CD8的描述⁺调节性T淋巴细胞及其特定的干预移植物抗宿主和传染性疾病,自身免疫,和癌症

文摘

革顺,近藤CD8描述⁺Treg淋巴细胞作为第一个调节活动由于其耐受能力的外国抗原及其抑制其他淋巴细胞的增殖能力。无论如何,CD8⁺Treg没有完全described-unlike CD4淋巴细胞⁺Treg lymphocytes-because低数量的血液和缺乏具体和准确的人口标记。不过,这些淋巴细胞研究了在过去的30年里,即使在调查期间发现困难。因此,研究识别标记,定义他们的亚种。本文重点是细胞膜标记的表达CD25、CD122, CD103, CTLA-4, CD39, CD73, LAG-3, FasL以及可溶性分子,如FoxP3干扰素-γil - 10, TGF -β、IL-34 IL-35,除了缺乏表达的细胞活化标记如CD28、CD127 CD45RC,和CD49d。这项工作还强调了识别这些标记的重要性与一些病原体感染,自身免疫,癌症,和移植物抗宿主病的预防策略,监控和治疗。

1。介绍

一般来说,CD8⁺Treg淋巴细胞都被定性为异构的人口组成的淋巴细胞表达某些表面标记根据其抑制活动,他们被发现的微环境(1]。

1970年,格尔森和近藤CD8描述⁺Treg淋巴细胞第一次出版时使用老鼠实验的结果。这项研究描述了人口从骨髓淋巴细胞负责宽容。这些细胞最初称为“抑制T淋巴细胞。”研究人员在他们的工作,证明了大相关抗原免疫小鼠,用绵羊红细胞和红细胞。马血红细胞的治疗诱导耐受小鼠一直与高水平的免疫绵羊红细胞。这个公差是被证明是由胸腺细胞(2]。他们后来证明外围胸腺细胞的监管作用,尤其是那些位于脾(3]。这些细胞的研究是进一步发展2007年CD8的概念⁺Treg细胞中一些病毒感染和某些肿瘤的发展。这些作品建立了间接干扰素——的重要性γ在他们的监管活动的感应分子如吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO) [4]。

目前知道CD8⁺通过可溶性Treg淋巴细胞有抑制作用的因素或信息联系。在小鼠和人类的模型,不同的作品描述了一个由CD8的监管机制⁺Treg淋巴细胞:(a)直接死亡的靶细胞(5,6),(b)负信号通过CTLA-4或PD1与抗原呈递细胞(交互时7),(c)释放免疫抑制细胞因子il - 10和TGF -β(8,9]。CD8时的抑制效果是明显的⁺Treg淋巴细胞能够抑制效应CD4细胞的增殖⁺和CD8⁺效应T淋巴细胞(10]。CD8的免疫抑制效应⁺Treg淋巴细胞可能是有益的通过减少炎症反应的严重程度目前在开发的移植物抗宿主病(GVHD)或自身免疫性疾病。另一方面,它将有利于降低CD8⁺Treg人口的疾病,如癌症或感染参与免疫反应的逃避。证明这种效应将阐明其应用程序作为预防或治疗细胞疗法。

表面分子的表达作为细胞的表型标记有助于识别CD8⁺Treg淋巴细胞。表型标记包括- 2受体的高表达α链CD25和CD122 (IL-15受体- 2的表达β进行攻击),粘附分子CD103,胞外酶CD39 CD73,抑制受体CD152或CTLA-4(细胞毒性T lymphocyte-associated molecule-4),一个叫做LAG-3 MHC-II-binding分子,凋亡诱导分子FasL。CD8的可溶性分子⁺Treg淋巴细胞可以表达FoxP3,干扰素-γil - 10, IL-34, IL-35。没有激活的标志也是研究寻找CD8时⁺Treg淋巴细胞。CD28分子聚集有关,IL-7受体α链(称为CD127),细胞活化分子CD45RC,整合素CD49d缺席或低表达10)(图1)。

1.1。CD8的表面标记⁺Treg淋巴细胞

CD25的过度表达,广泛在CD4描述⁺Treg淋巴细胞,表明存在监管活动,在争夺- 2抑制效应淋巴细胞的增殖。膜的高表达CD25 Treg淋巴细胞,后者获得大部分的细胞因子,离开效应T淋巴细胞没有这种增长的供给因素。就其本身而言,标记CD25通常寻求与转录因子FoxP3 [11]。在CD8⁺Treg淋巴细胞,目前尚不清楚CD25减去2的媒介作为监管机制。然而,CD8⁺CD25⁺亚群出现在人类和小鼠和非常敏感增殖而T - 2效应器,能够抑制效应T细胞的增殖(12]。

另一方面,CD8的子集⁺CD122⁺Treg淋巴细胞在老鼠身上被发现有效的抑制同种异体,自身免疫,抗肿瘤反应。此外,CD8⁺CD122⁺T细胞表达大量IL-15受体α链(IL-15RA)。的β——(CD122)和γ——(CD132)链CD25和IL-15R overexpressive和普遍α;然而,在这些细胞CD25缺席。因此,独特的分子是CD122和CD25。这就是为什么这些淋巴细胞消耗IL-15增殖而不是[- 213]。CD122与记忆淋巴细胞的表达(13,14]。因为nonregulatory记忆淋巴细胞也可以表达CD122,存在PD-1 CD8评估确认⁺CD122⁺Treg [15]。显然,TCR-MHC-I是这些淋巴细胞之间的相互作用的机制和目标细胞(16),而CD8⁺CD122⁺细胞调节通过il - 1017]。

当CD8⁺CD122⁺从小鼠T细胞被淘汰,有一个增长的特定肿瘤的T细胞和渗透效应/记忆T细胞的肿瘤(15,18]。在老鼠中,标记CD122是CD8的独家⁺Treg从CD4淋巴细胞和缺席⁺CD25⁺Treg淋巴细胞(19]。CD122作品作为IL-15受体,促进CD8的存活和增殖⁺Treg淋巴细胞,使CD8的转移⁺CD122⁺T淋巴细胞,以及重组IL-15管理,促进其监管活动,延长小鼠的生存后胰腺移植(18]。事实上,在老鼠,CD122了CD4的区别⁺和CD8⁺Treg淋巴细胞后,因为它已经说,第一个常常表达高水平的CD25而后者CD122展览水平升高。对他们来说,CD8⁺CD122⁺Treg淋巴细胞与同种异体移植的成功通过感应alloeffector T淋巴细胞的凋亡,从而抑制移植排斥反应(20.]。

在老鼠身上,CD8⁺CD122⁺与CD8 T细胞具有可比性⁺CXCR3⁺人类因为他们释放il - 10 T细胞并抑制干扰素-γ生产CD8⁺CXCR3⁻效应T细胞(21]。

也称为LFA-1, CD103粘附分子出现在T淋巴细胞会从实质上皮组织或粘膜上皮。这个分子促进地区保留Treg淋巴细胞等组织表达钙粘蛋白免疫反应的调节是必要的。这是识别CD8非常有用⁺根据他们的位置[Treg淋巴细胞亚群22]。它必须考虑分子CD103不提供独家CD8监管功能⁺Treg鉴于CD8淋巴细胞⁺效应T淋巴细胞也表达(23,24]。

胞外酶CD39和CD73发现在细胞表面的淋巴细胞和其他细胞系。通过ATP去磷酸化而CD39产生ADP、AMP, CD73异化AMP产生腺苷酸,抑制T淋巴细胞反应和抗炎效应。腺苷的监管活动开始后绑定到它的任何四种受体:A1,负责,A2B和A3。当绑定到受体负责其效果更大。尽管腺苷的通路信号时绑定到它的受体,在体外研究发现,CD73抑制效应在小鼠T淋巴细胞的增殖;这种效应在CD4细胞被证实⁺Treg淋巴细胞。因为这些标记在人类CD8后来被发现⁺Treg淋巴细胞,他们在与癌症的治疗被认为是治疗靶点25- - - - - -27]。

细胞毒性T淋巴细胞antigen-4 (CTLA-4 CD152)块的生产- 2,IL-2R的表达和细胞周期激活T淋巴细胞(28]。CTLA-4对抗CD28和防止CD28-CD80 / CD86交互抑制机制(29日]。CTLA-4订婚时,CTLA-4 membrane-proximal地区的胞质域提供一个tyrosine-independent信号抑制T细胞的活化,另一个抑制机制CTLA-4 [30.- - - - - -32]。近期作品提出一个不同的CTLA-4抑制机制,包括捕获和配体的损耗,由transendocytosis CD80和CD86,从抗原递呈细胞”。在这个过程中,CD80 / CD86转入CTLA-4-expressing细胞。因此,不仅CTLA-4其配体吸收和内化他们还可能会降低他们(33- - - - - -35]。降低T淋巴细胞聚集有关也减少了它们之间的积极信号和抗原递呈细胞,促进后者的成熟。这个事件发生在T细胞的渗透在某些类型的癌症28,36,37]。Treg CD8的亚种群⁺CTLA-4⁺抑制免疫反应对肿瘤,抑制效应T淋巴细胞的增殖,在那里他们可以参与IL-35[的监管机制38依赖),还能抑制同种异体反应(39]。

就其本身而言,LAG-3(淋巴细胞激活基因3)是CD4分子具有相似的结构。因为这种相似性,竞争性结合mhc ii比CD4分子与高亲和力。当它结合mhc ii抗原递呈细胞,信号从一个消极的角度,与CD4(是否40- - - - - -42]。因此,LAG-3与tcr - cd3数量处于一个复杂的交互和抑制信号(43]。LAG-3之间的交互和mhc ii抑制CD4细胞的激活和增殖⁺和CD8⁺T细胞和细胞因子的生产(Th1子集44]。这个免疫系统抑制分子行为通过阻断肿瘤病毒抗体,恢复免疫反应(45]。最后,监管细胞中它的存在可以减少自身免疫性疾病的严重程度(46]。

FasL分子参与细胞凋亡的诱导靶细胞、CD8所使用的一种机制⁺Treg淋巴细胞杀死效应直接细胞毒性T细胞。这种监管机制工作,至关重要的是,Treg淋巴细胞和靶细胞表达Fas和FasL,分别为(47,48]。

CD8的表征⁺Treg淋巴细胞通过膜分子的检测,识别它们应该辅以研究可溶性分子表达。

1.2。可溶性分子

FoxP3可能是一个细胞内dna结合蛋白,阻止转录和涉及的直接压迫NF-AT-mediated转录(4,49,50]。它最初描述的不表达FoxP3皮屑的老鼠。研究发现,CD4⁺在皮屑小鼠慢性激活T淋巴细胞表达高水平的几个标记和细胞因子体外激活。这淋巴细胞hyperactivation表型是耐火材料抑制的药物,特别是免疫抑制剂环孢霉素a和雷帕霉素(51]。这些突变小鼠的表型类似于一个观察CTLA-4-deficient老鼠,说明具体的重要调节器T淋巴细胞激活(52]。在CD4⁺Treg淋巴细胞,具体抑制细胞激活的标志,因此作为识别标记。对CD8⁺Treg淋巴细胞,具体的作用不是那么明确,因为它只是表示CD8的不到5%⁺T淋巴细胞(53]。然而,CD8的数量⁺Treg细胞表达FoxP3期间是重要的免疫抑制慢性或无症状感染引起的次优的传染病(54]。他们还玩这个角色在移植物抗宿主病和皮肤移植(55]。

促炎细胞因子IFN -γ极化Th1细胞免疫反应和被观察到在CD8扮演另一个角色⁺Treg淋巴细胞。当产生干扰素γ这些淋巴细胞诱导油生产树突及内皮细胞(4,56]。这种酶负责异化色氨酸的氨基酸。这种氨基酸活化后对淋巴细胞增殖至关重要;因此,我的存在会导致循环色氨酸水平下降,限制激活效应淋巴细胞的增殖57]。单核苷酸多态性(snp) IDO酶相关的自身免疫性疾病,如系统性硬化症(58]。

抗炎细胞因子il - 10被认为是CD4分子特征⁺Treg淋巴细胞。除了调节抗炎监管行动,它被添加到文化为了引起CD4⁺Treg淋巴细胞在体外。类似的观察CD8取得了⁺Treg淋巴细胞,进一步证明il - 10是一个证据,这些细胞的监管功能(59]。例如,CD8产生的il - 10⁺Treg抑制CD4淋巴细胞⁺Th1、Th2细胞增殖(60,61年]。此外,il - 10抑制细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒性活动减少的mhc i表达靶细胞(62年]。

IL-34 Treg-specific细胞因子,具有免疫抑制功能,参与免疫调节的成熟巨噬细胞在妊娠免疫耐受过程和器官移植排斥反应的抑制作用63年,64年]。细胞因子进行函数时,其监管认可通过Fms受体,它的股票与巨噬细胞集落刺激因子(csf) [65年]。此外,IL-34被发现参与几个组织常驻巨噬细胞各亚群的规定,包括朗格汉斯细胞和小胶质细胞66年]。

另一种细胞因子,IL-35,抑制树突状细胞的成熟和CD4细胞的扩散⁺和CD8⁺T细胞和CD4的Th1极化⁺T淋巴细胞(67年]。具体地说,这种细胞因子参与CD8的抑制作用⁺Treg细胞肿瘤,协同加强CTLA-4和避免抗肿瘤免疫反应的增强作用[38]。

TGF -β(转化生长因子)是一种免疫调节细胞因子可以表达3亚型:TGF -β1、TGF -β2,TGF -β3、根据组织和发展阶段。它促进CD8⁺通过SMAD-2效应T淋巴细胞凋亡信号的upregulation proapoptotic蛋白质Bim [68年]。TGF -β第CD8⁺亚群能够抑制自身免疫反应非常有效69年,70年]。众所周知,TGF -β作用于抗原递呈细胞树突细胞减少聚集有关的表达和mhc i分子和效应抑制T淋巴细胞的增殖。这是一个机制逃税的抗肿瘤免疫反应中描述71年,72年]。

1.3。没有激活的分子

如前所述,CD8⁺Treg淋巴细胞的特点是分子的存在作为标记来检测和识别这些细胞。但是,它也应该认为CD8⁺Treg淋巴细胞缺乏某些相关分子的表达效应T细胞激活和存在。在小鼠和人类,标志中几乎不表达CD28胸腺和外周血细胞减少表达式与抗炎细胞因子生产;因此,认为一些CD8的亚种群⁺Treg可能CD28^低(1]。没有人类T淋巴细胞CD28与两个生物事件:细胞衰老(73年,74年)和扩展接触抗原(75年]。正因为如此,CD8的增加⁺CD28⁻T淋巴细胞人口慢性炎症过程和中老年人。这些细胞CD8的产生⁺T淋巴细胞,有重复的抗原刺激76年]。这就解释了老年人这一事实显示淋巴细胞含量增加。CD8⁺T淋巴细胞也无法繁殖一旦被诱导分化成CD28⁻细胞(77年,78年]。他们在CD4表达调控分子存在⁺Treg淋巴细胞作为CD39 CTLA-4和CD25。此外,有研究证明,他们能够抑制效应CD4细胞⁺和CD8⁺效应T淋巴细胞。这些淋巴细胞被认为是Treg和能够抑制Th1-type响应(10,79年- - - - - -81年]。

表面标记CD127 (IL-7受体α从CD8链)也没有⁺Treg淋巴细胞,恢复其效应和记忆细胞的表达水平(82年- - - - - -85年但不是在FoxP3⁺和那些可能的监管85年]。有证据表明,从CD8 CD127不在⁺Treg淋巴细胞。这是证明在体外当差异化天真CD8⁺与TGF - T淋巴细胞β- 2和获得淋巴细胞表达CD127抑制行动⁻CD25^嗨FoxP3^嗨标记(86年];然而,这些淋巴细胞不是很有帮助。在人类和老鼠,CD4细胞⁺和CD8⁺Treg淋巴细胞表达CD25⁺FoxP3⁺表现出低浓度CD127与否,与效应T细胞。在人类(这种差异更明显12]。

CD45RC, T细胞激活标志缺失或在CD8发现在低浓度⁺Treg淋巴细胞参与实体器官移植接受IL-34生产(4]。CD45RC CD45的同种型,是一种跨膜蛋白质酪氨酸磷酸酶,属于Src激酶家族。至关重要的T细胞受体激活后信号转导和存在于老鼠,老鼠和人类(4,87年- - - - - -92年]。

最后,CD49d CD8表面分子表达在低水平⁺Treg淋巴细胞。虽然这些淋巴细胞发挥作用尚不清楚,他们的一个亚种群可以通过FasL-Fas交互激活T淋巴细胞中诱导细胞死亡(48]。

1.4。参与CD8⁺Treg淋巴细胞在感染、自身免疫、癌症和移植物抗宿主病

膜、细胞内和细胞分泌的分子从前面提到的允许的描述和识别Treg淋巴细胞。此外,这种分子赋予抑制剂活性的激活其他细胞群。在文学、CD8⁺Treg淋巴细胞已经被描述为关键要素的病理,包括传染病和自体免疫疾病,癌症,和移植物抗宿主病(表1)。

1.5。CD8⁺在传染病Treg淋巴细胞

在传染病,CD8⁺Treg淋巴细胞减少对病原体的免疫应答,这有利于防止组织损伤加剧造成的反应。相反,它还可以参与逃避宿主对病原体的免疫应答。作为一个例子,分枝杆菌与人类共存很长一段时间,结核分枝杆菌。这些细菌拥有不同的规避策略,比如能力诱导免疫反应介导的抑制活性CD8⁺CD25⁺FoxP3⁺CD39⁺Treg淋巴细胞。这些淋巴细胞,发现上级mycobacteriosis期间,能够抑制扩散Th1(促炎1型T辅助细胞)产生干扰素-γ,必要时对分枝杆菌激活其他细胞。另外,干扰素的测量γ被用于诊断和监测的患者。它最近发现接种杆菌卡介苗诱发CD8的增加⁺Treg淋巴细胞数量,有关低疫苗的保护行动结核分枝杆菌(93年,94年)(图2)。

在个人合并感染丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒、TGF -β由CD8⁺Treg淋巴细胞减少丙型肝炎病毒特异性效应T淋巴细胞的水平。这种效应被阻塞TGF -逆转β和亚群产生的il - 1095年]。此外,有报道称,在艾滋病毒感染,CD8的水平⁺CD28⁻CD127^罗CD39⁺Treg淋巴细胞健康受试者对这些发现增加;[CD73量减少96年]。管理后的水平降低了患者的抗逆转录病毒治疗。艾滋病患者的亚群观察抗原和抑制外周血淋巴细胞的增殖。这些观察表明,Treg淋巴细胞的抑制活动是一个艾滋病患者的免疫功能影响因素(97年)(图2)。

虽然巨细胞病毒可以在亚临床的方式与人类共存,这是非常重要的在CD8的生产⁺T淋巴细胞阵列在成年时代。这是因为研究发现巨细胞病毒epitope-specific CD8的成年人⁺T淋巴细胞比例构成高总CD8(大约33%)⁺T淋巴细胞,这可能妥协的反应与其他病原体(75年]。可能这些淋巴细胞CD28的比例高⁻,因为,就像之前提到的,CD28的缺失表明衰老和重复刺激持续的抗原。

此外,CD8⁺Treg淋巴细胞移植患者感染过程的关键免疫抑制剂的条件下由于调节化疗之前的移植和后续治疗与免疫抑制剂预防移植排斥反应和移植物抗宿主病。IL-10-producing CD8的水平⁺Treg淋巴细胞在移植患者高于健康受试者的同意和似乎相关巴尔病毒的存在机会致病菌,引起的效应CD4细胞的抑制作用⁺T淋巴细胞增殖(98年)(图2)。

在寄生虫感染,CD8⁺调节性T淋巴细胞中发现了内脏利什曼病病人表达CTLA-4并产生il - 10 (99年)(图2)。当皮肤后遗症所致杜氏利什曼虫感染,CD8的百分比⁺CD28⁻治疗后T淋巴细胞增加,只有恢复(One hundred.]。

1.6。CD8⁺Treg淋巴细胞在自身免疫性疾病

当CD4⁺亚群,CD8⁺Treg淋巴细胞在自身免疫性疾病患者显示水平降低和功能。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)的研究,发现CD8⁺CD28⁻Treg淋巴细胞减少的干扰素-水平γ由髓少突细胞glycoprotein-specific CD4细胞⁺T淋巴细胞。结果是,costimulatory分子的表达与CD4抗原递呈细胞相互作用⁺T淋巴细胞减少(101年]。在这种自身免疫模型,还有一个CD8⁺CD122⁺调节性T淋巴细胞数量。这个细胞人口抑制IL-17,典型的炎症过程,在实验性自身免疫性脑脊髓炎和CD4扩散⁺T淋巴细胞(102年)(图3)。

多发性硬化症在人类、老鼠与实验性自身免疫性脑脊髓炎,是一种疾病,淋巴细胞表现出免疫放松管制是显示为慢性持续的炎症反应(103年]。在这个意义上,干扰素-β治疗调节免疫系统,降低autoreactive T细胞克隆和CD8增加⁺CD25⁺CD28⁻Treg淋巴细胞和血浆树突细胞。用干扰素治疗,β高度承诺:它的使用可以减少疾病的活动(104年]。

自体移植的造血祖细胞在难治性疾病的系统性红斑狼疮(SLE)已被证明是非常有效的,实现疾病的缓解。这一事实的恢复CD8直接相关⁺FoxP3⁺Treg淋巴细胞数量以CD103、PD-1 PD-L1, CTLA-4表达式。在这种情况下,CD8的功能⁺Treg淋巴细胞对靶细胞和TGF -取决于信息联系β生产监管淋巴细胞(70年]。此外,CD8⁺CD25⁺FoxP3⁺已发现调节性T淋巴细胞可以抑制自体抗体的生产(105年)(图3)。

原发性胆汁性肝硬化是另一个影响人类的自身免疫性疾病。在这个疾病,CD8⁺Treg淋巴细胞表达低CD39和高CD127,条件是不改变即使培养的淋巴细胞il - 10。此外,淋巴细胞表现出缺乏抑制功能(106年)(图3)。

1.7。CD8⁺Treg淋巴细胞在癌症

免疫反应已经被记录在癌症被改变。已经证实antitumoral避免免疫反应的不同类型的癌症,包括肾脏、膀胱、和结肠直肠癌。CD8 Antitumoral逃税有关联⁺CD28⁻CD127^罗CD39⁺淋巴细胞(107年)(图4)。这种淋巴细胞产生的细胞因子在肿瘤组织由于肿瘤细胞GCS-F和il - 10。此外,监管可以吸引淋巴细胞肿瘤,因为它释放趋化因子CCL2 CCL22,极具吸引力的监管淋巴细胞表达特定CCR2和CCR4。此外,CD8⁺CD28⁻Treg淋巴细胞直接与肿瘤诊断:淋巴细胞的浓度越高,越诊断,反之亦然(108年]。CD8⁺CD28⁻上级发现T淋巴细胞在晚期非小细胞肺癌,维护增加了肿瘤的切除时浓度的降低和病人的预后是良好的。然而,这些淋巴细胞功能尚未评估来确认他们是否监管(109年]。在结直肠癌患者,研究CD8成功孤立⁺CD25⁺FoxP3⁺直接从肿瘤Treg淋巴细胞。这些淋巴细胞的免疫抑制表型特点是CTLA-4表达和TGF -β生产。他们抑制CD4⁺CD25⁻T淋巴细胞体外增殖和抑制Th1细胞因子在自己生产(110年]。因此,这些Treg淋巴细胞免疫反应导致逃避对肿瘤疾病的进展结果。在前列腺癌患者中,研究发现肿瘤浸润的监管与相同的表型(CD8淋巴细胞⁺CD25⁺FoxP3⁺)作为一个观察结直肠癌患者的淋巴细胞。这些细胞能够抑制幼稚T淋巴细胞增殖。然而,这些淋巴细胞可以恢复的监管活动,让他们TLR-8 poly-G2配体。因此,操纵的可能性TLR-8信号通路可以恢复免疫抑制由Treg淋巴细胞和使用它作为一个与癌症治疗策略是有前途的111年)(图4)。在老鼠身上,CD8⁺Treg淋巴细胞也被发现与肿瘤细胞株接种引起的癌症。此外,人口CD8⁺CD39⁺Tim-3⁺PD-1⁺LAG-3⁺被发现是肿瘤浸润,生产水平低和TNF - 2,和细胞毒性高潜力评价granzyme B和CD107a动员活动。在Treg CD39淋巴细胞的表达是由细胞的识别途径,促进了il - 6和IL-27出现在肿瘤周围的微环境。微环境的操作,以及一些治疗策略的目标分子是CD39,可能会降低免疫系统的逃税被Treg淋巴细胞,提高抗癌免疫反应(112年]。

1.8。CD8⁺Treg淋巴细胞移植物抗宿主病

CD8⁺描述了Treg淋巴细胞在实体器官移植和骨髓移植,目前作为造血干细胞移植。在实体器官移植,CD8⁺Treg淋巴细胞降低移植排斥的风险在主机通过创建主机宽容接受组织或器官(47,113年]。逆的情况发生在造血干细胞移植:CD8⁺Treg淋巴细胞参与的宽容供者细胞对宿主的组织。除了接受消融的骨髓,宿主的免疫抑制药物治疗移植前收到,因此易受攻击的免疫系统细胞捐献者。在这种情况下,可用Treg淋巴细胞降低移植物抗宿主病的风险,减少损失的强度造成的捐赠者的细胞(图5)。有益的间接影响主机,移植物抗肿瘤可能发生由供体细胞,降低原发性疾病复发的风险。Treg细胞的免疫抑制作用,防止GVHD明显不妥协的影响移植物抗肿瘤(114年,115年]。不过,CD8⁺Treg淋巴细胞中并不总是足够的数量,这似乎使移植物抗宿主病的病人。

因为固有免疫反应促炎的疾病,给患者的药物治疗对疾病包括强有力的免疫抑制剂,危害患者的健康,因为他们可能会导致感染和/或原发性疾病复发。虽然效应T淋巴细胞的免疫应答的移植物抗白血病细胞主机需要防止复发,加重了免疫反应,以及减少Treg淋巴细胞的数量,可能会导致宿主的死亡引发严重的移植物抗宿主病(116年]。

这种疾病造成严重损害的器官,包括组织如皮肤、肝脏和胃肠道。免疫活性的供者细胞识别时将触发该宿主细胞作为外交及其发病取决于三个因素:(1)必须注入供者细胞免疫活性的;(2)主机必须在移植抗原缺失;和(3)主机必须无法生成一个响应对贪污(117年]。

然后,生成GVHD是为什么呢?众所周知,移植排斥的主要原因在实体器官移植患者(如肾移植)高之间的不相容捐赠者和主机在HLA组织相容性。尽管HLA捐赠和主机之间的兼容性HLA细胞表达高多态性是寻求在造血干细胞移植,可能有不同的HLA多态性较低,显示他们不经常学习。因此,外国抗原识别移植后供者细胞是潜在的,可以触发移植物抗宿主病(118年]。除了这些危险因素外,我们还必须考虑non-HLA基因。一个例子是一些多态性已确定在监管相关的基因序列,NK细胞受体吉珥。吉珥的配体受体类我HLA分子。结果,缺乏正确的期间为吉珥受体配体造血干细胞移植可导致细胞毒性捐献者NK细胞的活性。这可以有利于病人因为原发性疾病复发是避免;然而,移植物抗宿主病的严重程度也增加(119年]。同时,其他因素与疾病的发展。有些是造血干细胞的来源(GVHD的风险更高当外周血动员与生长因子诱导干细胞的出口比当骨髓输血,输血),病人的年龄较大的年龄(更高的风险是相关的),和空调主机的化疗和/或放射治疗和预防117年]。这些风险因素发生GVHD失败的主要原因之一造血干细胞同种异体移植。先涛公司近60%的移植患者的医生(La Raza的Mexicano del原本准备在墨西哥城社会遭受移植物抗宿主病(未发表的数据)。

一些假设认为CD8⁺负责宽容Treg淋巴细胞造血干细胞移植后的第一天。这是因为,在移植后,第一个T淋巴细胞在外周血CD8⁺,其次是CD4⁺在后面的阶段(淋巴细胞120年]。此外,最近的研究表明,当CD8的浓度更高⁺T淋巴细胞在移植,原发性疾病复发的可能性是没有增加移植物抗宿主病的风险降低。不过,这些淋巴细胞并没有超出CD8表面分子的表达特征(121年]。

在移植物抗宿主病,CD8⁺Treg淋巴细胞已经被确认为抗原被激活,当他们遇到的外国抗原;也就是说,他们是alloreactive。他们的激活触发遇到的抗原呈递细胞,树突状细胞或B淋巴细胞。在人类中,淋巴细胞被激活时血浆树突细胞和获得LAG-3⁺FoxP3⁺CTLA-4⁺表现型。这些细胞能够通过CTLA-4抑制T淋巴细胞的同种异体反应(39]。如果激活细胞是B淋巴细胞,表现型CD8的收购⁺将CD25 Treg淋巴细胞⁺CTLA-4⁺FoxP3⁺。这种表型抑制细胞增殖和释放促炎细胞因子il - 1β2、IL-17a干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α通过自体外周血单核细胞;CTLA-4最多的分子参与这种抑制作用(115年)(图5)。在接下来的一年之后,一个不同的CD8人口⁺CD28⁻Treg观察淋巴细胞增加和常数在活的有机体内的病人注射了同种异体供体细胞,利用B7-blocking试剂如CTLA-4-Ig抑制CD28-B7一起CTLA-4-B7交互为免疫抑制的代理。所有的病人活不显示移植物抗宿主病(10]。异基因造血干细胞移植后,CD8⁺CD28 - T淋巴细胞比例增加病人中发现(图5)。这些淋巴细胞对肿瘤相关抗原白血病患者缓解期。此外,他们的扩散和脱粒停下来,他们变得衰老较短的端粒(122年]。

在人类在体外实验中,同种异体条件发生在移植模拟,CD8⁺CD25⁻T淋巴细胞捐献者的孵化与树突细胞不同的捐赠者。这种文化产生CD8⁺CD25⁺FoxP3⁺Treg能够抑制同种异体淋巴细胞免疫反应在不影响对巨细胞病毒,感染的风险患者移植造血干细胞(123年]。另一项研究发现CD8⁺细胞中含量高的病人没有GVHD FoxP3表达⁺,不像GVHD病人。后者表现出更高水平的干扰素-γ第Tc1和IL-17-producing Tc17淋巴细胞(124年]。

在老鼠身上,CD8⁺FoxP3⁺淋巴细胞是最相关的人口和足以降低移植物抗宿主病的严重程度(125年,126年]。这些小鼠淋巴细胞表达转录因子FoxP3 GITR、CD62L, CD28和CTLA-4分子。他们生产低水平的il - 10和IL-17干扰素-的浓度更高γ。此外,他们抑制CD4细胞⁺和CD8⁺costimulatory的T淋巴细胞增殖和表达CD40, CD80和CD86分子由树突状细胞抗原表达(126年]。

虽然免疫反应的方向在移植排斥在GVHD逆的存在,这也加剧了免疫反应造成的。根据证据,这种反应可以由CD8控制⁺Treg淋巴细胞。在这方面,CD8的不同的亚种⁺Treg淋巴细胞中描述固体器官移植。例如,人类的肾脏不是拒绝当CD8的百分比⁺CD28⁻和CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺Treg淋巴细胞增加在第一次移植后6个月(127年]。

另一方面,CD8⁺CD122⁺PD-1⁺Treg淋巴细胞减少排斥在小鼠皮肤移植。这些淋巴细胞发挥监管活动独立于FasL-Fas从而促进效应CD3⁺T淋巴细胞凋亡。的抑制效应T淋巴细胞增殖取决于il - 10 (47]。

一个CD8⁺Treg淋巴细胞亚群最近在老鼠是特定描述至少两个同种异体二类MHC肽在心脏移植模型(128年]。这个程序显示了一个低表达或缺乏CD45RC (CD45RC^{lo /−})[63年,128年]。这些淋巴细胞发挥监管作用通过IL-34他们生产。这种细胞因子作用生成的监管从单核细胞巨噬细胞,促进反过来CD8的抑制活性⁺CD45RC^低T淋巴细胞。显然,CD8⁺CD45RC^{lo /−}淋巴细胞只有一个监管活动时阻塞交互CD40-CD40L (CD8的结果⁺CD40lg)因为他们生产更多比天真的CD8 IL-34⁺CD45RC^{lo /−}淋巴细胞(脾),FoxP3阳性。可以证明他们的监管活动抑制效应CD4细胞的能力⁺CD25⁻诱导的T淋巴细胞增殖,IL-34剂量依赖性的方式。当在活的有机体内这些淋巴细胞延长接受同种异体移植物,贪污是抑制抗体的生产(63年]。这可能构成治疗策略以减少急性移植物抗宿主病的病死率在人类中,证明人类anti-CD45RC抗体人源化小鼠的使用(129年]。

那些CD8⁺Treg淋巴细胞数量,调解实体器官移植排斥移植物抗宿主病可能会扮演一个关键的角色在剧烈的减少GVHD和促进移植物抗肿瘤效应。

1.9。结束语

尽管CD8⁺淋巴细胞具有免疫抑制作用,描述了CD4细胞⁺淋巴细胞更彻底的特点,成为模型来描述CD8⁺Treg淋巴细胞。没有独家标记描述这些监管淋巴细胞的数量。出于这个原因,超过一个标准被用来描述和识别。必须满足的三个条件来识别CD8⁺Treg淋巴细胞如下:(1)他们必须表达多个标记指示监管。(2)他们必须产生抗炎细胞因子il - 10和/或TGF -β,(3)他们必须抑制CD4细胞的增殖⁺和/或CD8⁺效应T淋巴细胞。虽然具体不太丰富的CD8的标志⁺Treg对CD4淋巴细胞相比⁺Treg, CD8有关⁺Treg识别。

的标记描述有用组Treg淋巴细胞在不同的亚种根据他们的特点、位置、病理或角色。为了一定的分组人口参与GVHD的规定,研究应选择最高的人口数量的标记。这将提高特异性,但数量显示所有标记将会非常小。使用减少,CD8量不足⁺Treg淋巴细胞会不方便。如果目标是找到一个丰富的人口和监管,CD8最好可能会寻找群⁺CD28⁻并检查其监管活动,寻求抗炎细胞因子抑制生产和扩散。全面描述鉴于CD8很重要⁺CD28⁻T淋巴细胞数量也可能包含效应淋巴细胞(130年,131年]。一般来说,如果我们要寻找CD8⁺Treg淋巴细胞特定的病理,我们将诉诸提供的信息,如表所示1。

CD8的好处⁺Treg淋巴细胞参与不同的病态细胞发挥作用。在传染病,它是可取的淋巴细胞来对抗加剧炎症产生的响应的微生物,以防损坏的组织。然而,增加参与的监管可能导致病原体的细胞逃避免疫反应生成的主机和随之而来的持久性的寄生虫。如图2,CD8⁺Treg淋巴细胞表达胞外酶CD39产生腺苷,抑制免疫反应对两个代理:一个病毒和细菌。另一方面,CD8⁺Treg淋巴细胞允许建立一个寄生虫和病毒剂,通过il - 10。

虽然他们存在一些自身免疫性疾病和显示一个既定监管表型,淋巴细胞表达他们的监管分子在低水平。结果是,分子不有效抑制淋巴细胞和先天免疫反应细胞,负责引发自身免疫性炎症反应。然而,效应CD8⁺Treg淋巴细胞抑制自体抗体生产已确定在系统性红斑狼疮(图3)。

在癌症的发展过程中,CD8⁺Treg淋巴细胞表现出更高的水平,似乎tumor-mediated免疫抑制策略。他们吸引了肿瘤和永久提升的逃避免疫应答可能根除癌细胞(图4)。

最后,两个事件发生后同种异体造血干细胞移植。第一个是GVHD,可以在四个阶段,根据其严重程度(被4最严重阶段)。另一方面,有理想的移植物抗肿瘤效应,CD8强烈的参与⁺Treg淋巴细胞不方便,因为它允许重建的主要疾病。

一些在体外研究了CD8⁺CD28⁻Treg淋巴细胞微环境的刺激同种异体移植后的细胞,诱导alloanergized CD8⁺Treg细胞。此外,这些相同的标记中发现了淋巴细胞的数量增加移植患者诱导与belatacept宽容,从融合分子必将CTLA-4免疫抑制剂。这些数据定义这是一个理想的细胞群在同种异体造血干细胞移植研究[10]。然而,这并不是唯一的CD8⁺Treg参与淋巴细胞群的调制移植物抗宿主病的免疫反应。那些CD8⁺与CTLA-4-mediated Treg淋巴细胞抑制活动所诱导B淋巴细胞和血浆树突细胞对同种异体反应(图是有效的5)。

研究CD8⁺Treg细胞还没有完成。详细分析的识别、监管机制和归纳的方法,在其他事件,将允许研究人员知道CD8的比例⁺Treg和CD4⁺效应淋巴细胞。这将允许细胞疗法来预防和治疗感染和自身免疫性疾病以及癌症和移植物抗宿主病。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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