微生物在癌症治疗中的优势和局限性

摘要

癌症仍然是21世纪的主要挑战之一。病例的增加并没有伴随着治疗的充分进展。标准的治疗方法往往不能带来预期的效果。因此，找到新的、更有效的治疗方法是极其重要的。最有前途的研究方向之一是免疫治疗，包括使用特定类型的微生物。这种治疗有望刺激免疫系统，选择性地消除癌细胞。研究结果似乎很有希望，并显示了强烈的激活免疫反应作为细菌刺激的结果。此外，根据微生物的特定特性，也就是产生毒素、厌氧生活方式或可被传送到特定位置(载体)的结合物质，可以以许多不同的方式使用微生物。本文概述了已在使用或处于实验阶段的微生物的选择。就像任何其他疗法一样，使用微生物治疗癌症也有一些缺点。 Nevertheless, this kind of treatment can supplement conventional anticancer therapy, giving cancer patients a chance and hope of recovery.

1.介绍

根据Ferlay等人的报告[1据估计，2012年欧洲大约有345万人患有不同类型的癌症，其中175万人死亡。乳腺癌、直肠癌、肺癌和前列腺癌占欧洲所有癌症病例的一半;此外，前三种癌症和胃癌是欧盟最常见的癌症死亡原因。癌症是美国的第二大死因。据预测，2017年将有160多万例登记病例，这意味着每天将有4600多例癌症病例被报告[2］．应该强调的是，统计数字可能被低估了，因为许多癌症病变是多年发展起来的，只是在疾病的高阶段才被诊断出来。有许多因素影响癌症的发展。人们公认的最佳风险因素之一是吸烟，它可导致肺癌、头癌和颈部癌[3.］．其他实例是化学物质，包括在研究实验室中使用的化学品，例如溴化乙锭，这是一种高度诱变剂[4］．遗传物质的突变也可能是照射的结果，例如紫外线或X射线[5]或感染与HPV（宫颈癌）等病原体的影响[6]或HCV和HBV（肝癌）[7，8］．肿瘤也可以作为多基因疾病遗传。这是由于缺陷基因载体的遗传性变化的重叠和对人类发育过程中发生的癌症发生过程中重要的位点的DNA损伤。旗舰例子是继承损坏的BRCA 1，它负责乳腺癌和卵巢癌的发展，以及RB1，负责视网膜母细胞瘤的发展[9］．有一些遗传倾向，即所谓的“遗传背景”，例如遗传物质中的单个突变或表观遗传变化可能会增加癌症发展的风险[10］．

癌症研究的主要优先事项是预防，早期检测和新疗法的发展，包括个性化疗法，旨在包括特定肿瘤的分子生物学和患者免疫系统的易感性。在已知和实践的抗癌疗法中，使用微生物似乎是最原始的策略之一。虽然现在有些忘记了，但它在治疗癌症中发挥重要作用的巨大潜力。本文审查了在抗癌治疗中使用微生物的视角。它提出了已经常用的微生物，并且通过II期和第II期临床试验的微生物。

2.抗癌治疗:一般特点

治疗方法可分为局部/区域治疗和全身治疗。两种方法的组合是组合治疗。局部治疗包括肿瘤手术和放射疗法。手术治疗在癌症治疗中起最重要的作用，因为它通常会产生完全治愈的可能性（激进治疗）。此外，它用于姑息治疗，不给予治疗的任何机会，但允许可治愈的患者缓解疾病的症状，并确保在过去几个月内的最佳功能。手术还允许降低肿瘤肿块，从而显着提高了全身治疗的影响。另一种区域治疗方法是放射疗法，其涉及肿瘤的照射，导致细胞划分能力和代谢功能受损。放射疗法可以以两种方式应用：使用外部来源，并通过将源引入或靠近肿瘤[11］．全身治疗对患者的整个身体产生较小或更大的影响。我们可以区分化疗，激素治疗和生物疗法。化疗使用阻止细胞分裂的药物。所有快速分割的细胞都被破坏 - 癌症和正常细胞。化疗伴随着患者病情的许多副作用和一般恶化。因此，正在寻求新的，更精确的治疗方法[11］．激素治疗用于表达受体适当激素的受体，例如乳腺，前列腺或卵巢。该方法基于激素不平衡，但重要的是评估治疗前的受体的表达，因为它们可能随着肿瘤的进展而变化。激素治疗主要用于肿瘤复发[12］．在生物治疗方面，单克隆抗体治疗占主导地位。它们是针对肿瘤细胞的特定抗原。此外，还利用生物物质阻断癌细胞代谢途径。抗癌疗法还包括使用精确制备的树突状细胞或癌细胞进行疫苗接种。有趣的是，早在几十年前，利用微生物进行免疫接种就已经被用于抗癌治疗，以刺激患者的免疫系统来对抗疾病;然而，目前对这种治疗方法的研究还很少[13，14］．

2．1．作为免疫治疗元素的微生物

微生物侵入体内导致免疫机制的激活，这表现为增加先天性免疫细胞的数量和募集（特别是中性粒细胞，单核细胞/巨噬细胞和NK细胞），激活获得的免疫细胞，即T和B淋巴细胞，并强化促炎细胞因子生产。假设通过故意将微生物引入肿瘤学患者的“动员”免疫系统能够至少限制癌症的发育。这是一种方法，其中微生物间接导致癌症回归 - 特别是在那些常用治疗失败的人中[15］．使用微生物的安全性非常重要，因为治疗的目的是对抗癌症，而不是通过感染病原体来伤害患者的有机体。采用了不同的方法以确保配方的安全[16］．首先，微生物被剥夺其致病性（衰减），例如，通过在适当的环境条件下或通过治疗某些物质来培养，导致突变和丧失致病性能[17］．

细菌可以以各种形式应用于治疗目的。除了完整的活减毒细胞外，我们还可以使用基因工程细菌来表达特别需要的因子[18］．微生物也被用作载体，其是具有可用于癌细胞破坏的特异性抗肿瘤剂（例如化学治疗剂）或酶的载体。将细菌用作将化学治疗剂直接转移到肿瘤中的载体允许显着降低通常伴有传统化疗的治疗的副作用[18，19］．此外，使用细菌分泌产品，例如毒素，具有治疗潜力。它们在肿瘤环境中的存在可能对癌细胞产生破坏性影响[18，20.- - - - - -22］．可以在不利的环境条件下使用旋转菌细菌代表另一种方法，该方法已在实验中应用梭状芽胞杆菌的新世界．这种微生物更喜欢在肿瘤中发现的厌氧条件。细菌不会扩散到整个有机体，而是直接进入肿瘤部位，那里是它们生长的最佳条件。这种细菌特性使病人免于发生严重感染[16］．

3.回源

微生物用于癌症治疗的历史可以追溯到19世纪。William Coley博士(1862-1936)发明了一种细菌微生物的混合物，并在现代医学上第一次成功地治疗了某些类型的癌症，从而成为免疫疗法之父。23］．威廉·科利医生曾在纽约癌症医院工作，之后又在纽约特殊外科医院工作，他是一名专攻肉瘤，尤其是骨癌的外科医生。当他的第一批肿瘤患者中的一位去世时，他深感震惊，这也是他开始寻求更有效的癌症治疗方式的原因。科利深入研究了他同时代和更早的肿瘤患者的病例报告形式。他发现了严重细菌感染患者的肉瘤自然消退的信息。这促使他进行实验治疗，其中包括管理酿脓链球菌一个非手术性骨肉瘤的病人。结果非常有希望，因为观察到显著的肿瘤消退[24］．COLEY在新的四十年中进行了新的治疗方法，制备了其他微生物混合物的其他变体。该制剂可以称为疫苗，因为它通过引入抗原（细菌组分）刺激/活化免疫系统。当时设计了20种不同的疫苗（称为Coley的毒素），每个术语都有不同的有效性[25］．微生物以不同方式施用微生物也非常重要：肌肉内，静脉内，或直接进入肿瘤。Coley的毒素被赋予数百名患者，其中四分之一被治愈。在Coley的死亡之后，由于缺乏对研究方法和疫苗的制备的系统和精确的文档，这种壮观的结果没有复制[24］．尽管如此，已经开展了许多尝试，以重建Coley的毒素[23例如，由MBVax公司提供。已经决定复制由细菌学家玛莎·特雷西(Martha Tracy)发明的疫苗，她当时与威廉·科利(William Coley)合作。这种疫苗被认为是最有效的。配方是基于两种类型的微生物-溶血微生物酿脓链球菌作为激活免疫系统的主要因素粘质沙雷氏菌，产生红色着色剂，Prodigiosin，其是肿瘤细胞的凋亡因子[25，26］．在向患者施用细菌后，细胞因子水平和中性粒细胞，巨噬细胞，T和B淋巴细胞和NK细胞的数量显着增加。抗原呈递细胞（APC）通过将细菌抗原提取至幼稚CD4来引发免疫应答⁺T细胞和CD8⁺细胞，导致产生促炎细胞因子，例如白细胞介素（IL）1，IL-2和IL-12，以及肿瘤坏死因子α（TNF），但肿瘤的总回归仅在一个情况下发生[25，27］．

目前，Coley的毒素不用于治疗骨肉瘤，但所谓的抗肿瘤疫苗通常用于治疗其他癌症。基于刺激免疫系统的方法不断发展，越来越多的关于免疫疗法的研究。特别关注诱导诱导诱导促炎细胞因子的新方法，包括TNF或干扰素（IFN），其具有破坏肿瘤细胞的能力。这就是为什么可以声称威廉科利博士的时间24］．

4.用作抗癌剂的细菌

微生物的抗肿瘤功效非常多样化。临床试验结果允许确定特定产品是否可以用于一般使用。目前使用的抗癌细菌微生物制剂具有辅助标准治疗的治疗状态，增加了患者的完全恢复的机会。本章评论通过II期和III期临床试验的微生物，并呈现那些已经常用于癌症疗法的临床试验。

４．１．牛结核分枝杆菌波士顿咨询公司

Bacillus Calmette-guérin（BCG）是一种菌株牛结核分枝杆菌由Albert Calmett和CamilleGuérin作为结核病疫苗开发，自1921年以来已被使用。在许多国家，这种疫苗已经在强制性疫苗接种时间表中诱导，并在口服单一剂量后24小时内给予儿童。

牛结核分枝杆菌是牛结核病的病原。然而，在某些情况下(例如，在摄入受感染动物未经处理的牛奶后)，它也会导致人类出现肺结核症状。这就是为什么必须削弱这种微生物的原因。Calmett和Guérin已经通过了牛分枝杆菌(共231代)在以煮熟的马铃薯片浸泡在牛胆汁和甘油为主要成分的培养基上培养13年。直到那时它才作为一种无毒但免疫原性的毒株对人类安全使用[28］．

在20世纪初，结核病的发生和癌症的衰退之间存在一些联系[28］．然而，直到Morales和他的同事在1976年证明卡介苗的使用伴随癌症消退后，该疫苗才被批准作为膀胱癌的补充治疗[29］．治疗这种类型的癌症牛分枝杆菌卡介苗需要膀胱内输注微生物悬液使用导尿管。这种治疗最常在切除后使用，以准确地清除癌细胞，防止复发[29］．治疗的剂量和持续时间严格取决于癌症的阶段。临床观察显示，肿瘤切除或膀胱内给予卡介苗化疗后复发的可能性大大降低[30.］．

卡介苗的作用机制是基于刺激患者的免疫系统。看来IFN-γ和效应细胞，即CD4⁺和CD8⁺淋巴细胞，在肿瘤抗原的识别中起着极其重要的作用。此外，促炎细胞因子的库不断增加，通过激活癌细胞的吞噬作用，增强机体的免疫反应。在治疗期间提供选定的维生素可以增加牛分枝杆菌卡介苗细胞，提高治疗质量[16，29，31，32］．

4．2．酿脓链球菌ok - 432

酿脓链球菌最初是威廉·柯利医生用于治疗骨肉瘤。然而，其他癌症治疗方法的出现和发展，特别是化疗和放疗，导致多年来使用这种微生物的概念被遗忘。幸运的是，抗癌治疗的概念与使用S. pyogenes已经忍受，并且目前患有细菌在儿童淋巴管瘤的治疗中。目前，这是S. pyogenesOK-432菌株已在世界上许多国家以这种方式使用[25，33］．

淋巴管瘤是由淋巴管内皮细胞过度分裂而形成的肿瘤。它们最常出现在两岁以下儿童的头部和颈部。淋巴管的病理发展主要与淋巴流动受损有关，而淋巴流动受损又表现为囊肿的形成。儿童的变化类似于甲状腺肿大，类似于甲状腺肿大。治疗主要包括手术切除囊肿，但这并不是一项容易的任务，而且往往背负着许多副作用，包括死亡[34，35］．

另一种更安全的治疗方法是硬化疗法。酿脓链球菌OK-432被注射到病理改变的淋巴管中。在日本，这种微生物自1987年以来已成功用于儿童淋巴管瘤的治疗。研究表明，该菌株是安全的，并导致囊肿体积至少减少50% [33，35］．

微生物的作用机制也是基于免疫系统的致敏作用。活化的细胞破坏肿瘤，进一步生长受到抑制，淋巴管瘤减少。流式细胞术研究显示，悬液给药后第一天，中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞数量迅速增加。NK CD56⁺细胞,肿瘤坏死因子α，IL-6，IL-8，IFNγ，和VEGF（血管内皮生长因子）水平也增加。由于手术后立即出现炎症，病变可能溶胀，但在几个月后，治疗效果是显而易见的[33，35- - - - - -37］．此外，2005 - 2015年的研究表明，该菌株的效果也在内部Ranula治疗中。78.2％的患者发生完整的回归[38］．

4．3．梭状芽胞杆菌的新世界和沙门氏菌血清型沙门氏菌感染

专性厌氧菌和兼性厌氧菌有潜力用于抗癌治疗，因为它们在严重缺氧的条件下生长得最好。氧气通过血管输送到细胞，血管主要穿透肿瘤表面。这会导致氧气向肿瘤扩散受损和缺氧。厌氧环境为厌氧细菌的发展创造了有利条件，例如，梭状芽胞杆菌spp。沙门氏菌spp．，双歧杆菌属spp。或李斯特菌spp．［16，39］．使用这些微生物的最大优点是它们直接位于肿瘤内部，而化疗则相反，化疗通过血液扩散到全身，也会破坏正常健康的细胞[39- - - - - -41］．

在缺氧和抗肿瘤治疗的背景下，使用最常见的细菌是使用的梭状芽胞杆菌，这是由于燃料棒的厌氧特性。细菌在肿瘤坏死区域生长，可直接破坏肿瘤细胞[39- - - - - -41］．使用的历史梭状芽胞杆菌与癌症的斗争可以追溯到1935年，当时康奈尔发表了一篇文章，描述了晚期癌症在由Clostridium histolyticum.［42］．从那时起，更多的研究已经在使用梭状芽胞杆菌．的弱毒株梭状芽胞杆菌的新世界-NT已经积极地进行了I期和II期临床试验，为平滑肌瘤的治疗提供了极有希望的结果[39- - - - - -41］．其抗癌作用机制梭状芽胞杆菌SPP。尚不清楚，但常识是细菌能够产生破坏癌细胞的特定酶和毒素。此外，它产生可与特定化学治疗剂缀合的特定蛋白质。这允许药物进入肿瘤。在传统化学疗法中，由于其外部血管化和内缺氧，药物无法精确地渗透到肿瘤中[39- - - - - -41］．

沙门氏菌血清血清伤寒菌是伤寒的病原，表现出与伤寒菌相似的特征梭状芽胞杆菌．它是一种相对厌氧杆，也可以位于坏死的肿瘤区域。在治疗癌症时，减毒菌株鼠伤寒沙门氏菌VNP20009用于安全目的[43］．关于这种微生物用于黑色素瘤治疗的临床试验始于2002年[16］．此外，基于弱毒株的VXM01抗肿瘤疫苗伤寒沙门氏菌该公司已经成功通过了一期临床试验。该细菌具有VEGFR2(血管内皮生长因子受体-2)的质粒编码表达。疫苗阻断了血管生成过程。该配方在胰腺癌患者身上进行了测试[44］．

5.使用新的微生物种类的侧视图

男人一直在寻找一个神话的灵丹妙药，治疗每种疾病。炼金术主义者在中世纪寻找它。这种传奇物质不存在，但生物学家，化学家，医生和其他研究人员仍然寻求理想的药物。理想意味着尽可能安全有效。这一概念也植根于研究癌症疗法，这可以通过更勇敢和最初的想法证明，包括使用微生物;今天太大了，未来他们可以设定标准[45］．

５．１．磁体摩里斯

最近的抗癌战略使用各种科学学科的成就，例如纳米生态技术。纳米粒子（纳米胶囊），内部具有化学治疗药物的脂质囊泡是生长兴趣的目的。纳米脂质体能够在肿瘤内部递送药物[46］．然而，它们不是一个完美的解决方案，因为许多粒子没有达到目标。如前所述，肿瘤只是从外部血管化，这使得化疗药物无法到达病变内部。因此，用载体/载体直接将药物递送到肿瘤的想法将允许更精确地靶向肿瘤部位。限制药物只扩散到肿瘤区域将显著减少化疗的副作用[40］．由于上述原因，我们决定对命名为细菌的原始细菌进行更深入的研究磁体摩里斯MC1 [19］．

磁体摩里斯MC1是在美国罗德岛附近的大西洋中发现的革兰氏阴性珊瑚礁。这种微生物有纤毛，布置在位于一个杆的两个束中，使细菌能够移动。这种细菌结构的独特特征是存在磁性体 - 特殊元素，其是磁铁矿颗粒（Fe_3.O₄)被膜包围的，在胞质中形成链[47］．磁铁矿的存在使细菌的方向与地球磁场一致。此外，该微生物具有负的趋氧能力，即更喜欢缺氧的环境[48］．这些属性使得磁体摩里斯一种破坏癌细胞的有用工具。使用强大的磁场，与MRI技术（磁共振成像）相同，可以将含有磁或磁体的细菌直接到肿瘤部位。细菌将在缺氧的区域中，在肿瘤内部的情况下，它们将在附着于细菌表面的纳米脂质体中递送封装的化学治疗型。动物研究表明，大约55％的纳米脂瘤炎细胞达到肿瘤[19，48］．

５．２．Toxoplasma Gondii.

Toxoplasma Gondii.是一种必需的胞内原生动物。它可能危及免疫力受损的人或孕妇的生命，这些人可能会遭受流产或胎儿畸形。主要主机有猫科(如猫)，这一阶段是病原体发育的性阶段。含有寄生虫卵母细胞的粪便是鸟类和哺乳动物的传染源，包括啮齿动物和人类，它们是中间宿主。在中间宿主的有机体中，寄生虫分裂并在肌肉和大脑中形成囊肿。在健康个体中，免疫系统会抑制原生动物的进一步发育[49，50］．

原来，这种原生动物及其裂解物，称为TLA(弓形虫裂解物抗原)，含有这种微生物的抗原，不仅可以用于治疗神经退行性疾病[49]但也是癌症[49，51，52］．特别是，该研究侧重于使用尿嘧啶滋巢型酶磷酸酶磷酸合酶突变体Toxoplasma Gondii.(CPS)用于治疗最具侵袭性的癌症:黑素瘤、胰腺癌[53，肺癌[49，52]，以及卵巢癌[54］．由于使用该菌株，观察到IL-12(介导炎症的细胞因子)水平的增加和其他免疫细胞的激活。此外，IL-12还可抑制血管生成，导致缺氧和肿瘤生长放缓[54］．此外，CD31分子(血管生成标记物)的表达减少，Th1淋巴细胞出现，这也导致了血管形成的显著抑制[49］．此外,CD4⁺, CD8⁺，和ifn.γ水平显著提高[53］．近期在小鼠模型上的研究表明T．刚CPS治疗可提供长期预防复发的保护，这与免疫记忆的发展和识别特定肿瘤抗原的高滴度IgG有关[53］．

５．３．疟原虫疟原虫

疟疾，由原生动物属引起疟原虫是世界上最常见的寄生虫病之一。这种寄生虫是从健康人通过按蚊蚊子。生命周期包括两个主机，中间主体 - 一个人，以及一个主要的一个蚊子。当蚊虫叮咬时，孢子子沸石通过血管进入身体，然后移动到肝脏，在肝细胞上非常迅速进入肝细胞，由于顶端综合体，并以这种方式，他们避免接触宿主免疫系统。在这里，孢子形成SchizoNts，其中存在许多分裂，并且形成了Merozoites。Merozoites在感染后约30天释放到血液中。从这一点起，开始红细胞循环，并负责疟疾的临床症状。Merozoites穿透红细胞，变成滋养体，然后再次进入Schizonts里面的Merozoites。每48小时，新的Merozoites被释放，循环重复，破坏越来越多的红细胞。经过几个循环，一些Merozoites创造了可通过蚊子用血液吸出的配子细胞。在蚊子的消化系统内部存在孢子发生（性发育阶段）。 Gametes in the body of the mosquito combine to create a zygote and then an ookinete that penetrates the intestinal epithelium of the mosquito, forming an oocyte [55，56］．

疟原虫疟原虫被认为是疟疾最恶性的病原体，因为它聚集了红细胞和血小板，粘附在血管内皮，可导致血管光关闭，从而破坏血管壁，甚至坏死[57］．然而，尽管寄生虫具有所有负面特征，但它可以用于治疗癌症。Salanti等人[22)表明,疟原虫疟原虫，进入红细胞后表达疟疾蛋白VAR2CSA，该蛋白与胎盘细胞表面的生理条件下存在的粘多糖-硫酸软骨素A (CSA)结合[22，56，58］．胎盘是一种特殊的器官，其主要功能是充当母亲和婴儿之间的调解人。从胚胎植入子宫到胎儿的心脏成为一个功能齐全的器官，它发育得非常快。细胞增殖，促血管生成因子导致胎盘血管化，胎盘在整个妊娠期发育和生长，形成细胞合胞体[58］．事实证明，胎盘和肿瘤的含量比仅仅是细胞增殖率更多。硫酸软骨素也存在于许多肿瘤细胞的表面上。因此，rvar2蛋白是var2csa疟疾蛋白的重组版本，并在与白喉毒素的适当部分缀合后，在肿瘤细胞的破坏中进行了适用性。两个都体外肿瘤细胞系的研究和体内对小鼠模型的研究表明，该策略的有效性很高，在某些高表达硫酸软骨素的黑色素瘤中观察到的效果最好[22，58］．

6.摘要和结论

利用微生物进行抗癌治疗常常被边缘化和忽视。一小部分研究人员致力于研究和开发利用微生物治疗癌症的方法，这些微生物可以作为激活免疫系统以对抗疾病的疫苗，也可以作为抗肿瘤疗法传播的载体。尽管在免疫治疗领域取得了重大成就，但这些研究经常被忽视。采用这种治疗方法，传统治疗失败的患者康复的可能性更大，更重要的是，这种治疗方法选择性更强，对患者整个机体负担更轻[18- - - - - -22］．当然，和所有的治疗方法一样，这种方法也有一定的缺点。主要有感染和包括死亡在内的相关后果的风险。在实验研究中，实验动物被用来证明最有效的毒株确实能摧毁癌症，但动物是由于病原体感染而死亡的。因此，确保患者的安全是非常重要的，特别是仅使用适当稀释的微生物。只有在微生物的衰减和它的免疫刺激能力之间达到完美的平衡，才能保证适当的效果。此外，与临床试验和将新产品引入市场相关的成本极高。法律法规也非常复杂，因为微生物对癌症的影响还不完全清楚。

另一个问题是需要考虑患者的状况。绝对必要，准确的诊断和进行适当的测试。研究疟原虫疟原虫是从实验阶段到实施阶段移动到实施阶段的困难的一个很好的例子。目前的另一个问题是使用微生物制剂的使用有限。如上所述，存在超过两百种不同的癌症疾病，仅用于其中一些已经开发或引入细菌制剂。到目前为止，没有通用（通用）细菌制剂，每种类型的癌症需要特别选择的（优化的）菌株（表1)，很难相信这种以微生物为基础的普适治疗方法能够被编纂出来。然而，微生物治疗和其他细菌制剂的研究不应停止。相对最近，已经发表了一些关于使用大脂卟啉衍生物(钯细菌疏磷单苷牛磺酸，WST-11)治疗前列腺癌的报告[59- - - - - -62］．这是一种血管靶向光动力疗法(VTP)，使用水溶性的WST-11复合物直接注入肿瘤，随后使用753 nm波长的激光束瞄准癌细胞激活化合物。WST-11在红外光照射下，诱导活性氧的合成，抑制血管生成，导致肿瘤坏死。WST-11的起始化合物是从海底细菌中分离出来的。细菌已经形成了光合色素(细菌叶绿素)来适应几乎完全的黑暗。他们使用最小的光源作为能量。这种疗法的成功无疑证明了进一步研究利用微生物及其化合物/产品治疗癌症的必要性。

的利益冲突

本工作不存在利益冲突。

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