低血清igf - 1在最近的男孩幼年特发性关节炎的发作

文摘

背景。Liver-derived胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)对骨形成。igf - 1水平下降是常见的在青少年特发性关节炎(JIA),但igf - 1与性别和是否在不同的致病性进展贾庆林是未知的。客观的。本研究的目的是研究igf - 1水平与新诊断贾庆林,男孩和女孩建立了贾和控制。方法。此次研究调查的对象包括131名患者从爱沙尼亚的人群患病率贾研究。血液样本是来自27个男孩和38个女孩获得早期贾(≤1个月的诊断),29个男生和36个女生建立贾(意味着疾病持续时间18个月),和来自47个年龄,sex-matched控制。结果。男孩igf - 1水平明显降低早期贾相比,男性控制,而女孩们之间的可比性贾igf - 1水平和控制。贾年初,igf - 1水平的12低男生相对于女生。在控制,igf - 1水平与年龄和身高,尽管这些相关性是早期贾迷失的男孩。结论。我们报告一个sex-dependent缺乏血清igf - 1与早期贾男孩,而主张与性有关的生物机制参与疾病发病机理的差异。

1。介绍

幼年特发性关节炎(JIA)这个词包含的慢性炎性疾病发病年龄在16年的症状超过六周。贾是儿童最常见的风湿性疾病,患病率从3.8到400在欧洲人口(每100000人1]。有七个临床类别中定义的贾光谱根据国际标准协会风湿病联盟(ILAR) [2]。不同分布对发病年龄和性别的孩子,以及疾病的过程和结果,不同类别之间的不同(3,4]。贾的发病机制目前不清楚,但被认为是由于环境诱因和特定的免疫原性因素(5]。

受损的线性增长JIA患儿是一个常见的并发症,可导致短五边高度(6,7]。贾生长迟缓的病因尚未完全阐明,但高浓度的促炎细胞因子,姗姗来迟的青春期,营养不良,及长期糖皮质激素治疗牵连其中6,8,9]。生长激素(GH) /胰岛素样因子- 1 (igf - 1)轴是一个线性增长的主要监管机构(7,循环igf - 1水平的主要部分是肝脏派生(10]。在健康儿童,循环igf - 1水平随着年龄的增加和早熟,而在青春期后期,这种关系是负的(11]。因此,正常igf - 1水平变化在不同年龄段对男孩和女孩11]。几项研究已经证明降低igf - 1水平与健康对照组相比,JIA患儿(12- - - - - -15]。然而,随着贾疾病持续时间变化很大和JIA病人的数量包括在这些研究都相对较低,与性有关的差异没有检查。因此,它还有待阐明如果男孩和女孩之间有区别igf - 1水平与贾和月初如果igf - 1水平不同疾病而建立了贾。解决这些知识空白的,我们这里检查循环水平的igf - 1在新诊断为男孩和女孩分别贾贾(≤1个月诊断),他建立了贾意味着疾病持续时间的18个月里,和年龄,sex-matched控制。

2。材料和方法

2.1。患者和健康对照组

病人组由131爱沙尼亚的儿童被诊断为贾庆林在基于人群的患病率和发病率研究儿童诊所,塔尔图大学医院和塔林儿童医院1995 - 2000年期间16- - - - - -18]。入选标准研究如下:16岁以下儿童(a)关节炎的原因不明至少在一个联合至少6周或(b)炎症性背痛和enthesitis,或(c)飙升发烧连同其他系统性关节炎的症状暗示。关节炎被定义为一个或两个关节肿胀的症状:(a)限制运动,(b)温暖/发红和疼痛(c)在主动或被动运动。所有患者分类根据贾ILAR修订标准分为以下几类:持久或延长oligoarthritis,类风湿因子(RF)——积极的多发性关节炎,RF-negative多发性关节炎,系统性关节炎、银屑病关节炎,enthesitis-related关节炎(2]。孩子没有完成或实现多个亚型的标准归类为“其他关节炎。“孩子们展示与其他解释关节炎,如感染、创伤,和系统性结缔组织疾病,被排除在外。孩子在他们的访问包括儿科风湿病学家没有之前贾庆林诊断和≤1个月从贾被定义为患者早期诊断。大多数是天真的治疗类固醇(92%)和DMARDs(85%)(表1),或者药物只是在第一次启动前几周包容。孩子被诊断为贾超过一个月前,收到了治疗时间超过1个月被定义为佳。症状持续时间中位数(间隔时间最早的症状是发现和诊断的时候是由儿科风湿病学家)早期贾组6个月(差1 - 12):分别5个月(1 - 12)男孩和6个月(1.5 -12)女孩。早期的基线特征,建立了JIA病人包括病人和患者的数量总数可用数据展示在表1。对照组由47性——和同龄孩子没有关节炎或任何其他炎症性自身免疫性疾病。这项研究是塔尔图大学伦理委员会的批准(173 / T-5和200 t - 1)符合赫尔辛基宣言和知情同意参与这项研究是获得所有的父母和孩子。

2.2。临床和实验室评估

临床检查由三级医院儿科风湿病学家进行对所有儿童和疾病活动变量,即。,erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), complete blood count with differential, swollen and tender joints, joints with limited range of motion, and joints painful in passive and/or active movements were recorded. CRP and rheumatoid factor (RF) were measured using turbidimetry with normal range 0–5 mg/l and <14 IU/ml, respectively. Anti-nuclear antibodies (ANA) were assessed by indirect immunofluorescence (IIF) using rat kidney-liver-stomach sections and considered positive if a titer ≥ 1 : 10 on two or more occasions at least 8 weeks apart were detected in the blood. If ANA was assessed by IIF using Hep-2 cells as a substrate, a titer ≥ 1 : 100 on two or more occasions was considered positive. The cut-off levels for both methods were established according to common laboratory routines by analyzing the healthy local population.

2.3。测定血清中igf - 1

从肘脉血液样本得到到管没有添加剂。收集血样离心机在4 h,享年1400岁10分钟,立即整除,储存在−80°C到化验。之前的研究表明,igf - 1水平相对稳定超过20年如果妥善储存在−80°C,避免反复冻融循环(19,20.]。血清igf - 1水平测定使用特定的夹心酶联免疫试剂盒(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。最低检测浓度稀释后考虑到因素和标准曲线是0.3 ng / ml。

2.4。统计分析

达和皮尔森综合正常测试是用来评估如果数据是正态分布(美国圣地亚哥GraphPad棱镜)。克鲁斯卡尔-沃利斯检验之后,邓恩的多重比较检验是用来比较早期的贾之间的igf - 1水平,建立了贾,控制。性和疾病对igf - 1水平的影响进行了分析使用双向方差分析性因素( ),疾病( ),和他们的交互( )其次是图基的多个对比测试。双尾斯皮尔曼等级相关测试是用来评估两个变量之间的相关性。一个值< 0.05被认为是统计学意义( , ,和 )。费舍尔的确切概率测试是用来评估组织关于疾病之间的差异特征。费雪的r-to-z转换分析用于比较相关系数。线性回归分析是用来研究两个变量之间的关系(年龄和身高与igf - 1水平)。多元因子分析正交投影潜在结构(OPLS),如前所述详细(21),实施调查血清igf - 1水平的关系(y)和炎症疾病活动/变量(x变量)之间的女孩和男孩早期贾(SIMCA-P +软件;Umetrics,瑞典Umea)。

3所示。结果

3.1。病人的特点

血液样本取自131 JIA病人(平均数±标准差为10.2±4.3岁,43%的男孩)和来自47个性别和年龄组(平均年龄9.3±4.1年,43%的男孩)。JIA患儿,65(50%)诊断为贾贾在进入研究分为早期(≤1个月自诊断),而66(50%)被列为建立JIA病人病程(平均17.9±14.0个月)。有一个低患病率的持久oligoarthritis ( )和更高的患病率enthesitis-related关节炎( )贾贾组相比,早期建立。否则,这两个组类似的关于疾病和炎症参数诊断特征。没有与性有关的疾病特点的差异,包括临床类别的贾和炎症参数在早期患者或建立了贾(表1)。绝大多数的孩子们分为早期JIA病人治疗天真的DMARDs(85%)和类固醇(92%)。贾组早期,所有儿童与系统性疾病(1)男孩,3女孩)和1男孩多发性关节炎发起糖皮质激素治疗诊断(8%的男孩和9%的女孩)。此外,4个男孩早期贾贾(15%)和5个女孩早期(15%)已收到羟氯喹治疗大约一个月前加入研究。建立了贾组,87%的男孩和63%的女孩收到DMARDs,主要只羟氯喹或结合咪唑硫嘌呤( )或甲氨蝶呤( )。没有一个病人接受生物治疗与生物anticytokine包含药物。

3.2。男孩与早期贾庆林提出降低igf - 1水平

首先,我们研究了水平的血清igf - 1水平在所有早期JIA病人,建立JIA病人,在控制。如图1(一)igf - 1水平较低,有显著的早期JIA病人,但不是建立JIA病人,而控制。检查性和疾病的影响igf - 1水平,双向方差分析。有一个性igf - 1水平和疾病相关的差异( , ; , )。然而,没有明显的性别之间的相互作用和疾病检测( , )。igf - 1水平明显下降与早期贾庆林年龄组相比,男孩在女孩显示三组(图之间的相似的igf - 1水平1(一))。igf - 1水平下降了十二倍与早期贾男孩比女孩,但没有这样的患者中观察到与性有关的差异控制或建立了贾。

3.3。在贾年初igf - 1系统干扰

年龄可能是一个潜在的混杂因子igf - 1水平的差异观察男孩早期贾有或没有。在多元回归分析中,年龄了独立的igf - 1水平两个男孩和女孩( 男女)。然而,随着夹杂物的平均年龄男孩早期贾从其他两组之间没有显著性差异(图2(一个)),降低igf - 1在男孩早期贾完全不能用年龄来解释。

接下来,我们研究如何igf - 1水平与年龄相关的不同的子组。强烈的年龄相关血清中igf - 1在男性控制,但与早期贾(男孩 vs。 ,)(图2 (b))。相关系数和回归斜率显著不同这两个独立组( 和 ,分别)。强烈类似于男孩,igf - 1水平与年龄女性控制(图2 (c))。与男孩相比,有一个温和的女孩年龄和igf - 1与早期贾之间的相关性(图2 (c))。因此,相关系数( vs , )和回归斜率( )在早期控制和贾庆林女孩相似。在建立贾,年龄之间有很强的相关性和血清igf - 1水平在两性(数字2 (d)和2 (e))。

高度没有明显差异群体之间的孩子,不管是男孩还是女孩(图3(一个)),但男孩与建立了贾倾向短身体高度。类似于年龄、身高强烈相关血清igf - 1在男性控制( ),但不是在那些早期贾(图3 (b)),相关系数显著不同( )两组之间以及回归斜率( )(图3 (b))。在女生中,高度相关的血清igf - 1在控制和有一个趋势相关性也早在贾(图3 (c))。无论是相关系数( )还是回归斜率( )对照组的女孩和女孩之间的不同与早期贾。在建立了贾,有一个重要的高度和血清igf - 1水平之间的相关性在女孩而不是男孩(数字3 (d)和3 (e))。整体而言,这些结果表明igf - 1系统的扰动与年龄和人体测量学贾早期,尤其是男孩。

3.4。igf - 1水平与临床疾病活动

我们接下来研究了血清igf - 1是否与疾病相关的变量在早期贾多元因子分析的使用。OPLS装载列图如图所示4(一),更高的igf - 1在男孩呈正相关高c反应蛋白和血小板计数(图显著相关4 (b))、ESR、中性粒细胞比例。在女生中,与血小板计数较高的igf - 1水平负相关,关节肿胀数,温柔的联合统计(数据4 (c)和4 (d))。射频的存在、安娜和HLA-B27不相关的男孩或女孩(数据中igf - 1的浓度水平4(一)和4 (b))。

4所示。讨论

降低血清igf - 1水平与贾儿童一个共同特征。主要小说研究观察到在当下发现与早期贾庆林几乎是(a)男孩十二倍降低血清igf - 1水平与早期相比同龄女孩贾贾和(b)男孩早期明显降低igf - 1水平相对于同龄男性的控制。

一个可能的解释对igf - 1水平较低的男孩比女孩早期贾庆林可以在他们的青春期的年龄差异。平均来说,男孩比女孩通常开始青春期的年龄。积极健康的儿童,循环igf - 1水平与年龄相关其他人(平均年龄:9.4岁男孩和女孩8.5年)和早期青春期(平均年龄:13.3岁男孩和女孩12.1年),而这两个因素之间的关系是负在青春期后期(11]。大多数的男孩在我们早期的贾组其他人而女孩已经在早期或者midpuberty [11]。增加雌激素水平有望在我们早期/ midpuberty研究女孩相比他们的青春期前的时期。雌激素(雌二醇)水平上升是暂时性的增加生长激素(GH)的浓度,进而导致igf - 1水平增加。此外,血清igf - 1水平被发现增加并行的瞬态增加胰岛素抵抗发生在青春期发育(22,23]。

符合我们的发现,低血清igf - 1水平以前报道的几项研究贾(12- - - - - -15),但igf - 1水平在正常范围内还发现了(24]。然而,这些研究包括相对小贾军团,他们中的大多数包括小于25个孩子,和男性和女性患者合并。包括JIA病人的疾病持续时间差异从几个月到几年,孩子们一起用不同的治疗方法进行了分析,早期的贾并不特别调查。一个重要的力量与贾队列是相对大量的包括患者,使分离分析igf - 1水平早在男孩和女孩的区别,建立了贾。

我们也观察到,男孩早期贾显示显著降低血清igf - 1水平相比同龄男性控制。一个可能的解释这一发现是青春期延迟性相比,健康儿童(了7])。在这项研究中,基于人群的患病率和发病率的样本群贾被利用,因为这些其他流行病学研究目的,青春期的发展数据无法记录。这是我们研究的一个重要限制自青春期发育影响血清igf - 1水平,因此可能影响比较年龄组和JIA患儿以及两性之间。然而,这并不改变我们有趣的观察,早期的贾男孩igf - 1水平显著降低。

与系统性,polyarticular贾庆林,增长孩子失败是一种常见的功能(1,7,25- - - - - -27]。一些研究还表明,生长缓慢JIA患儿存在显著降低血清igf - 1水平与健康对照组相比(13,14,28]。igf - 1缺陷可能对儿童有严重的临床影响,导致经济增长失败导致短成人高度(29日,30.]。在目前的研究中,年龄和身高相关强烈对照组的血清igf - 1水平,但与早期贾男孩。我们的发现可能表明存在潜在的igf - 1生产早期发病机制的失调贾之间的男孩。然而,我们的研究结果的解释应该谨慎一些,因为所有关于身高和体重没有可用的数据。

几项研究已经证明了igf - 1之间的相互作用和促炎细胞因子,贾普遍升高的患者(8,31日,32]。炎症相关的细胞因子,包括TNF -α,il - 1β也许,il - 6,已被证明下游igf - 1在软骨细胞(细胞内信号33- - - - - -35]。此外,血清il - 6水平升高与低循环igf - 1水平相关,生长延迟一个转基因小鼠模型36),血清il - 6与igf - 1水平呈负相关的儿童与系统性贾(32,36,37]。此外,系统性JIA病人接受anti-IL-6受体抗体(叫)经历了追赶生长和增加血清igf - 1水平(38]。在当下贾以人群为基础的队列,大多数儿童建立了贾与DMARDs接受非生物治疗风湿病的治疗,虽然大多数早期JIA病人首次治疗,这可以解释规范化建立疾病中igf - 1的浓度水平。

很少有研究血清igf - 1水平与炎症——贾和疾病相关的活动变量。在贾队列包括所有类别,但系统性贾,血清igf - 1水平负相关c反应蛋白(24]。在另一个群包括系统性JIA病人,也有消极的协会,虽然不显著,igf - 1水平与c反应蛋白(38]。在这两个群体,分析了男孩和女孩在一起。在目前的研究中,我们观察到相反的模式与疾病活动测量之间的男性和女性患者早期贾。男孩的igf - 1水平较高有关积极炎症相关的标记,而他们负相关或不相关的女孩。这些性差异的潜在机制仍不清楚。

5。结论

我们这里报告第一次,男孩,而不是女孩,与早期贾庆林提出降低igf - 1水平。尽管越来越多的证据支持与性有关的免疫反应的差异和自身免疫性疾病的患病率39贾],大多数研究不通过性分析数据。根据我们的结果,需要进一步调查的性别差异的生物学机制参与贾过程的早期阶段在更大的群体。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者没有任何利益冲突。

作者的贡献

ACL的分析和解释的所有数据,设计数据,写了论文。CP, MB,我,和RP参与分析和解释数据和修改的手稿至关重要的知识内容。我和RP进行实验。霍奇金淋巴瘤,KU、圣、TR、TT、CP参与收集样本和临床数据和修改手稿至关重要的知识内容。CP和RP设计研究,不断监督所有方面的工作。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项工作是Hedberg基金会赠款支持,马格努斯Bergvall基金会之间的区域医疗培训协议和临床研究西方Gotaland郡议会和哥德堡大学的(alfgbg alfgbg - 671631 - 451151),哥德堡医学社会,瑞典风湿病协会,瑞典社会医学教授奶奶Svartz基金会,符文,乌拉Amlovs基金会,培特Silfverskiolds纪念基金会,哥德堡大学爱沙尼亚科学基金会,由目标融资TARLA(0475)和达拉(0500)。

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