小脑:一种对免疫调节药物的多种功能以及细胞代谢和疾病产生至关重要的蛋白质

摘要

众所周知，小脑是常染色体隐性非综合征性智力迟钝的关键蛋白。有研究报道，它在帮助免疫调节药物执行其免疫调节和肿瘤杀伤作用中具有中介作用。此外，小脑还调控其他与细胞增殖和代谢相关的特殊蛋白的表达、组装和活性，从而导致代谢性疾病的发生发展。本文就小脑的多种功能及其机制作一综述。并提出了小脑功能的内在机制及其可能的表达调控机制等尚未解决的问题。

1.介绍

编码大梅白的基因，CRBNHiggins等人在研究与记忆和学习相关的基因时首次发现了该基因。他们的团队在一个患有轻度非综合征性精神发育迟滞的种族群体的3p26.2上新发现的基因中发现了一个无义突变（R419X）。该基因被命名为CRBN（遗传，NM_016302）基于其在脑组织的发展中的作用，因为它在其他区域中的海马中的表达与记忆和学习过程相关[1］．虽然有许多发育迟滞的原因，但CRBN基因的终止密码子被认为是主要因素[2］．

CRBN与DNA损伤结合蛋白-1 (DDB1)、Cullin 4 (Cul4A或Cul4B)和Cullins 1调节剂(RoC1)相互作用，形成功能性E3泛素连接酶复合物。在该复合物中，CRBN作为E3泛素连接酶复合物的底物受体，通过泛素-蛋白酶体途径靶向蛋白质进行蛋白水解[2- - - - - -4]E3泛素连接酶复合物可通过靶向不同底物实现不同的作用。

近年来，CRBN被广泛研究，因为它涉及许多生物学过程，并负责免疫调节药物（IMID）的多种作用CRBN通常在两种情况下发挥这些功能：有IMID和没有IMID。在没有IMID的情况下，CRBN在细胞中的表达会影响细胞代谢并导致疾病。此外，CRBN也是IMID的靶蛋白，并在存在时增强其作用。在本综述中，我们将描述CRBN a的各种功能以及所涉及的潜在机制。

2.CRBN的表达影响细胞代谢和疾病的发生

CRBN是一种由442个氨基酸组成的多功能蛋白质，位于人脑及其他组织的细胞质、细胞核和外膜中[5]CRBN在细胞代谢和疾病发生中的不同作用已被广泛研究。

2.1。CRBN与细胞代谢

CRBN在调节离子转运、调节amp激活蛋白激酶(AMPK)信号通路以及细胞和整个组织或器官的代谢方面具有重要作用(图)1）[1，6，7］．有趣的是，CRBN也影响细胞增殖和凋亡。

大电导钙²⁺-活化钾⁺（BK._Ca)通道在许多组织中普遍存在，并由膜去极化和细胞内高水平钙离子激活[8］．BK._Ca通道在神经元兴奋性中起着重要的作用。有证据表明CRBN可能调节BK的活性_Ca通过影响它们在细胞膜上的表达和组装而形成的通道[9］．BK._Ca通道在内质网中被E3泛素连接酶复合物泛素化，通过与CRBN直接相互作用。这个过程降低了BK的表达_Ca神经元膜表面的通道，并将它们保留在内质网中[4，10.].当此控制过程被抑制时，BK_Ca细胞膜通道丰富，神经元兴奋性增强。这些效应增加了神经细胞的兴奋性，最终增加了癫痫的风险[8，10.］．除了BK_Ca频道，实验表明，CRBN还与电压 - 门控氯化物通道-2（CLC-2）相互作用，这是通过在神经元中调节细胞兴奋性的细胞膜和功能中普遍存在的[11.，12.］．CRBN有助于E3泛素连接酶复合物靶向离子通道进行泛素化，从而维持离子平衡，降低离子通道疾病的发生率。

CRBN是一种代谢调节剂，直接与AMPK结合，抑制其增加ATP产生和减少ATP消耗的功能。它在细胞水平上对能量代谢的调节有助于控制食欲、营养物质的摄入和与许多生理过程有关的内分泌系统[13.，14.］．AMPK调节碳水化合物、液体、蛋白质的代谢和整个身体的能量平衡。AMPK功能障碍会引起广泛的代谢性疾病，如肥胖、糖尿病、高血压，甚至癌症[13.］．

CRBN蛋白还参与谷氨酰胺的调节，谷氨酰胺的调节失调是许多疾病的原因，包括癌症和其他代谢异常[15.，16.]谷氨酰胺合成酶（GS）在调节谷氨酰胺水平的信号通路中至关重要。Nguyen等人报告说，GS直接与CRBN结合，通过E3泛素连接酶复合物导致GS泛素化，最终导致谷氨酰胺的减少。该过程在高谷氨酰胺浓度下作为负反馈机制发挥作用[17.，18.]同样，在低谷氨酰胺浓度下，GS的泛素化也会减少。

除了调节与细胞代谢相关的关键蛋白和信号途径外，CRBN对细胞增殖和细胞凋亡有影响。多发性骨髓瘤细胞的CRBN敲低显示CRBN表达显着降低和细胞活力下降[19.］．相比之下，CRBN过表达促进细胞增殖。

2.2.CRBN和疾病发生

许多疾病，如心血管疾病、肥胖和脂肪肝，都与crbn介导的AMPK失活有关。多项研究表明活化AMPK可保护心肌组织，从而减少缺血-再灌注损伤。CRBN对AMPK活性的抑制可能导致心脏疾病[20.］．此外，AMPK活性的增加可能保护细胞免受高脂肪诱导的脂肪代谢紊乱和酒精诱导的肝细胞液体积聚所造成的损伤[13.，21.，22.］．据报道，crbn缺陷小鼠对代谢相关疾病不敏感(图1）[23.］．

近期研究还发现CRBN对CD4+ T细胞活化具有负调控作用。CRBN缺乏增加了CD4+ T细胞的激活和IL-2分泌，帮助CD4+ T细胞分化为Th17细胞[24.］．增强的T细胞活化有时会导致T细胞介导的自身免疫疾病，如实验性自身免疫脑脊髓炎和延迟型超敏反应[25.，26.］．这些实验反映了CRBN在疾病发生中的调控作用。

Sawamura等人在2015年报道，CRBN被招募到聚集体中，对细胞外应激有保护作用，如泛素-蛋白酶体系统(UPS)损伤和氧化应激。聚集体被认为是细胞保护体，因为它们隔离有毒的蛋白质，聚集并通过自噬消除它们。实际上，在帕金森病、精神分裂症等许多神经精神疾病中也可以观察到含有错误折叠蛋白的聚集体。研究小组发现，CRBN在聚集体形成和细胞保护中起着至关重要的作用。正常的CRBN功能对UPS功能障碍诱导的细胞死亡具有细胞保护作用，该缺陷可能对智力残疾(ID)发病机制非常重要[27.］．

3.CRBN是IMiDs的靶蛋白，与IMiDs的多种功能有关

IMiDs，如沙利度胺、来那度胺和pomalidomide，是用于治疗多发性骨髓瘤(MM)、缺失(5q)骨髓增生异常综合征(del(5q) MDS)、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)和活化b细胞样亚型弥漫大b细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的口服药物(图)1)．沙利度胺最早于20世纪50年代末作为一种镇静剂引入孕妇，以防止晨吐[28.].然而，使用这种药物治疗会导致严重的副作用，包括肢体畸形[28.].由于这种严重的致畸作用，沙利度胺于20世纪60年代退出市场[29.]越来越多的证据表明，CRBN对沙利度胺的致畸活性负有责任，直到2010年，一组科学家证明CRBN是沙利度胺的真正靶点[4]。令人惊讶的是，随后发现沙利度胺具有其他活性，包括抗血管生成和抗炎作用。根据关于沙利度胺对多发性骨髓瘤的作用的报告，美国食品和药物管理局（FDA）1999年批准使用沙利度胺治疗新诊断的MM患者[29.，30.］．Lenadilomide和pomalidomide分别于2006年和2013年获FDA批准用于MM治疗。这些发现推动了imid在癌症治疗领域的研究。近20年来，人们对IMiDs抗瘤作用的分子机制进行了研究[31.］．逐渐发现，IMiDs对多发性骨髓瘤等血液病的抗肿瘤作用是由CRBN通过泛素依赖或泛素不依赖途径介导的。此外，对IMiD治疗的反应也与CRBN的表达有关。

3.1。CRBN和IMID的致畸作用

当发现CRBN直接与沙利度胺相互作用时，研究人员随后研究了CRBN的作用体内［4]。在斑马鱼模型上的实验最终验证了CRBN对沙利度胺致畸作用负责的假设。在他们的实验中，沙利度胺降低了成纤维细胞生长因子8（fgf8）的蛋白质水平，而成纤维细胞生长因子8（fgf8）对肢体生长至关重要[32.]。击倒斑马鱼CRBN的效果与沙利度胺治疗相同。此外，野生型CRBN的过度表达逆转了沙利度胺诱导的致畸作用。他们还发现，不能与沙利度胺结合的Y374A/W376A突变斑马鱼CRBN的过度表达没有明显的肢体发育畸形因此，CRBN被认为是沙利度胺的直接靶蛋白。沙利度胺抑制CRBN活性可下调fgf8。这是导致沙利度胺致畸效应的机制之一[4］．

fgf8可被CD147-MCT1复合物上调，CRBN通过其组合促进其活性。在沙利度胺存在下，CRBN和CD147-MCT1复合物的组合减弱。因此，fgf8表达下调。这可能是IMiDs致畸作用的另一个机制[33.］．

3.2.CRBN和IMiDs的抗脊髓瘤作用

沙利度胺和其他IMiDs抗yeloma作用的机制尚不清楚，直到研究人员发现了沙利度胺及其直接与CRBN联合致畸作用的机制(图)1)．几位研究人员报告说，IKAROS（IKZF1）和AIOLOS（IKZF3）是E3泛素连接酶复合物的直接底物。IKZF1和IKZF3是B细胞转录因子家族的特定成员，对血浆细胞发育和增殖至关重要[34.］．在与IMiDs结合后，E3泛素连接酶复合物改变了其特异性，将这两种因子进行泛素化和降解标记[34.- - - - - -36.］．有趣的是，有报道称，IKZF3的单一氨基酸替代降低了对细胞增殖的抑制，并对IMiDs诱导的降解产生了抗性[37.］．这些结果表明IKZF1和IKZF3的抑制和降解可能涉及IMID对多种骨髓瘤的机制。

IKZF1和IKZF3的降解在骨髓瘤细胞中诱导细胞毒性，因为它们是B细胞分化的关键因素。然而，一些调查人员进一步研究了这两个因素的目标，以确定导致这种抗肿瘤效应的最直接因素。它们的结果表明，SH-RNA的IKZF1和IKZF3的敲低导致IRF4水平的抑制和白细胞介素-2（IL-2）水平的增加，这影响了MM细胞的存活率。在Lenalidomide治疗下观察到类似的结果[34.］．

转录因子IRF4被确定为骨髓瘤细胞存活的必要因子，参与来那度胺治疗多发性骨髓瘤的活性[38.，39.］．抑制IRF4对骨髓瘤细胞株具有毒性。IRF4的直接靶标包括几个对细胞增殖和存活有重大影响的关键调控因子，如Myc、CDK6和STAG2 [30.，38.］．IRF4通过这些直接靶点调控细胞代谢、细胞周期进展、细胞死亡和浆细胞分化[38.］．

此前报道IL-2抑制肿瘤形成，提示IL-2介导的肿瘤抑制可能是治疗骨髓瘤或其他恶性肿瘤的新途径。IKZF1和IKZF3是该基因的转录抑制子IL-2表达产品可以调节T细胞功能的基因[40，41］．因此，来那度胺诱导的T细胞中IL-2的产生是由IKZF1和IKZF3抑制IL-2表达的抢救性抑制引起的[40，42］．

除了Ikaros家族成员外，许多参与重要生理过程的其他有趣蛋白质也与CRBN结合，并通过泛素依赖机制受IMID调节[37.，43］．

除了上述泛素依赖性途径外，最近的一项研究报告了一种泛素非依赖性途径，CRBN通过该途径介导IMiDs的抗黑色素瘤作用。CRBN促进CD147-MCT1复合物的激活，该复合物在MM细胞中上调。CD147增强血管生成、细胞增殖、细胞存活和肿瘤aggr在许多恶性肿瘤中都可以观察到这种现象[44］．CD147和MCT1形成一个复合物，在肿瘤细胞的细胞代谢中起作用[45］．IMiDs与CRBN竞争，与CD147-MCT1复合物结合，削弱CRBN和CD147-MCT1复合物，从而抑制肿瘤生长[33.]CD147-MCT1复合物活性的抑制也降低了B细胞肿瘤的侵袭性。

最近，Xu等人发现argonaute 2（AGO2）作为CRBN结合伙伴，在调节血管生成和MM细胞存活中起着重要作用。用来那度胺处理IMiD敏感的MM细胞可诱导CRBN的稳态水平显著升高，而AGO2的水平显著降低。据报道，AGO2在microRNA（miRNA）的成熟、稳定性和功能中起着关键作用。在IMiDs治疗下，AGO2和miRNA的稳态水平显著下调，并最终抑制血管生成和细胞生长[46］．

3.3.CRBN及其下游蛋白表达水平影响IMID的应答率

研究人员开始探索CRBN蛋白水平是否可以指导临床合理使用IMiDs。一项研究纳入107例MM患者，通过免疫组化染色检测CRBN蛋白表达水平。其中60例复发和/或难治性MM患者接受来那度胺和地塞米松(LD)作为挽救治疗，45例新诊断MM患者接受沙利度胺和地塞米松(TD)作为诱导治疗，22例新诊断MM患者接受美法兰、硼替佐米、和泼尼松龙(MVP)作为诱导治疗。结果表明，CRBN蛋白水平的升高与基于imid的治疗方案比无imid方案的治疗效果更好有关[36.］．另一项研究比较了九个可致力致力患者含有九氯化胺耐药前后华胺治疗的CRBN表达水平的变化。他们惊讶地发现，在耐药性时，CRBN表达水平显着降低了[19.］．类似的研究表明，CRBN是IMiD敏感性的独特生物标志物，CRBN的高表达是IMiD治疗的MM患者预后更好的独立因素[36.，47- - - - - -49]一些研究表明，CRBN下游，如IKZF1/3，也可能影响MM患者的预后、总体生存率和无进展生存率[36.，50，51]然而，在MM患者中CRBN-IKZF1/3-IRF4表达水平与预后之间的关系仍存在许多争议。

根据临床数据分析，对IMiD的敏感性在细胞水平上与CRBN蛋白水平密切相关。Zhu等人报告，IMiD的治疗效果几乎完全被取消，如果CRBN被击倒，IMiD耐药细胞形成[19.］．Zhu等人对此进行了报道CRBN基因敲除使MM细胞株对来那度胺产生了耐药性。随后，他们对其他抗髓鞘瘤药物进行了更多试验，如波马度胺、美法仑、地塞米松和硼替佐米，发现CRBN基因敲除细胞对波马度胺产生了耐药性，但对其他药物仍保持敏感性[19.］．

同一组比较了IMiDs主要耐药MM细胞系（如OCI-My5和OPM1）与相对敏感的细胞系（如MM1S和OPM2）的CRBN表达水平。结果表明，敏感细胞系表达的CRBN蛋白水平和转录水平均高于耐药细胞系[30.]此外，原代LEN耐药细胞系中CRBN水平的上调增加了来那度胺的敏感性[30.]许多其他实验也证实，对来那度胺的获得性耐药性伴随着CRBN的降低。这一证据进一步证明，CRBN是使用IMiD治疗的MM患者预后的独立预测因素[47，52］．

3．4．CRBN与IMiDs在其他血液病中的治疗作用

crbn相关底物和下游信号在不同的细胞类型中有所不同，这解释了IMiDs的多重效应[30.]除抗髓鞘瘤作用外，IMiDs对ABC-DLBCL、CLL和缺失（5q）骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗也是有效的。尽管这些治疗效果依赖于CRBN，但参与细胞增殖和存活的途径与参与抗脊髓瘤效应的途径不同（图1）1）[39.，53］．

来那度胺对ABC-DLBCL细胞的杀伤作用近年来受到广泛关注。来那度胺对ABC-DLBCL的毒性作用需要CRBN。CRBN的下调可降低来那度胺的毒性作用，影响其对ABC-DLBCL的治疗能力。然而，这些影响可以被CRBN的异位表达逆转[39.]事实上，这些治疗效果是通过增强β干扰素（IFN-β)核因子的产生及其活性抑制-κB（NF-κB)通过大脑依赖的方式下调IRF4和SPi-B (Ets家族的一种转录因子)[54]CRBN在维持ABC-DLBCL中SPi-B和IRF4的水平方面具有重要作用[39.］．在CRBN下调之后，SPI-B和IRF4的mRNA和蛋白质水平降低了[39.］．SPi-B是ABC-DLBCL细胞存活所必需的，下调SPi-B可能对ABC-DLBCL细胞有毒性作用[54］．类似地，IRF4表达被认为是ABC DLBCL的标志性，其过度表达赋予抵抗Lenalidomide的ABC-DLBCL细胞[29.，39.］．Spi-B与IRF4共同抑制INF-的表达β并影响ABC-DLBCL细胞的存活和增殖[55］．IRF4与NF-之间可能存在正交互作用机制κB、 因为NF-κB增强IRF4转录，IRF4增强NF-κIRF4的下调抑制NF-κB活性增强，反之，IRF4过表达增强NF-κB活性与ABC-DLBCL细胞来那度胺耐药的结果[53］．

研究表明，来那度胺显著抑制CLL细胞的增殖，这与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的p53非依赖性上调有关。CRBN的沉默损害了来那度胺诱导p21表达和CLL细胞增殖的作用。这些结果表明，来那度胺可以抑制CLL细胞的增殖利多卡因以CRBN/p21依赖的方式直接抑制CLL细胞增殖[56］．

CSNK1A1基因，其表达产物为CK1α，位于del (5q) MDS的普通删除区域[57].CK1α具有肿瘤抑制能力，与del（5q）MDS的生物学和治疗效果密切相关[57，58］．来那度胺的应用可降低其表达[59］．而在蛋白酶体抑制剂或其他非免疫调节药物作用下，则未观察到类似的现象。来那度胺依赖性CK1降低α蛋白水平由CRBN相关的E3泛素连接酶复合物的泛素作用诱导。结果表明，来那度胺诱导内源性CK1泛素化α仅在CRBN存在的情况下发生[60]去年，Fang等人鉴定了一个候选基因GPR68，其表达产物与钙代谢有关，用于调节MDS细胞对LEN的敏感性。他们发现来那度胺通过IKZF1诱导GPR68表达，导致细胞溶质钙水平增加，并激活钙依赖性钙蛋白酶CAPN1，而ch在诱导MDS细胞凋亡中起着重要作用。由del（5q）MDS中缺失的基因编码的内源性CAPN1抑制剂calpastatin的缺失，增加了CAPN1的表达，并增强了del（5q）MDS对来那度胺的敏感性[61]综上所述，这些研究表明了CRBN在del（5q）MDS治疗中的重要作用，并解释了del（5q）MDS患者对来那度胺治疗的优越反应。

3.5. CRBN的新试剂和新发现的信号通路

许多研究人员试图鉴定新的CRBN药剂和CRBN的新信号途径，这可能允许更广泛的应用治疗更多疾病。Matyskiela等。报告了一种新型CRBN试剂CC-885，具有效力抑制癌细胞系生长以及患者衍生的急性髓性白血病细胞。CC-885促进翻译终止因子GSPT1（ERF3A）的泛素化和降解[62］．GSPT1与eRF1协同诱导有效的终止密码子识别[63］．GSPT1的降解导致细胞周期滞留，从而确保CC-885的抗肿瘤效应[62］．

CRBN还负性调节Toll样受体4-（TLR4-）介导的信号通路，从而下调NF-κB的表达和促炎细胞因子的产生[64]CRBN与肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子6（TRAF6）的锌指结构域结合，该结构域包含一个自身泛素化位点[65］．CRBN-TRAF6相互作用减弱TRAF6和TAB2的泛素化作用，从而抑制NF-的活性κB和促炎细胞因子的产生[65］．在活的有机体内实验表明，CRBN基因敲除小鼠更容易受到脂多糖（LPS）的攻击，这种作用可能与增强NF有关-κB活性和促炎细胞因子增加[64］．

4。结论

CRBN与正常细胞和肿瘤细胞的增殖代谢密切相关，它的存在保证了离子通道的正常代谢功能和正常生理功能，从而维持细胞的生长和增殖。CRBN还参与多种疾病的发生。此外，随着CRBN的抗肿瘤作用和相对的副作用已变得越来越容易理解。证据表明，CRBN是IMIDs功能不可缺少的蛋白质，CRBN是IMIDS的直接靶点，与IMiDs的敏感性和反应性有关，为其提供了理论基础。个体化临床治疗。

然而，CRBN的作用机制尚不清楚。在MM患者或MM细胞中，IMiDs长期治疗后CRBN细胞含量降低的潜在机制是什么?对IMiDs敏感或耐药的不同细胞系之间CRBN蛋白水平不同的内在机制是什么?如果消除CRBN的表达可以抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，那么为什么低表达CRBN的细胞与高表达CRBN的细胞存活率相似呢?许多动物实验表明，CRBN的抑制降低了心血管疾病和肥胖的发生:这在人类中也是一样的吗?开发与imid联合的药物，克服imid介导的CRBN下调导致的imid耐药，可能提供更好的联合临床治疗。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

国家自然科学基金项目(no . 81372540);江苏省医学精英计划项目(no . 81372540)

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