Fn14缺乏改善Anti-dsDNA IgG-Induced SCID小鼠肾小球损害

文摘

许多研究已经证明,anti-dsDNA免疫球蛋白与狼疮肾炎密切相关。最近,人们发现激活的纤维母细胞生长factor-inducible 14 (Fn14)信号通路损害肾小球滤过屏障在推广/ lpr lupus-prone老鼠。然而,推广/ lpr小鼠血清自身抗体的滴度高除了anti-dsDNA免疫球蛋白。本研究的目的是进一步探索Fn14的影响缺乏anti-dsDNA IgG-induced肾小球损伤严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠没有内源性免疫球蛋白。Fn14缺乏在SCID小鼠生成。小鼠杂交瘤细胞细胞生产控制免疫球蛋白或anti-dsDNA免疫球蛋白是腹腔内注入老鼠。在两周内,尿液、血清和肾组织样本是从老鼠在牺牲。结果表明,注入anti-dsDNA免疫球蛋白,但不是控制细胞免疫球蛋白g杂种细胞,诱导蛋白尿和肾小球损伤在SCID小鼠。野生型(WT)和淘汰赛(KO)小鼠注射anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞,后者显示减少蛋白尿和肾小球免疫球蛋白沉积。组织病理学改变、炎症细胞浸润和促炎细胞因子的生产也减毒的肾脏Fn14-KO老鼠在anti-dsDNA免疫球蛋白注射。 Therefore, Fn14 deficiency effectively protects SCID mice from anti-dsDNA IgG-induced glomerular damage.

1。介绍

狼疮肾炎(LN)是最常见的一种并发症发生在内部器官的系统性红斑狼疮(SLE)患者。尽管LN的确切机制尚不清楚,许多研究强烈建议anti-double-stranded (ds) DNA免疫球蛋白是关键在LN的发病机制1- - - - - -3]。血清水平的anti-dsDNA LN患者和免疫球蛋白增加波动与耀斑狼疮疾病(4]。Anti-dsDNA免疫球蛋白结合循环核抗原和免疫复合物形式,进一步沉积在肾小球基底膜。另外,anti-dsDNA免疫球蛋白识别多个肾自体抗原交叉反应,如组蛋白,硫酸乙酰肝素,层粘连蛋白,胶原IV, alpha-actinin,膜联蛋白ⅱ(3,5- - - - - -9]。之间的这种交叉反应anti-dsDNA免疫球蛋白和肾组件导致直接在当地组织甚至免疫球蛋白免疫复合物形成渗透肾细胞(居民6,7]。SCID小鼠接受anti-dsDNA腹腔注射免疫球蛋白杂种瘤细胞表现出肾anti-dsDNA免疫球蛋白沉积,肾小球(尿白蛋白,显微结构的变化5]。Anti-dsDNA免疫球蛋白诱导肾小管上皮细胞纤连蛋白分泌和myofibroblast-like系膜细胞的表型(10,11),肾纤维化的早期事件,组织病理特征与贫穷相关的结果LN (12]。此外,anti-dsDNA通过选择性抑制免疫球蛋白对肾纤维化的抑制细胞因子信号1信号[13]。抑制anti-dsDNA免疫球蛋白生产可能在LN(改善肾损害2,14]。显然,anti-dsDNA免疫球蛋白nephritogenic和参与LN的病理生理过程。

肿瘤坏死因子以弱凋亡的诱导物(调整)是一种促炎细胞因子和趋化因子的主要监管机构。调整行为在当地组织通过参与其唯一受体纤维母细胞生长factor-inducible 14 (Fn14)。Fn14的表达在正常细胞相对较低,但在局部组织炎症条件下显著增加(15- - - - - -19]。调整/ Fn14信号通路参与各种自身免疫性疾病,如多发性肌炎、皮肌炎、系统性硬化症、大疱类天疱疮,牛皮癣(17,18,20.,21]。此外,调整/ Fn14信号红斑狼疮的发病机制中发挥重要作用。调整/ Fn14激活有助于皮肤的损伤,肾脏和大脑(22- - - - - -24]。Fn14是调节小鼠急性肾损伤,肾小球的自发LN,或抗体介入肾炎,Fn14不足或中和anti-TWEAK抗体变弱肾损伤在这些模型25- - - - - -27]。调整/ Fn14交互可以调节基因表达,细胞因子生产、细胞周期(增殖或凋亡)的肾细胞(居民23,26,27]。因此,调整/ Fn14激活突出系统性红斑狼疮的组织损伤,包括LN。

一个有趣的现象是,Fn14缺乏变弱LN在推广/ lpr lupus-prone老鼠,但不影响血清anti-dsDNA抗体的滴度(27]。Fn14缺乏显著减少蛋白尿、肾小球阻力指标疾病,也许可以和白细胞浸润,甚至在这些小鼠肾小球免疫球蛋白沉积。然而,血清免疫球蛋白和anti-dsDNA免疫球蛋白以及脾细胞的数量和分布Fn14-deficient之间具有可比性和野生型小鼠(WT)27]。此外,这两个在活的有机体内和在体外实验表明,缺Fn14保留肾滤过屏障的完整性(27]。这些发现表明,调整/ Fn14激活在LN的发病机制是关键。

然而,当前的研究只提供间接证据表明不同角色的anti-dsDNA免疫球蛋白和调整/ Fn14信号在LN的进展,和没有结果解释它们之间的关系的肾脏。此外,推广/ lpr小鼠血清自身抗体的滴度高除了anti-dsDNA免疫球蛋白,这可能也有助于LN的发展(28]。因此,调整的角色/ Fn14信号的nephritogenicity anti-dsDNA免疫球蛋白g模型中应阐明专门与anti-dsDNA免疫球蛋白。本研究的目的旨在揭示Fn14缺陷的影响在肾小球损伤的老鼠,只有生成anti-dsDNA免疫球蛋白。

2。材料和方法

2.1。代Fn14-Deficient老鼠

Fn14生成缺陷严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠(点头。CB17-Prkdcscid / NcrCrl应变;查尔斯河实验室,威明顿,美国马)经常通过使用集群空间短回文重复(CRISPR) / CRISPR-associated (Cas) 9方法(29日]。总之,Cas9信使RNA RNA合成和小指南在体外然后注入一个细胞阶段SCID小鼠的胚胎。F0代老鼠发现基因型的聚合酶链反应(PCR)和与其他SCID小鼠杂化。最后,Fn14−−/纯合子小鼠被选为下一个繁殖。CRISPR / Cas9工程和生殖实验在上海Biomodel生物科技开发公司(上海,中国)。CRISPR战略/ Cas9工程详细图S1。

2.2。杂种细胞细胞注射

小鼠杂交瘤细胞的细胞anti-dsDNA免疫球蛋白(WJ31克隆、IgG2a)或控制免疫球蛋白(WJ77克隆、IgG2a)从Jieqing购买生物技术(武汉,中国)13]。Fn14-knockout (KO)和WT小鼠年龄在8周收到启动的原始,其次是腹腔内注射1×10⁷每只老鼠(杂种瘤细胞5]。每组有八只老鼠。收集尿液、血液和肾脏组织样本2周后注射。血清免疫球蛋白的水平(总免疫球蛋白g和免疫球蛋白g同形像)是衡量所描述的酶联免疫吸附试验(27]。动物实验是研究伦理委员会批准的医院。

2.3。免疫组织化学和免疫荧光

如前所述(执行免疫组织化学13]。石蜡切片与兔子主要抗体Fn14孵化,ki - 67,血小板源生长因子B亚基(PDGFB), CD3, Iba-1或phospho-epidermal生长因子受体(pEGFR) (2μg / ml;Abcam、剑桥、马、美国)。二次抗体polymer-horseradish peroxidase-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白g (1μg / ml;DAKO斯特鲁普、丹麦)。3,3 - - - - - -Diaminobenzidine色原用于显色底物(DAKO)。有些部分经常沾色或苏木精和伊红。根据组织学评分系统(27),污渍被两个肾脏病理学家蒙蔽得分鼠标分组。病理变化(苏木精和伊红染色),纤维化的变化(由三色的或PDGFB染色),和炎性细胞浸润(CD3或Iba-1染色)肾小球都得分从0到4(0,缺席;1、温和;2、轻中度;3、中等;4、严重)由两个病理学家盲分组。肾小球增生被计数量化ki - 67阳性细胞的数量在20肾小球的每个部分。

免疫球蛋白沉积在冰冻切片免疫荧光探测到(13]。部分与荧光素孵化isothiocyanate-conjugated山羊anti-mouse免疫球蛋白同形像(2μg / ml;美国南部生物技术、伯明翰、AL)。数字荧光显微镜(卡尔蔡司,耶拿,德国)是用于观察荧光的部分。

2.4。染色然后透射电子显微镜和电镜下观察

如前所述(5)、肾组织部分饱和metaperiodate钠溶液中孵化。与1%的牛血清白蛋白磷酸盐阻塞后,部分是孵化gold-labeled驴anti-mouse免疫球蛋白(电子显微镜科学,哈特菲尔德,PA,美国)。最后,部分后缀在2%戊二醛溶液和在电子显微镜下检查(JEOL皮博迪,妈,美国)。

2.5。实时定量聚合酶链反应

从新鲜肾组织总RNA提取的老鼠和加工cDNA逆转录。SYBR绿色主人混合(美国纽约表达载体,大岛)被用作荧光染料。PCR是在7900 ht快速PCR系统(美国应用生物系统公司,卡尔斯巴德,CA)。引物的序列(Jieqing生物技术)详细表S1。

2.6。西方墨点法

新鲜组织提取蛋白质溶解产物的蛋白酶抑制剂鸡尾酒(美国马热科学、沃尔瑟姆)。蛋白质被转移到聚乙二烯二氟化物膜,其次是针对Fn14孵化与兔免疫球蛋白或pEGFR (2μg / ml;Abcam)。生物素化的山羊anti-rabbit免疫球蛋白(南方生物技术)二级抗体(2μg / ml)。与辣根peroxidase-streptavidin孵化后,发射极耦合逻辑解决方案工具包(美国马热科学、沃尔瑟姆)被用于信号的发展。乐队的强度量化ImageJ 1.61 u软件(美国国家卫生研究院,马里兰州贝塞斯达)和归一化的值β肌动蛋白相应的乐队。

2.7。测量蛋白尿,尿肌酐和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)和血液尿素氮(BUN)

尿白蛋白的水平决定了酶联免疫吸附试验设备(美国Bethyl实验室、蒙哥马利、TX)。尿肌酐和面包是由使用商业套装(海沃德生物测定系统公司、钙、美国)。MCP-1确定商业酶联免疫吸附试验设备(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。协议是由制造商提供。

2.8。统计分析

所有数据都表示为 错误的意思。占据10.0软件包(StataCorp,大学城,TX)是用于分析这些数据。方差分析是用于比较两组以上。小动物——一张长有未配对的学生 - - - - - -测试被用于比较的两组。差异被认为是重要的 。

3所示。结果

3.1。在SCID小鼠Fn14缺陷显著减少蛋白尿

Fn14的表达水平是决定在SCID小鼠的肾脏。通过免疫印迹和实时PCR、WT老鼠表现出更高的蛋白质和mRNA的表达相比Fn14 KO小鼠(图1)。此外,实时PCR和免疫组织化学显示anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT小鼠Fn14表达式肾小球高相比,KO小鼠(数据1(一)和1 (b))。没有明显差异在Fn14表达式WT与KO小鼠接受控制免疫球蛋白杂种瘤细胞或那些没有注射。肾mRNA表达之间的调整相当anti-dsDNA IgG-injected WT老鼠和KO小鼠虽然都有相应的水平高于两个对照组(图1 (d))。此外,肾功能评估在这些老鼠,揭示,anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT老鼠尿白蛋白的水平较高,血清肌酐,和包子比其他老鼠,这些水平显著降低KO小鼠(数字1 (d)- - - - - -1 (f))。

3.2。肾小球免疫球蛋白沉积减少Fn14-Deficient SCID小鼠

因为调整/ Fn14激活影响肾免疫球蛋白沉积在lupus-prone老鼠27),我们进一步研究了免疫球蛋白沉积肾小球这些老鼠。通过免疫荧光,anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT小鼠肾小球的最强的荧光强度(数字2(一个)和2 (b))。此外,免疫球蛋白沉积是染色然后在电镜下观察发现和透射电子显微镜,表明免疫球蛋白沉积是最著名的肾小球基底膜anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT老鼠(图2 (c))。Fn14不足部分减少荧光和金颗粒anti-dsDNA肾小球免疫球蛋白。没有差异,免疫球蛋白沉积之间的空白和控制免疫球蛋白组(图2)。有趣的是,血清免疫球蛋白总量或anti-dsDNA免疫球蛋白WT之间的可比性,KO小鼠注射控制免疫球蛋白或anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞或空白控制(图S2)。血清IgG1、IgG2b IgG3没有检测到这些老鼠(数据没有显示)。通过免疫荧光,我们也没有发现这三个同形像的沉积在肾小球(数据没有显示)。

3.3。在Fn14-Deficient肾脏组织病理学改变是衰减的

阐明了肾小球的Fn14缺乏对微观结构的影响,我们评估这些老鼠的组织病理学变化。苏木精和eosin-stained肾脏部分得分,显示anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT小鼠肾小球(数据最严重的破坏3(一个)和3 (b))。这样的组织病理学变化在anti-dsDNA减毒免疫球蛋白杂种细胞cell-injected KO小鼠,仍然没有得分高于KO小鼠接受免疫球蛋白注射(数字3(一个)和3 (b))。肾小球增生也反映了炎症严重程度在LN (26,27]。因此,ki - 67染色与肾脏部分执行。结果表明,ki - 67阳性细胞减少在KO小鼠与WT老鼠相比,都注入了anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞(数字3 (c)和3 (d))。

肾脏纤维化是一种病理特征与贫穷相关的结果LN (12)和相关的nephritogenicity anti-dsDNA免疫球蛋白(13]。我们检查了在SCID小鼠肾小球纤维化三色的染色,显示组织纤维化的得分是最高的anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT老鼠但减少部分KO小鼠接受同样的治疗(数字4(一)和4 (b))。同样,转化生长因子-的信使rna表达水平β(TGF -β)、PDGFB结缔组织生长因子(CTGF),纤连蛋白1,和胶原蛋白1 a1增加WT老鼠但减少anti-dsDNA KO小鼠在注射的免疫球蛋白g杂种瘤细胞(图4 (c))。PDGFB表达式的变更被进一步证实肾脏免疫组织化学(数字4 (d)和4 (e))。

3.4。少在Fn14-Deficient老鼠的肾脏炎性浸润

肾小球浸润的巨噬细胞被免疫组织化学染色评估CD3 -或Iba-1-positive细胞。结果表明,注入anti-dsDNA免疫球蛋白诱导突出这些细胞的渗透在WT小鼠肾小球或periglomerular地区(图5)。然而,Fn14 KO anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected老鼠导致炎性细胞浸润显著改善(图5)。通过半定量的得分,anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT老鼠显示,CD3 -或Iba-1-positive细胞显著增加,这是钢化Fn14缺乏症(数据5 (b)和5 (d))。

3.5。促炎细胞因子在Fn14-Deficient肾脏表达下调

促炎细胞因子在肾脏被实时PCR进行评估。它表明mRNA和蛋白表达水平的激活规范,正常T细胞表达和分泌(咆哮),MCP-1,高出10 (IP-10)和干扰素射线诱发蛋白在WT老鼠与KO小鼠相比,这两个收到注入anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞(数字6(一)- - - - - -6 (c))。根据、尿液MCP-1水平低在KO小鼠(图6 (d))。

表皮生长因子受体,有趣的是,一种跨膜蛋白,可以通过调整和transactivated有助于肾脏疾病进展特别是纤维化(30.少),也表示在KO小鼠的肾脏注入anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞(数字6(一)- - - - - -6 (c))。没有明显差异的促炎细胞因子和表皮生长因子受体之间的空白和控制免疫球蛋白杂种细胞cell-injected老鼠。通过免疫组织化学和半定量的得分,anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected WT老鼠显示,肾小球pEGFR表达显著增加,这是减毒Fn14缺乏症(数据6 (e)和6 (f))。

4所示。讨论

在这项研究中,我们表明,anti-dsDNA免疫球蛋白上调调整和Fn14表达在肾脏和WT SCID小鼠肾小球损伤诱发突出。然而,Fn14缺陷显著减少蛋白尿和肾小球免疫球蛋白沉积anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected老鼠。因此,组织病理学改变和炎性细胞浸润在这些Fn14-deficient小鼠的肾脏减毒。此外,促炎细胞因子的表达和表皮生长因子受体表达下调在Fn14-deficient肾脏。因此,Fn14缺乏有效地改善anti-dsDNA IgG-induced SCID小鼠肾小球损害。

先前的研究表明,anti-dsDNA腹腔注射免疫球蛋白杂种瘤细胞诱发LN-like SCID小鼠肾损害,和缺Fn14变弱LN在推广/ lpr老鼠而不影响血清免疫球蛋白水平(5,27]。我们的结果证实了这种nephritogenicity anti-dsDNA免疫球蛋白以及缺Fn14 SCID小鼠的保护作用。因为推广/ lpr老鼠有多个血清自身抗体,这可能导致肾损害(27],Fn14缺乏在SCID小鼠生成,没有检测到免疫球蛋白,因为V (D) J重组障碍(5]。这表明anti-dsDNA免疫球蛋白上调Fn14和调整WT小鼠肾脏的表达。下游促炎细胞因子,包括咆哮,MCP-1 IP-10,也增加了在这些肾脏。这些结果支持这一发现,调整/ Fn14信号激活后anti-dsDNA免疫球蛋白沉积在肾小球。另一方面,Fn14-KO小鼠肾小球免疫球蛋白沉积较少但血清免疫球蛋白水平仍然是相同anti-dsDNA WT老鼠注射后的免疫球蛋白g细胞杂种细胞。因此,肾的沉积anti-dsDNA免疫球蛋白与本地调整/ Fn14激活密切相关。没有循环anti-dsDNA IgG水平差异这两个菌株虽然KO小鼠肾小球免疫球蛋白沉积减少。这种差异可能是由于持续的生产由腹腔内杂种细胞细胞免疫球蛋白,可以隐藏一个实际的区别。

尽管SCID小鼠的特点是没有功能的T细胞和B细胞的情况下,他们的肾脏可能被巨噬细胞在炎症(渗透31日]。事实上,巨噬细胞溶性调整的主要资源之一,在炎症组织18]。在这项研究中,巨噬细胞(Iba-1-positive)渗透后SCID小鼠的肾脏注入anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞,伴随着增加调整mRNA的表达。少Anti-dsDNA免疫球蛋白注射诱导肾小球渗透Fn14-KO小鼠的T细胞(CD3-positive),确认一个缺乏Fn14 T细胞招聘抑制的影响。Fn14的表达明显升高SCID小鼠的肾脏anti-dsDNA免疫球蛋白注射。因此,调整/ Fn14 signaling-regulated下游细胞因子,包括咆哮,MCP-1 IP-10,增加在这些肾脏。显然,在SCID小鼠免疫缺陷并不阻止调整/ Fn14途径,实际上这是激活anti-dsDNA IgG-induced肾损害。

肾纤维化是LN患者的最终结果(12]。它已经知道anti-dsDNA免疫球蛋白参与肾纤维化的过程通过阻断细胞因子信号1信号的抑制和诱导纤连蛋白分泌或myofibroblast-like居民肾细胞的表型(10,11,13]。调整/ Fn14信号也深入参与组织的炎症性纤维化,包括肝、心、肺、肾(23,32- - - - - -35]。调整/ Fn14激活促进肾脏纤维化涉及Ras-dependent肾成纤维细胞的增殖36]。所以,anti-dsDNA免疫球蛋白沉积和调整/ Fn14激活可能在促进合作LN肾纤维化。我们的研究结果显示,肾小球纤维化明显在SCID小鼠注射anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞。此外,纤维标记的信使rna表达水平,比如TGF -βPDGFB CTGF,纤连蛋白1,胶原蛋白1 a1,显著增加这些小鼠的肾脏。然而,肾小球纤维化评分和纤维化标志物表达减少Fn14不足。这些发现不仅支持发现anti-dsDNA免疫球蛋白对LN肾脏纤维化,但还确认,调整/ Fn14抑制块anti-dsDNA免疫球蛋白对肾脏的影响。

咆哮,MCP-1 IP-10 TWEAK-induced细胞因子,引发细胞和组织的炎症反应(16,17,22,24,26]。这些细胞因子调节肾脏的炎症和纤维化和吸引炎症细胞如单核细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞(37,38]。监测这些细胞因子可能帮助跟进肾脏疾病的进展39,40]。我们的研究结果表明,信使rna表达水平的咆哮,MCP-1,和IP-10高WT与Fn14-KO老鼠老鼠相比,这两个收到注入anti-dsDNA免疫球蛋白杂种瘤细胞。同时,尿液KO小鼠MCP-1水平下降。因此,调整/ Fn14激活是WT老鼠,更加突出和Fn14缺乏保护小鼠免受anti-dsDNA IgG-induced肾脏炎症。我们推测,Fn14抑制诱发少这些细胞因子的生产,从而维持肾小球滤过屏障的完整性。其余的发现等组织学变化以及炎性细胞浸润是次要的调整/ Fn14抑制和免疫球蛋白沉积减少。

表皮生长因子受体是一种跨膜蛋白,激活通过引人入胜的配体包括表皮生长因子、转化生长因子-α(41]。最近的研究表明,Fn14 upregulation与EGFR磷酸化(激活)肿瘤细胞(42,43]。此外,调整/ Fn14交互可以直接诱导表皮生长因子受体磷酸化,介导TWEAK-induced促炎因子upregulation和炎性细胞浸润在肾脏30.]。此外,调整/ Fn14信号诱导细胞增殖和肾纤维化激活EGFR通路(30.,44]。在这项研究中,我们发现肾表皮生长因子受体的表达与积极调整/ Fn14激活SCID小鼠。这种现象也反映出调整/ Fn14通路介导肾炎症和纤维化anti-dsDNA IgG-treated老鼠。

5。结论

根据我们的研究,我们得出这样的结论:调整和Fn14 upregulation和肾小球损害突出anti-dsDNA免疫球蛋白杂种细胞cell-injected SCID小鼠。Fn14缺乏有效保护SCID小鼠通过减少肾损害肾小球免疫球蛋白沉积和局部炎症反应。在未来的研究中,外源性抑制方法应制定抑制调整/ Fn14 LN的途径在小鼠模型。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Jiawen吴邦国委员长和小云分钟同样对本文亦有贡献。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(项目81472876号和81630081号)。我们感谢肖Yanguang博士,释永信刘博士和上海Biomodel生物科技开发公司(上海,中国)的基因组工程的援助Fn14-deficient SCID小鼠。

补充材料

表S1:引物序列。图S1:策略生成Fn14 CRISPR / Cas9基因敲除小鼠的方法。图S2:血清免疫球蛋白水平WT和KO小鼠之间的可比性。(补充材料)

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