, r·a·布莱恩et al .,“治疗癌症作为一种传染病,病毒抗原的肿瘤治疗新靶点和潜在的预防病毒病原学,”《公共科学图书馆•综合》,卷2,不。10篇文章e1114 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m . e . McLaughlin-Drubin和k·芒格”,病毒与人类癌症有关,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)——疾病的分子基础,卷1782,不。3、127 - 150年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m . Kuroki和n . Shirasu”小说癌症和肿瘤治疗策略使用针对肿瘤相关抗原的抗体的方法,”抗癌的研究,34卷,不。8,4481 - 4488年,2014页。视图:谷歌学术搜索
49. m·卢卡斯,卡勒,a·卢卡斯和p . Klenerman”病毒逃逸机制——由病毒脱逃术教,”国际实验病理学杂志》上,卷82,不。5,269 - 286年,2001页。视图:谷歌学术搜索
50. 比比芬利和g·麦克费登Anti-immunology:逃避宿主免疫系统的细菌和病毒的病原体,”细胞,卷124,不。4、767 - 782年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m . Takenoyama j . f . Baurain et al . m . Yasuda”NFYC基因的点突变生成一个被自体抗原肽细胞溶解的T淋巴细胞在人类肺鳞状细胞癌,”国际癌症杂志》上,卷118,不。8,1992 - 1997年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. x周,d . y ., a . m . Thomas et al ., CD8“多样化⁺t细胞反应肾细胞癌抗原在患者自体集落刺激因子gene-transduced肾肿瘤细胞疫苗,”癌症研究,卷65,不。3、1079 - 1088年,2005页。视图:谷歌学术搜索
53. e . Tappeiner f . Finotello p . Charoentong c . Mayer d Rieder和z . Trajanoski”TIminer:门店数据挖掘管道癌症免疫学和免疫治疗,”生物信息学,33卷,不。19日,3140 - 3141年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. Galluzzi l . e . Vacchelli j·m·b·s .佩德罗et al .,“当前抗癌免疫疗法,分类”Oncotarget,5卷,不。24日,第12508 - 12472页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·g·汉娜Jr .)“与自体肿瘤细胞疫苗免疫疗法治疗的神秘疾病早期结肠癌,”人类疫苗和免疫治疗,8卷,不。8,1156 - 1160年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. s Wittke s Baxmann d Fahlenkamp, s . t . Kiessig“肿瘤异质性作为主要方法的基本原理在自体肾细胞癌肿瘤疫苗,”OncoTargets和治疗9卷,第537 - 523页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. s·m·吉里和a·k·萨勒姆”前列腺癌疫苗:更新临床发展。”OncoImmunology,卷2,不。5篇文章e24523 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. c·扎帕和s . a,“非小细胞肺癌:当前治疗和未来的发展,“肺癌转化研究,5卷,不。3、288 - 300年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. m·a·奇弗和c . s . Higano PROVENGE (Sipuleucel-T)在前列腺癌:美国fda批准的首个治疗癌症疫苗,”临床癌症研究,17卷,不。11日,第3526 - 3520页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. p . l . Lollini f·卡瓦略,p . Nanni和e . Quaglino“预防癌症疫苗的承诺。”疫苗,3卷,不。2、467 - 489年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d·w·马林斯s l . Sheasley r . m .令t·n·j·布洛克,y。傅,v . h .恩格尔哈德”路线peptide-pulsed树突状细胞的免疫控制内存的分布和效应T细胞在淋巴组织和确定区域肿瘤控制的模式,”《实验医学杂志》上,卷198,不。7,1023 - 1034年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. a . di Pietro g . Tosti p . f .费鲁奇和a . Testori”Oncophage:一步未来疫苗治疗黑色素瘤,”生物治疗专家意见,8卷,不。12日,第1984 - 1973页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. w·夏,j . Wang y, f .江和l .徐”L-BLP25肽疫苗治疗在非小细胞肺癌:复习一下,”胸疾病杂志》第六卷,没有。10日,1513 - 1520年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. m . Larche“肽免疫疗法对过敏性疾病,”过敏,卷62,不。3、325 - 331年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. 美国Mocellin、p . Pilati和d . Nitti“肽链型抗癌疫苗:最新进展和未来的视角,“当前药物化学,16卷,不。36岁,4779 - 4796年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. h·杨和d s金”,从表位肽疫苗开发免疫疗法:佐剂,”蛋白质化学和结构生物学的进步卷,99年,页1 - 14,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. t·p·弗莱明·m·a·沃森,“Mammaglobin breast-specific基因,其效用作为乳腺癌的一个标志,”纽约科学院上卷,923年,第89 - 78页,2000年。视图:谷歌学术搜索
68. g·加尼姆和j .法布里斯酪氨酸酶相关蛋白1 (TYRP1 / gp75)在人类皮肤的黑色素瘤,”分子肿瘤学,5卷,不。2、150 - 155年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. d·r·小“gp100肽在黑色素瘤疫苗,”《新英格兰医学杂志》上,卷365,不。8,771年,页2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. p.h. Schmitz-Winnenthal n . Hohmann a·g·Niethammer et al .,“抗血管生成活性VXM01,口服t细胞疫苗VEGF受体2在晚期胰腺癌患者:一项随机,安慰剂对照,第一阶段试验,”OncoImmunology,4卷,不。4篇文章e1001217 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. l . Aurisicchio和g . Ciliberto遗传癌症疫苗:现状和观点。”生物治疗专家意见,12卷,不。8,1043 - 1058年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. t . Osada m·a·莫尔斯a . Hobeika和h k . Lyerly”小说重组alphaviral和运载体对癌症免疫疗法,”在肿瘤学研讨会,39卷,不。3、305 - 310年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. s . n, s·h·李Danishmalik, j . i罪”DNA疫苗,电穿孔和他们的应用程序在癌症治疗中,“人类疫苗和免疫治疗,11卷,不。8,1889 - 1900年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. c . Curcio a . s .汗,a .朋友et al .,“DNA免疫使用恒流电穿孔提供长期保护从原地倾向的转基因小鼠乳腺癌”癌症基因治疗,15卷,不。2、108 - 114年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. 罗拉,c .出面协调美国Malinarich et al .,“对电穿孔neu-positive癌引起的保护性免疫质粒编码减少碎片的老鼠神经膜细胞外的领域,”人类基因治疗,19卷,不。3、229 - 240年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. d·s·陈和人士梅尔曼,“肿瘤与免疫学:癌症免疫周期,”免疫力,39卷,不。1、1 - 10,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. j . c .城堡,他,j . Diekmann et al .,“利用mutanome肿瘤疫苗,”癌症研究,卷72,不。5,1081 - 1091年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. m . Yadav, s . Jhunjhunwala Phung问:t . et al .,“预测免疫原性肿瘤突变结合质谱和外显子组测序,”自然,卷515,不。7528年,第576 - 572页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. b . m . Carreno诉Magrini m . Becker-Hapak et al .,“癌症免疫疗法。树突状细胞疫苗的广度和多样性增加黑色素瘤neoantigen-specific T细胞,”科学,卷348,不。6236年,第808 - 803页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. x y . c . Lu姚明,j . s .水晶et al .,“有效的识别突变癌抗原被T细胞与持久的肿瘤回归,”临床癌症研究,20卷,不。13日,3401 - 3410年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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