当前和新兴的证据toll样受体激活干燥综合征

文摘

而toll样受体的重要性(TLR)信号是建立在许多自身免疫性疾病,TLR激活的角色在干燥综合征(SS)是知之甚少。在老鼠和人类的研究表明,通常在党卫军的炎症介质。通常表示在唾液和功能组织,和通常的SS患者外周血细胞调节和结扎反应过度。在本文中,我们将详细观察小鼠模型对TLR激活在这两个地方的重要性和系统性疾病。我们将讨论研究SS患者,提供证据的重要性TLR-mediated疾病的信号。的配体激活通常在党卫军不明的背景下,新兴的数据表明,有关分子模式(抑制)可能是重要的司机的慢性炎症和不懈的党卫军的特征。我们将讨论假定的抑制,可能在疾病的临床意义。治疗目标TLR信号级联可能会减少exocrine-specific和系统性的学生表现。

1。介绍

toll样受体通常构成一个类表示无所不在地的模式识别受体(1,2]。通常都是古代membrane-spanning蛋白质识别其分子模式(pamp)来源于微生物和内源性炎症介质,称为危险分子模式(抑制)3]。TLR激活导致招聘适配器蛋白质的胞质内信号转导的高潮。最终,这些通路的激活导致基因的转录参与炎症、免疫调节、细胞生存、增殖(3]。虽然通常最初被认为是重要的只有在宿主防御,最近的工作展示了一个关键的角色通常在自身免疫4]。TLR信号时需要几个不同的自身免疫性疾病,TLR信号的贡献对干燥综合征(SS)仍然了解甚少的发生和发展4,5]。

党卫军发生在2形式:初级(pSS)和二级(sSS)。在pSS,党卫军是唯一的自身免疫性疾病。这与sSS,疾病是观察到与另一个自身免疫性结缔组织疾病(6]。在这两种形式的党卫军,唾液和泪组织有针对性的先天和适应性免疫系统。外分泌组织的疾病特点是淋巴细胞浸润以及唾液和泪机能减退(6,7]。唾液流动损失导致患者不适,蛀牙,说话困难,吃8,9]。病人也可能经历角膜结膜炎新铸的卢比或炎症导致眼睛干涩,常常会导致眼部不适和视力下降10]。此外,pSS患者表现出系统性并发症包括hypergammaglobulinemia、疲劳、和淋巴瘤(6,7]。党卫军以来多次修订的诊断标准[描述的疾病最初11),和当前的标准包括血清学的和腺疾病评估(12]。目前多达四百万美国人生活在党卫军(13]。尽管它流行,疾病病因知之甚少,目前还没有已知的治疗SS。因此,了解底层通路和网络,调解学生为了发展有针对性的治疗是至关重要的。

我们将讨论结果表明TLR激活SS病机的关键作用。首先,我们将回顾数据来自几个不同SS小鼠模型,演示的重要性通常在党卫军起始和进展。第二,我们将研究证据显示失调的TLR信号在外分泌组织和外周血单核细胞(PBMCs)来自SS患者。第三,我们将讨论潜在的TLR配体可能调解的慢性炎症疾病。靶向治疗,调节TLR信号可能会有效的缓解exocrine-specific和系统性疾病的表现。

2。鼠标的pSS模型揭示的重要性通常在疾病

研究在SS患者疾病发病机理是至关重要的理解,人类患者的专用党卫军有几个挑战,研究疾病发展是阴险的,通常不会被诊断出来好几年了13]。因此,很难研究早期疾病事件SS患者。此外,有相当大的人类疾病异质性(14- - - - - -16]。SS小鼠模型是无价的工具,促进潜在疾病的识别机制,这些显示类似的疾病表现人类,也为特征的疾病进展(17- - - - - -19]。此外,党卫军发生在加速时间比人类。最后,利用小鼠模型允许测试更加难以执行的疗法在人类17,18]。在下一节中,我们将讨论结果在小鼠模型,说明TLR激活疾病的重要性。

2.1。SS:自发发展点头/ Lt和NOD-Related菌株

最早的SS模型是描述nonobese糖尿病应变(点头/ Lt)。最初作为一个特征模型I型糖尿病的20.),后来发现女性点头/ Lt小鼠自发发展淋巴细胞浸润和唾液流动损失大约在16周的年龄21]。点头/ Lt应变是一个最好的特点研究sSS (22,23]。研究颌下腺(SMG)组织女点头/ Lt动物发现TLR1,TLR2,TLR4,TLR9识别增加在临床前和临床阶段相比pre-disease时间点(24]。此外,骨髓分化主要响应88 (MyD88),一个关键的适配器中使用TLR和IL-1R家人信号(1),是在疾病的时间点。这个高度表达式SMG恰逢增加淋巴细胞浸润,表明TLR淋巴细胞的激活可能导致招聘唾腺[24]。

确定TLR抑制可能是一个有效的治疗,女性点头/ Lt老鼠氯喹疾病发展到16周之前的年龄(临床疾病的年龄)。氯喹防止endosomal酸化,这一过程需要TLR3, TLR7, TLR8, TLR9识别信号25- - - - - -27]。与先前的研究在狼疮模型一致,对待动物显示减少的表达TLR1,TLR2,TLR3,TLR4,TLR9识别在唾液组织(24]。此外,氯喹减少涎腺炎(24]。这些研究表明TLR-mediated信号是重要的党卫军salivary-related疾病表现和抑制可能是治疗的好处。

额外的研究点头/ Lt小鼠建立TLR9识别激活学生的重要性。TLR9识别结扎导致磷酸化p38 MAPK的28]。TLR9识别表达和激活动力学检查在PBMCs隔绝点头/ Lt老鼠pre-disease(4 - 5周的年龄),临床前(8 - 10周),和临床疾病时间点(15周的年龄)29日]。作者发现细胞的百分比coexpressing TLR9识别和磷酸化p38 MAPK在8周的年龄最高。此外,表达的蛋白质高点头/ Lt动物比控制在5 - 8 - 10周时间点(29日]。这些数据表明,TLR9识别激活可能在疾病发生相对较早。在另一项研究中,唾液流和炎症介质进行评估NOD小鼠接受TLR9识别受体激动剂(30.]。值得注意的是,TLR9识别激活导致增加唾液分泌,减少炎症介质在唾组织(30.]。因此,TLR9识别信号在党卫军可能起到保护作用,类似于红斑狼疮(31日],TLR9-dependent通路的激活可能是小说在SS治疗策略。

而点头/ Lt应变是有价值的在瑞士的研究,利用pSS SS-specific疾病的小鼠模型是重要的为了方便识别机制,特别是在外围。为此,C57BL / 6. -点头Aec1Aec2pSS应变产生的点头/ Lt的压力。点头——C57BL / 6.Aec1Aec2老鼠有两个基因组区域从点头/ Lt老鼠称为国际国内直拨电话易感性位点(称为Idd3和Idd5),有助于学生的发展32]。点头——C57BL / 6.Aec1Aec2老鼠概括人类疾病的许多方面,包括唾液和眼泪流,自身抗体的存在,和腺淋巴细胞浸润32]。微阵列研究上执行记录来源于唾液C57BL / 6.点头——组织Aec1Aec2老鼠在pre-disease时间点显示upregulation基因参与TLR信号通路(33]。具体地说,TLR3和TLR7升高,以及许多下游信号中间体如TRAF6,干扰素调节因子5(IRF5),IRF7(33]。因此,研究在此模型中提供确证的证据,endosomal TLR信号级联是在疾病早期特异表达。

NOD.B10Sn -H2^b(NOD.B10)小鼠模型研究也是宝贵的pSS。NOD.B10mice were derived from the NOD/Lt strain by replacing the major histocompatibility locus with that from the C57BL/10 strain [34]。结果句动物开发pSS但对I型糖尿病。NOD.B10mice share many similarities with pSS patients. They have a strong female disease predilection and exhibit spontaneous disease development. Moreover, they display antinuclear autoantibodies, lymphocytic infiltrates in salivary and lacrimal tissues, and loss of salivary flow [19,35]。最近的研究表明,MyD88 pSS的发展中扮演着关键角色。具体地说,点头。B10女性缺乏MyD88(NOD.B10^{/ MyD88−−})免受损失的唾液流和演示患病率降低淋巴细胞浸润的泪和颌下腺体亲代菌株相比36]。NOD.B10^{/ MyD88−−}老鼠也免受extraglandular疾病表现。这些动物显示淋巴细胞浸润减少相比,肺和肾脏都点头。B10动物尽管类似脾T细胞和B细胞群(36]。最后,NOD.B10^{/ MyD88−−}老鼠表现出减少,autoreactive抗体而点头。B10亲代菌株(36]。值得注意的是,因为通常和IL-1R家族信号都是依赖MyD88,还需要进一步的研究来确定所需的特定MyD88-dependent通路疾病发病机理。总的说来,这些研究提供了令人信服的证据表明,通常扮演着重要的角色在点头小鼠的疾病。

2.2。toll样受体激动剂诱导学生在健康和SS-Prone老鼠

进一步的研究表明,激活通常在这两种动物遗传素质发展自身免疫性疾病,以及在健康动物,导致SS-like疾病。NZB / WF1应变是一个瑞士模式发展自发狼疮和SS (37]。研究这些动物的SMG透露,TLR3表达唾液上皮,在腺泡的组织,导管,颗粒曲小管(段之间的管道系统位于加条纹和插入导管在啮齿动物)(38,39]。当NZB / WF1老鼠接受了合成TLR3受体激动剂(polyinosinic: polycytidylic酸(聚(我:C)),他们发达SS-like疾病的速度越来越快39,40]。此外,TLR3激动调节I型干扰素(IFNβ)和IFN-responsive基因和炎症介质在SMG组织,包括il - 6,IL-1β,CCL5(39,40]。有趣的是,唾液分泌显著减少一周后处理,尽管SMG组织学仍然正常外观(39]。进一步研究表明,干扰素和白介素唾液流损失的关键,IFNar^−−/和il - 6^−−/老鼠免受唾机能减退后聚(我:C)政府(41]。因此,聚(我:C)介导唾疾病I型干扰素和白介素的感应。

值得注意的是,TLR激活健康老鼠也会导致学生的发展。的确,C57BL / 6小鼠的toll样受体激动剂脂多糖(LPS)或聚(我:C)显示唾液和眼泪流损失和增加促炎细胞因子的表达SMG和泪组织(41- - - - - -43]。额外的研究表明TLR5 SS发病机理。C57BL / 6动物对待鞭毛灯丝结构蛋白警察,TLR5受体激动剂,开发唾炎症44]。此外,这些老鼠显示中炎症介质水平升高的血清和提高免疫球蛋白和anti-SSA / Ro自身抗体(44]。因此,这些研究证明TLR激活的角色党卫军开始在健康动物疾病恶化和SS-prone老鼠。摘要TLR-related在小鼠模型的研究提供了表1。

3所示。通常人类党卫军中特异表达

TLR表达和功能研究唾液细胞和PBMCs来自pSS患者。研究在小唾液腺(味精)活检组织或唾腺上皮细胞(SGECs)允许一个机械的pSS salivary-specific疾病事件的理解。分析PBMC种群提供了pSS的见解关于系统性免疫功能紊乱。在以下部分中,我们将回顾相关文献TLR表达式和函数在唾组织和外围pSS的上下文中。

3.1。细胞表面通常为SS发病机理

3.1.1。在SS TLR2介导炎症

TLR2扮演着一个重要的角色在几个不同的自身免疫性疾病,如红斑狼疮和类风湿性关节炎(45,46]。TLR2识别广泛的微生物产品,如肽聚糖(PGN)革兰氏阳性细菌和细菌脂蛋白(47]。这不同的配体结合,部分原因是TLR2的能力形成与TLR1形成或TLR6以调整其特异性(48]。

TLR2表达SGECs和味精pSS患者的组织(49- - - - - -51,这个表达式与局灶性淋巴细胞性涎腺炎的程度(49]。PGN TLR2的刺激导致免疫激活介质的表达增加(ICAM-1、CD40和MHC-1) SGECs来自pSS患者和控制(51]。在一个确定的研究利用pSS患者SGECs TLR2结扎导致NF -κB-dependent分泌IL-15 [52]。IL-15介导激活B细胞和T细胞的增殖,关键的生成和维护自然杀伤(NK)细胞(53]。进一步研究使用SGECs源自pSS和控制味精活检发现IL-15调节这些细胞(54]。这些数据表明,TLR2激动可以促进生存和增殖唾先天和适应性免疫细胞组织的疾病。

此外,TLR2水平升高PBMCs pSS患者(49]。有趣的是,在upregulation TLR2刺激的结果IL-17和IL-23mRNA转录以及分泌加剧IL-17和IL-23 PBMCs源自pSS患者相比控制(49]。分泌的细胞因子时增强细胞治疗与PGN和anti-CD349]。这些数据表明,TLR2信号可能是一个重要的机制导致增强T细胞衍生IL-17生产pSS (55]。

虽然配体激活的上下文中TLR2党卫军是未知的,有趣的是,TLR1和TLR6表达高水平的pSS患者的SGECs [49]。TLR2 TLR1和TLR6形成以来,这表明一群不同配体可能激活TLR2-dependent疾病的信号。值得注意的是,激活pSS PBMCs TLR2和TLR6配体(分别PGN和酵母聚糖)导致添加剂的分泌IL-23和IL-1749]。总之,这些数据表明TLR2-dependent通路可能导致炎症在外分泌组织和外围。因此,治疗目标TLR2可能改善本地和系统性pSS疾病表现。

3.1.2。新兴数据表明TLR4在人类党卫军的重要作用

TLR4承认pathogen-derived和内源性分子和扮演着一个重要的角色在一些自身免疫性疾病的发病机制45,47,56- - - - - -58]。TLR4表达在唾液腺,特别是在浸润的单核细胞和导管和腺泡的细胞(49,59]。TLR4表达增加的味精pSS患者,和受体水平与腺炎症的程度(49,60]。由SGECs功能,重要的是,TLR4表达与LPS刺激导致的持续表达免疫调节分子ICAM-1 CD40, MHC-1 [51]。尽管额外的工作报道TLR4-mediated il - 6生产在人类唾液腺(HSG)细胞,这细胞系是现在公认的海拉(导数59,61年]。

然而,最近的研究使用A253唾腺细胞系建立TLR4是调节在LPS刺激唾液细胞(62年]。此外,LPS刺激导致的分泌大量的炎症介质,包括il - 6、il - 12, CCL5,单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) [62年]。因此,目前的证据表明TLR4在党卫军唾炎症的一个重要的角色,和未来工作的监管和激活TLR4在这种疾病可能导致新颖的方式来减轻自身免疫性慢性炎症。

3.1.3。Hematopoietic-Derived TLR5可能导致疾病

虽然缺乏数据TLR5扮演的角色在党卫军(一般在自身免疫),TLR5-dependent信号通路可能导致疾病。TLR5承认鞭毛蛋白,一个高度保守的蛋白质中发现的细菌。TLR5表达式是减少PBMCs从pSS患者与健康对照组相比63年),尽管这一发现的意义还有待确定。有趣的是推测,TLR5激活可以促进pSS患者涎腺炎和自身抗体的生产,对小鼠的研究表明了(见上),虽然这在人类尚未检查日期(44,64年]。进一步研究外围血液和唾液样本组织的TLR5 pSS患者可能揭示了一个重要的角色在这个知之甚少受体自身免疫。

3.2。Endosomal通常调解SS患者的疾病

3.2.1之上。TLR3介导细胞死亡和炎性细胞因子的生产在党卫军唾液腺细胞

TLR3结合dsRNA,主要是由病毒,虽然这个受体也承认坏死细胞释放的内源性RNA在自身免疫性疾病47,48,65年]。SGECs TLR3表达,这些细胞治疗与聚(我:C)导致ICAM-1表达的增加,CD40, mhc I [50,51,66年]。此外,刺激SGECs保利(我:C)或reovirus-1 (dsRNA病毒)提高分泌和金属预处理与氯喹SGECs减弱这种影响(50]。值得注意的是,在小鼠和人类的几项研究表明,在党卫军发病机制中发挥着关键作用,金属主要是通过诱导B细胞过度活跃(67年- - - - - -72年]。这些研究表明,TLR3结扎唾液细胞激活先天免疫和适应性。

TLR3激动也会导致SGEC SS细胞凋亡。因此,SGECs pSS患者刺激与聚(我:C)接受女性,程序性细胞死亡的过程中,死亡是由失去正常细胞对细胞外基质(ECM) (73年]。值得注意的是,SGECs来源于健康的个体不受女性TLR3结扎后,虽然这观察了解甚少的原因73年]。在确定的一项研究中,TLR3激动诱导细胞凋亡在pSS SGECs通过upregulation RIPK3 p-FADD,裂解caspase-8 [74年]。虽然细胞凋亡通常不引起免疫反应在健康个体,SS患者表现出缺乏间隙的凋亡碎片可以作为炎症疾病的孳生地(75年]。

除了细胞凋亡,TLR3结扎在唾组织调节党卫军自身抗原SSA (Ro52和Ro60)和单边带(La) [76年]。具体来说,从控制和治疗SGECs pSS患者保利(我:C)导致的重新分配这些蛋白质在细胞核和增加的表达Ro52记录。刺激SGECs保利(我:C)也导致干扰素监管因素的失调(irf)和干扰素升高β水平,类似于NZB / WF1老鼠(观察见上)[39]。值得注意的是,干扰素中和β减少全身的保利(我:C) upregulationRo52信使rna并抑制自身抗原再分配(76年]。综上所述,这些数据表明,TLR3信号级联上调Ro52唾腺上皮细胞和诱导细胞凋亡,从而释放自身抗原,免疫过度活跃的党卫军。因此,TLR3对唾液上皮具有深远影响,TLR3受体激动剂促进表达costimulatory分子,细胞因子分泌,女性,自身抗原表达在这些细胞。

3.2.2。激活TLR7、TLR8和TLR9识别导致免疫失调党卫军

TLR7和TLR8唾组织和表达的边缘,和一些研究表明受体都升高中SS (50,63年,77年- - - - - -79年]。值得注意的是,数据表明,TLR7激活有助于党卫军的发病机理。TLR7-stimulated pSS患者B细胞分泌的干扰素水平增加α相比健康控制B细胞(80年]。此外,天真的刺激B细胞从pSS患者TLR7受体激动剂会增加血浆细胞分化和阶级切换(81年]。最后,研究使用monocyte-derived DCs (moDCs)显示,细胞分离pSS患者表现出增强的成熟后刺激TLR7/8受体激动剂(CL097)从健康对照组相比82年]。综上所述,这些数据表明,pSS患者显示TLR7表达和高反应性升高TLR7/8配体,这可能扮演重要的角色在慢性炎症景观SS患者中观察到。

虽然底层原因目前不明,是有趣的推测,党卫军的高度TLR7激活可能是由于X染色体基因剂量效应。如前所述,学生通常发生在女性比男性(6]。为了弥补两个X染色体的存在在女性,母亲般地——或者paternally-derived X染色体随机沉默,这一过程被称为X染色体失活(XCI)。然而,这种表观遗传变化并不是100%有效,15%的基因表达的两个染色体展览改变表达式(83年]。最近的一项研究发现使用基因表达数据集upregulation 58 X染色体的基因,包括22个基因逃脱XCI, SS患者唾液腺(84年]。值得注意的是,TLR7发现X染色体和逃脱XCI在免疫细胞(85年]。因此,有一个潜在的女性TLR7拷贝数增加,导致后续TLR7过敏症。的确,pSS患者表现出增加TLR7表达式和响应性(77年,78年,80年,84年),这可能是介导的,至少在某种程度上,通过基因沉默(不当84年]。

最后,在党卫军,几项研究已经关注TLR9识别TLR9识别水平升高在味精和腮腺组织疾病(78年,79年]。当一个研究报告增加了TLR9识别表达PBMCs [78年),其他的报告,表达减少PBMCs和pSS患者单核细胞(63年,77年]。差异也观察到在TLR9识别反应,分泌的促炎介质,浆细胞分化和类开关重组增加TLR9识别结扎后B细胞来源于pSS患者相比,从控制80年,81年]。值得注意的是,CD80和CD25表达降低与健康对照组相比(80年]。如上所述,在红斑狼疮TLR9识别起着保护作用[31日)和新兴的工作表明,TLR9识别激活也改善疾病SS (30.]。虽然有一些研究关于TLR9识别在党卫军的角色,可能是TLR9识别upregulation腺组织可能促进解决炎症,而外围国家的表达下降可能导致免疫激活。因此,还需要进一步的研究来理解TLR9识别监管在党卫军和TLR9识别激活调节疾病发病机理。

3.3。TLR-Dependent信号分子在党卫军特异表达

除了通常本身,许多TLR-dependent信号分子在pSS显示改变表达式。因此,MyD88是调节单核细胞和血浆DCs(髓)源自pSS患者演示一个干扰素签名(77年]。此外,PKR(EIF2AK2),这是激活通过TLR4 MyD88-independent途径,增加单核细胞从IFN-positive pSS患者比那些IFN-negative和健康对照组77年]。此外,RSAD2/viperin和STAT1也都是增加IFN-positive pSS患者(77年]。STAT1的下游TLR2、TLR4 TLR7, TLR9识别(77年,82年,86年),而RSAD2 TLR3和TLR7 [77年,87年,88年]。因此,证据指向失调通常和TLR-dependent信号在党卫军中间体。总结研究唾液组织(表中详细说明TLR失调2)和在pSS患者造血舱(表3)提供。

4所示。新兴数据识别新配体可能调解党卫军的慢性炎症

在pSS,配体激活通常仍然未知。虽然pamp可能在疾病发病机制中发挥作用,可能是内源性抑制可能激活通常,类似于其他自身免疫性疾病58,89年,90年]。抑制是一个种类繁多的刺激,包括ECM分子,RNA和DNA,饱和脂肪酸(58,90年,91年]。DAMP-induced炎症是“无菌”,因为它是由host-derived分子通常不会引起免疫反应。然而,组织损伤的条件下,这些内源性介质以可溶性形式发布,允许激活宿主受体(90年,92年]。许多不同的通常是由众多,激活部分重叠的抑制(90年]。在SS模型和患者的证据表明,抑制可能导致疾病(93年- - - - - -95年),但需要更多的工作来理解在党卫军DAMP-derived炎症的作用。抑制的摘要中确定学生已知的激活通常是在表提供的4和信号级联激活抑制图所示1。

5。人类自身免疫抑制TLR-Dependent信号降低

治疗目标TLR信号通路目前正在测试不同的自身免疫性疾病的治疗62年,89年,90年,96年- - - - - -One hundred.]。小分子抑制剂interleukin-1 receptor-associated激酶4 (IRAK4)是最近开发的,阻止小鼠胶原诱导关节炎(101年]。此外,高通量小分子筛选方法确定一个抑制剂,块绑定的TRAF6 2-conjugating E2N ubiquitin-conjugating酶的酶,从而防止泛素化炎症信号转导所需的(102年]。这个分子(称为这件- 140)减毒疾病严重度的小鼠模型imiquimod-induced牛皮癣和胶原诱导关节炎(102年]。此外,单克隆抗体针对TLR4最近完成了一项2期临床试验治疗类风湿性关节炎(103年]。最后,国际海事组织- 8400,一种抑制剂的endosomal通常(TLR7、TLR8和TLR9识别),减少临床活动在第二阶段,在斑块性银屑病患者随机、安慰剂对照试验104年]。

鉴于这些有针对性的疗法的成功在其他自身免疫性疾病,调制TLR信号级联可能构成成功的策略来减少学生的局部和全身炎症。药物抑制DAMP-mediated TLR激活有治疗前景,特别是如果共受体或辅助分子所必需的ECM绑定目标(105年,106年]。这些疗法可能设计等方式保护宿主对病原体的能力,防止致病性TLR激活内源性来源(90年,107年]。治疗目标TLR-dependent免疫激活可能会导致改善学生的管理。

6。结论

总之,党卫军的发病机理仍然知之甚少。尽管大量证据表明TLR激活是不可或缺的一部分疾病,还需要进一步的研究来阐明机制管理TLR监管和激活在外分泌组织和外围。这些研究可能会导致识别小说炎症介质和有针对性的治疗策略,减少先天和适应性免疫激活这种衰弱疾病的特征。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

资助该审查是由美国国立卫生研究院/国家牙科和颅面研究所的资助(DE025218) JMK和JK (DE023526)。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

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