多态性的影响rs9264942附近的HLA-C在无症状的hiv - 1基因在DNA水库慢性感染患者开始抗病毒治疗

文摘

几个全基因组关联研究已经确定了多态性位于35 kb上游的编码区HLA-C基因(rs9264942;称为−35 C / T)作为宿主因素显著相关的控制与未经治疗的患者的hiv - 1病毒血症。这个主机的潜在关联基因多态性与病毒宿主从未被调查,也与病毒控制治疗的反应。在这项研究中,我们评估的影响35 C / T多态性−在183年病毒负担的结果antiretroviral-naive HIV-1-infected个人发起的抗病毒治疗(研究搅拌- 2102),分析hiv - 1 RNA病毒血症和hiv - 1 DNA水库。的rs9264942基因分型是回顾性调查,等离子体的hiv - 1 RNA水平和外周血单核细胞(PBMC)相关的hiv - 1之间的DNA比较保护等位基因的携带和非携带−35 C抗逆转录病毒疗法(ART)之前,一个月后的艺术和研究(36个月)。hiv - 1 RNA和DNA水平hiv - 1这两个变量之间的明显不同的运营商和非等位基因−35 C之前的艺术。hiv - 1 DNA水平保持一个月posttherapy也显著不同。然而,这种保护作用后−35 C等位基因并不是保持长期的艺术。

1。介绍

hiv - 1感染的临床结果高度可变,由复杂的病毒之间的相互作用,主机,和环境。这部分流行病学异质性可能归因于宿主遗传因素,已被广泛研究使用全基因组方法(了1,2])。几个全基因组关联研究(GWAS)已经确认了多态性位于35 kb上游的基因的编码区HLA-C(−35 C / T;rs9264942)作为宿主因素显著相关的控制hiv - 1病毒血症。Fellay等人报道2007年第一个艾滋病GWAS [3]。他们的研究追踪病毒设置点(平均等离子体RNA水平超过几个月一旦免疫系统解决稳态水平后primo-infection)在486年欧洲艾滋病患者(队列EURO-CHAVI)基因分型。的变体rs9264942是第二个最重要的独立击中EURO-CHAVI研究,导致在国际艾滋病控制器研究涉及974控制器,三年后报道(4]。另一个与2554年hiv - 1病毒设定值GWAS白人参与者提供压倒性的SNP的确认rs9264942(5]。这个SNP还同事强烈的差异HLA-C表达水平。起保护作用的等位基因(−35度)会导致较低的病毒载量和与更高的表达有关HLA-C基因(3]。

最近,更多的工作都集中在阐明的功能意义−35 C / TSNP,几组现在已经证明HLA-C表面表达的关键因素的控制HIV病毒载量(6]。HLA-C表面表达了与微rna结合位点的存在影响HLA-C表达和控制HIV病毒的疾病。已经确定了microinterference RNA结合位点,mir - 148 a,这是出现在一些序列HLA-C由于多态性等位基因,但缺少别人的。这种多态性包括一个插入/删除变异的位置263 3UTR的HLA-C基因,很强的连锁不平衡rs9264942在白种人7]。的连锁不平衡与3−35 SNPUTR microrna - 148 a结合位点多态性提供了一个功能解释观察到的差异HLA-C表面表达个体和相关控制HIV病毒的疾病。在全球范围内,所有这些数据支持的角色HLA-C在早期的和/或慢性感染(8,9]。

HLA-C古典的最近发展吗mhc i等位基因和仅限于人类和类人猿10,11];和更少的等位基因的HLA-C已确定。HLA-C扮演双重角色,它可以呈现抗原CTL和它可以抑制自然杀伤(NK)细胞也可能(CTL)溶菌作用通过其与抑制性受体(杀手immunoglobulin-like受体,吉珥)。原因是知之甚少,HLA-C通常是在细胞表面表达水平低于大多数大约10倍抗原和HLA-B球蛋白(12- - - - - -14]。在感染艾滋病毒的人,表面抗原和HLA-B分子表达了受感染的细胞被病毒附件优先downmodulated Nef的蛋白质,但不是HLA-C分子(15),所以HLA-C可能有一个独特的角色,将抗原ctl艾滋病毒疾病和调节细胞毒性。

自第一Fellay GWAS研究,涉及变体rs9264942附近HLA-C遗传因素在HIV - 1感染,大部分的GWAS执行在军团迄今涉及各种艾滋病毒感染的结果集中在病毒血症或循环的控制病毒,而且它们中的大多数都被设计在缺乏抗病毒治疗。病毒负担一直在广泛调查HLA-C背景分析血浆的hiv - 1 RNA,但是hiv - 1水库,特别是DNA水平不太知名的hiv - 1。潜在的协会变体rs9264942与病毒控制在抗病毒治疗也是未知的。

本研究的目的是评估多态性的影响rs9264942在183年病毒负担的结果antiretroviral-naive个人开始抗病毒治疗(研究搅拌- 2102),分析hiv - 1 RNA病毒血症和hiv - 1相关的DNA水库PBMC。我们量化hiv - 1 RNA从等离子体和hiv - 1 DNA从PBMCs获得抗逆转录病毒疗法(ART)之前,在36个月的后续治疗。

2。材料和方法

2.1。病人

一百八十三名无症状的hiv - 1慢性感染患者参加临床试验搅拌- 2102 (16,17]回顾性多态性的基因分型rs9264942。研究搅拌- 2102是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验的抗逆转录病毒疗法(ART)结合hiv - 1免疫原(Remune®)在antiretroviral-naive HIV-1-infected与CD4科目⁺T淋巴细胞在300年和700年之间细胞/μl .艺术由齐多夫定的和必要。患者开始治疗前一个月随机接受艺术+免疫原( )或艺术+安慰剂( )。治疗手臂没有基线差异因素,如年龄、性别、集团风险,病毒载量,CD4细胞⁺T细胞。研究搅拌- 2102的基线特征如表所示1。immunovorological应对治疗相似在研究结束的双臂之间没有显著差异。研究开始前搅拌- 2102,在1997年和2001年之间进行的,机构审查委员会批准每个参与者医院。此外,所有参与者的知情同意,会同西班牙代理协议的审查和批准的医药和卫生产品,也开始之前获得审判。

2.2。血浆hiv - 1 RNA病毒血症和CD4细胞⁺T细胞的子集

实验室测试包括CD4⁺T细胞计数和血浆hiv - 1 RNA水平进行每三个月在学习(36个月)。等离子体的hiv - 1 RNA水平评估使用Amplicor化验(霍夫曼罗氏,新泽西州,NJ)和量化的下限200拷贝/毫升(2.30日志₁₀拷贝/毫升)[16,17]。

2.3。多态性基因分型结果rs9264942评估

收集血液样本从病人身上试验过程中,从外周血单核细胞和DNA分离标准协议。PBMC被聚蔗糖梯度分离(法玛西亚,乌普萨拉,瑞典)和存储为干颗粒在−80°C。DNA被向导从每个PBMC颗粒纯化基因组DNA净化设备(WI Promega公司麦迪逊,美国),和DNA含量的分光光度分析。

的rs9264942基因分型是回顾性LightSNiP由实时PCR扩增rs9264942 HLA-C(TIB的MOLBIOL GmbH,柏林,德国;在罗氏诊断GmbH)的许可下使用LightCycler®由于“快速上手”项目DNA大师HybProbe(罗氏诊断)和LightCycler 1.5仪器,根据制造商的协议。基因型被测序验证。

2.4。hiv - 1基因水平

hiv - 1基因是量化实时定量PCR方法使用SYBR绿色和引物的波尔如前所述(基因18]。荧光在单点监控具体每个放大周期,允许最初的DNA复制的决心通过与标准曲线比较构造T-lymphoblastoid细胞系的DNA Jurkat和8 e5lav不包含hiv - 1厕所或只有一个复制的hiv - 1厕所每细胞,分别。我们测定的检出限是250册/ 10⁶PBMC。结果PBMC-associated hiv - 1基因在这群患者部分在一项研究报告18]。

2.5。端点和统计分析

搅拌- 2102年审判,病毒学端点被定义为时间上面的第一个病毒载量的增加5000拷贝/毫升和免疫学端点CD4的第一个减少⁺T细胞计数低于250细胞/μL (16]。受试者在研究结束的月36没有开发出一种主要终点是审查在最后可以访问。kaplan meier分析用于构造风平浪静的生存曲线,使用生存率较相比。调整风险比率(小时)和95%置信区间(CIs)使用多变量Cox比例风险模型计算。比例风险假设评估如前所述[19]。病毒学数据没有显示一个正态分布表示为中等。Mann-Whitney测试是用来比较组。我们使用社会科学统计软件包(SPSS)和占据的统计分析。

3所示。结果

3.1。rs9264942基因型的分布研究队列

在183慢性感染研究对象,34(18.6%)显示保护等位基因的基因型纯合子(−35 CC),而九十五年(51.9%)杂合的(−35 CT等位基因−)和54个纯合子35T(29.5%)(表2)。轻微的等位基因的等位基因频率(−35度)为44.5%。这项研究人口在哈迪温伯格平衡。

3.2。协会的等位基因与hiv - 1病毒载量−35度

评估保护等位基因的影响−35度在稳态血浆hiv - 1 RNA水平研究队列,我们比较病毒载量水平之间的航空公司和非等位基因,在基线个人ART-naive时。患者纳入本研究无症状的治疗和维持一个相对稳定的病毒载量。分析了降低血浆的病毒血症的设置点−35度航空公司与基因型相比−35 TT达到统计学意义( ;独立样本中位数比较)。hiv - 1 DNA水平也明显不同的患者和没有等位基因之间的关系−35度( ;为独立样本,表中值比较3)。这种等位基因与较小的hiv - 1在PBMCs DNA水平。

hiv - 1的DNA水平PBMCs依然也显著不同的一个月posttherapy(值= 425警察/ 10⁻⁶PBMCs (max = 18855分钟= 250警察/ 10⁻⁶PBMCs)−35度航空公司和中值= 1080警察/ 10⁻⁶PBMCs (max = 10645分钟= 250警察/ 10⁻⁶PBMCs)患者TT基因型−35; ,比较独立样本中位数]。

3.3。协会的等位基因与hiv - 1−35 C疾病进展的治疗

我们没有找到任何保护作用的等位基因−35度183年kaplan meier的生存分析therapy-naive慢性感染个体在36个月的研究搅拌- 2102年启动后的抗逆转录病毒治疗。航空公司和非等位基因−35度达到研究端点(六世> 5000拷贝/毫升或CD4 T细胞< 250 /毫升)没有显示差异具有统计学意义(平均端点=时间30.0个月(CI, 27.4 - -32.5)与平均端点=时间29.0个月(CI, 25.1 - -32.9),分别;生存率较 ;图1]。

分析多变量Cox模型通过引入可变防护等位基因的存在−35度和协变量与变量hiv - 1 RNA水平和hiv - 1 DNA水平基线与抗逆(表4)。DNA hiv - 1和hiv - 1 RNA都是独立与病毒学失败有关。为每个1-log调整人力资源是很有意义的₁₀基线增加hiv - 1 RNA水平(调整人力资源,1.86[95%的IC, 1.27 - -2.72, 为每个1-log])和₁₀基线增加hiv - 1基因(HR 1.74 (95% CI, 1.10 - -2.77, ])。起保护作用的等位基因−35度没有明显的病毒学失败在这个模型( )。调整治疗武器(IMN和IFA),年龄的患者,CCR5⁺,HLA-B 27⁺/ HLA-B 57⁺基因型影响Cox模型分析。

immunovirological响应之间的抗逆转录病毒治疗没有明显不同的航空公司和非等位基因−35度在每个测量的疾病进展(CD4的替代标记⁺T淋巴细胞计数和hiv - 1 RNA水平测量36个月的随访期间每三个月)。苏格兰民族党CD4没有预测⁺T细胞复苏后36个月的艺术。

最后,尽管hiv - 1 DNA水平,测量基线与回顾,一个月损失率显著不同的患者和没有保护之间等位基因,hiv - 1的测量DNA水平的研究没有显著差异( )。

4所示。讨论

hiv - 1感染展品明显表型异质性可能归因于病毒之间的复杂的相互作用,环境和遗传因素。宿主基因广泛探索了几个全基因组关联研究,编译常见的人类基因变异在不同大陆的人口。超过16 GWAS自2007年以来发表的针对各种HIV-linked表型(1- - - - - -5,20.]。令人惊讶的是,只有两个hiv - 1趋化因子coreceptors和HLA位点表现出一致的和可再生的统计上显著的遗传关联。GWAS关注病毒载量控制允许识别等离子体RNA病毒载量和多态性之间的关系rs9264942位于35 kb上游HLA-C。这个SNP与hiv - 1油藏,特别是hiv - 1 DNA水平没有调查。hiv rna水平从PBMCs等离子体和hiv - 1的DNA水平是密切相关的变量,但每一个人提供了不同的信息复制的历史和病毒的传播21- - - - - -23]。两个病毒标记不一定显示相同的趋势。

在这里,我们回顾−基因分型35 C / T多态性rs9264942183年无症状的hiv - 1慢性感染对象和证实了−的协会35 C / T与hiv - 1病毒变异控制。在我们的未经治疗的患者中,等位基因−保护35度也降低病毒血症如前所展示和hiv - 1基因的细胞水平较低的水库。posttherapy甚至一个月,当绝大多数(78.5%)的183名患者在我们的队列显示完全抑制HIV - 1 RNA病毒血症,他们保持显著不同数量的艾滋病毒携带者和非之间的DNA负载保护等位基因−35度。然而,趋势减少hiv - 1 DNA水平没有达到统计学意义研究搅拌至2102年年底,在抗病毒治疗后36个月治疗。航空公司和非等位基因−35度达到研究端点没有表现出显著差异。可能是等位基因−35度只有适度影响病毒控制的自然历史感染,消失在接受抗逆转录病毒药物(图2)。机制,调节HLA-C的表达,这个分子和艾滋病毒感染之间的联系还没有完全理解。更高水平的HLA-C相关防护等位基因−35度可能是自然历史的重要病毒控制感染,包括病毒血症和低细胞hiv - 1水库,可能促进有效的艾滋病毒感染细胞的细胞毒性t淋巴细胞识别和细胞溶解和调制与吉珥受体(NK细胞活性通过互动24]。HLA-C表达水平是否直接负责的保护作用−35 SNP(或263插入/缺失多态性)或强烈的连接保护−变体之间的不均衡35度和其他保护基因HLA轨迹产生病毒控制仍不清楚。这是极难解开;因此,我们不能排除这种可能性,一些保护HLA等位基因影响病毒控制单独或结合−35 SNP (20.,25]。某些HLA变异之前与病毒控制等相关防护等位基因HLA-B 57和HLA-B 27(1- - - - - -4]。在我们的研究中,我们还研究了这些等位基因(数据未显示):8个病人进行等位基因HLA-B 57和其他8个病人进行等位基因HLA-B 27。我们没有找到任何保护作用的等位基因在hiv - 1 RNA或DNA hiv - 1病毒载量在抗逆转录病毒治疗之前或之后。也许,我们的研究的统计力量有限考虑的低频率HLA-B 57和HLA-B 27在我们的人口和样本大小。因此,我们的数据不能证明添加剂和独立的等位基因的保护作用HLA-B 57,HLA-B 27,−35 HLA-C。

最后,协同相互作用位点在感染后可能会影响结果,根据协会的具体建议,功能上相关的HLA和吉珥变异与艾滋病的结果和这些需要进一步考虑。一些协会的研究表明,某些HLA /吉珥对基因型(HLA-Bw4 / KIR3DL和HLA-Bw4 / KIR3DS1)与低利率相关的疾病进展26- - - - - -28]。作为抑制HLA-C是天然配体受体KIR2DL1 KIR2DL2/3,这将是值得研究HLA-C组单(C1、C2)与相应的多态受体吉珥,除了多态性rs9264942。抑制信号来自于吉珥/ HLA交互发挥关键作用在区分正常从病理组织和NK细胞反应导致目标感染细胞溶菌作用[29日]。到目前为止,还不清楚的相关性结合HLA-C水平和单体型不同的吉珥HIV病毒控制。

设计未来的研究可以考虑宿主和病毒基因变异操作在一个交互系统,可能每个因素本身并不足以带来永久的或完全保护疾病的结果(30.]。考虑到宿主-病原体相互作用的动态特性可以长期hiv - 1管理形状优化方法。

5。结论

hiv - 1 RNA病毒载量和hiv - 1的DNA都是,在我们的研究中,变量之间明显不同运营商和非等位基因的保护作用−35 C之前的艺术。更高水平的HLA-C相关保护−35 C等位基因可能是重要的病毒控制感染的自然历史,涉及两个降低hiv - 1病毒血症和低细胞水库,可能促进有效的艾滋病毒感染细胞的细胞毒性t淋巴细胞识别和细胞溶解和调节NK细胞活性与吉珥受体通过交互。这种保护作用−35 C等位基因的病毒控制没有抗逆转录病毒治疗后维护。也许,这种等位基因对病毒有中度影响控制只在自然历史的感染,接受抗逆转录病毒药物(图时消失2)。

附加分

突出了。(1)多态性rs9264942对hiv - 1 (C / T)影响DNA水库。(2)rs9264942等位基因C有关hiv - 1水平较低的DNA。(3)这种保护作用是未经治疗的患者中观察到。(4)苏格兰民族党rs9264942与病毒无关控制在36个月的艺术。(5)苏格兰民族党rs9264942不影响T细胞复苏应对艺术吗

信息披露

早期版本的这项工作提出了一个抽象在Congreso de la皇家社会诺拉德Inmunologia 2016。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

爱德华多Fernandez-Cruz和卡门Rodriguez-Sainz构思和设计实验。劳拉·Herraiz-Nicuesa戴安娜卡Hernandez-Florez,劳拉英勇,卡门Rodriguez-Sainz执行实验。爱德华多Fernandez-Cruz和卡门Rodriguez-Sainz分析数据。爱德华多Fernandez-Cruz和卡门Rodriguez-Sainz写道。

确认

作者感谢患者和研究者提供样品在搅拌- 2102的研究学习。这项工作是支持的洋底de Investigacion疗养地(FIS),授予ππ09/2558 06/1255。

引用

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