巨噬细胞极化在脑动脉瘤:视角和潜在目标

文摘

脑动脉瘤(CAs)已成为卫生负担不仅因为他们的破裂危及生命,但对于一系列破坏性的并发症在幸存者。能够很好的接受,持续慢性炎症中起着至关重要的作用在脑动脉瘤的病理。特别是,巨噬细胞已经被确认为重要的效应细胞组织炎症在CAs。近年来,M1 / M2极化特异表达提出了参加中科院的进展。虽然M1 / M2的病理机制失衡在中科院在很大程度上仍未知,最新进展已经理解的分子基础和其他免疫细胞涉及在这个复杂的网络。我们提供一个简洁的概述与巨噬细胞可塑性相关的机制和新兴的分子靶点。

1。介绍

脑动脉瘤(CAs)是蛛网膜下腔出血(SAH)的一个主要原因1]。多达50%的SAH患者死后30天内第一个动脉瘤破裂,和30 - 50%的幸存者遭受严重残疾2]。CA的发病机理是澄清的机制基本开发有效的治疗方法。近年来,它也认识到炎症中发挥着病因作用的形成和破裂CAs (3,4),不过其他几个因素主要血流动力学、遗传、环境、和荷尔蒙已确定(5- - - - - -8]。特别是,巨噬细胞已被确认为重要的效应细胞在中科院的进展9]。在动物模型中,巨噬细胞耗竭和抑制单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)、巨噬细胞的关键化学引诱物,与中科院的发生率降低(10]。巨噬细胞是不均匀的,通常分为两个子集被称为经典激活巨噬细胞(M1-like),或者激活巨噬细胞(M2-like),分别为(11]。一般来说,M1细胞具有促炎效应而M2细胞促进炎症和促进组织修复的决议。为了应对各种环境因素(如微生物产品,破坏细胞,激活淋巴细胞),巨噬细胞可以获得不同的功能通过经历不同的表型分化表型,精细管理的流程(12,13]。他们的失衡被认为与各种疾病(14]。哈桑等人发现M1和M2细胞按相同比例在颅内动脉瘤;然而,M1 / M2细胞的显著优势是记录在动脉瘤破裂15]。治疗靶向巨噬细胞激活或防止M1 / M2失衡可能阻止动脉瘤形成和破裂。在本文中,我们将关注的因素影响巨噬细胞极化在CAs中。我们还将讨论CA疗法的潜在目标。

2。巨噬细胞极化的分子机制在脑动脉瘤

广泛的研究成果已经在定义潜在的巨噬细胞极化的分子网络。如图1,IRF / STAT (interferon-regulatory因子/转录信号传感器和催化剂)信号是一个中央通路调节巨噬细胞M1-M2极化。这些过程的详细描述中提供了优秀的最近的评论关于这个问题(12,16]。在这里,我们专注于巨噬细胞极化的分子机制在脑动脉瘤。

toll样受体信号,尤其是TLR4 (toll样受体4)的激活,促使巨噬细胞在脑动脉瘤优惠M1表型(17,18]。信号通路通过Myd88(骨髓分化主要响应基因- 88)适配器IKK激活的结果β(激酶抑制剂κBβ)。此外,IKK的激活β导致我的磷酸化和退化κB(抑制剂κB),它允许免费NF -的易位κ核因子B (kappa-light-chain-enhancer激活B细胞)核。作为一个关键的转录因子相关巨噬细胞M1极化,NF -κB激活大量的炎症基因的表达,导致组织损伤(19]。另一方面,M2表型是由几个转录因子。例如,最近的一项研究表明,PPAR的激活γ(过氧物酶体proliferator-activated受体γ)吡格列酮促进M2激活保护小鼠免受CAs (20.]。此外,据报道,ERK5(细胞外signal-regulated激酶5)激活了M1 / M2比通过抑制NF -κB通路在中科院21]。虽然这些可喜的成果扩大我们的知识CAs的巨噬细胞极化的分子机制控制巨噬细胞的表型开关在很大程度上仍未知。最近,NLRP3 (nucleotide-binding域和leucine-rich-repeat-containing蛋白质3)inflammasome一直在T细胞和巨噬细胞在组织中发现的人类CAs (22];然而,目前尚不清楚NLRP3如何inflammasome进一步调节巨噬细胞极化。此外,microRNA的角色(微)在脑动脉瘤的发展一直是特别感兴趣的。几个microrna(例如,microrna - 133, microrna - 140 - 3 - p,和microrna - 145 - 5 - p)参与分化的巨噬细胞在中科院已确定,但他们的目标需要进一步调查23]。

3所示。经典活化的巨噬细胞在脑动脉瘤

脑动脉瘤的特点是破坏内部弹性板(IEL)表型调制的平滑肌细胞(smc),壁画细胞凋亡,细胞外基质(ECM)退化,CA的特点是(24]。机械的慢性炎症反应和这些特性之间的联系已经被重复提供动物实验(25,26]。脑动脉瘤发展特点是通过增加极化对M1巨噬细胞表型。Nowicki和同事报道,M1, M2巨噬细胞表型比例增加在两动脉瘤在老鼠(27]。炎性细胞因子来自M1细胞启动动脉瘤的墙壁的病理变化,尤其是由肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)[28,29日)和interleukin-1β(il - 1β)[30.]。例如,TNF -α中科院的一个重要细胞因子在发病机制,启动SMC表型调制这是一个改变从收缩促炎和矩阵重构表型(31日]。此外,il - 1β抑制smc ECM生物合成,从而加剧变性CA墙(32]。持续的炎症反应可能最终引发细胞凋亡的壁画细胞,最终导致动脉瘤破裂。另一方面,激怒了smc进一步传播炎症级联通过分泌细胞因子(31日),使巨噬细胞M1极化。M1巨噬细胞之间的交互和smc的进展可能会加剧CA通过积极的反馈回路。

4所示。诱导的替代激活巨噬细胞在中科院缓解炎症

持续慢性炎症可能导致巨噬细胞极化特异表达。巨噬细胞可以通过规范驱动不仅M2表型M2刺激(IL-13,例如,il - 4和il - 10),还有一些转录因子,包括PPARγ和Kruppel-like因子4 (KLF-4) [13]。PPARγ被确定为一个关键因素在调节巨噬细胞M2极化引起的il - 4或IL-13 [33,34]。最近的研究表明,PPARγ吡格列酮受体激动剂,表现出小鼠的保护作用防止CA破裂(35]。此外,岛田等人报道,减少M1巨噬细胞浸润到中科院和巨噬细胞M1 / M2比记录后吡格列酮治疗。有趣的是,吡格列酮治疗被废除的有益作用macrophage-specific PPARγ基因敲除小鼠。作者得出结论,PPAR的激活γ在巨噬细胞可能通过减少macrophage-related细胞因子对CA破裂,包括il - 1、il - 6, MCP-1 [20.]。他们的研究揭示了非侵入性治疗CAs诱导炎症回归,如促进M2的转变。然而,潜在机制管理这些过程仍有待阐明。

5。调节巨噬细胞由其他免疫细胞的可塑性

除了巨噬细胞,表示其他免疫细胞的数量,如中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞,肥大细胞,淋巴细胞,改变在CA墙36]。作为初始应答细胞压力,巨噬细胞有助于进一步招聘和激活适应性免疫细胞。这些免疫人群的增强作用或压迫引起的影响通过改变炎症巨噬细胞的激活状态,提出一种高度复杂的调节血管壁的炎症过程(图2)。在过去的十年里,编排这些免疫细胞在炎症的CAs已经进行了广泛的调查。例如,据报道,中性粒细胞封锁使用anti-CXCL1 (C-X-C图案配体1)抗体弱极化对M1表型postaneurysm诱导小鼠2周期间,表明CXCL1-dependent中性粒细胞炎症可能有一个重要的角色在巨噬细胞极化M1表型在中科院的发展27]。

虽然最出名的肥大细胞的贡献在微生物防御和过敏,以往的研究表明,肥大细胞都总是出现在CA的墙和更明显比在人类CAs(颅内破裂15]。减少渗透和激活肥大细胞在动脉瘤的有效衰减破坏墙壁,暗示他们的角色在CA开发(37]。领导的肥大细胞脱粒的表达增加MMP-2(矩阵metalloproteinase-2)和MMP-9和诱导一氧化氮合酶,导致血管壁损伤(38]。此外,他们释放细胞因子,包括TNF -α,il - 1β,而MCP-1强有力地激活巨噬细胞M1。用肥大细胞脱粒抑制剂,减少巨噬细胞浸润明显体现在鼠模型(37]。然而,背后的生物机制M1巨噬细胞和肥大细胞之间的相互作用尚不清楚。还需要进一步的研究来确定肥大细胞的潜在作用在巨噬细胞极化和中科院的病理。

标本的中科院的研究表明强劲T和B淋巴细胞浸润血管壁,尤其是在CA破裂的网站;据推测,他们参与中科院的发展36]。尽管如此,淋巴细胞在中科院的发病机制中的作用是有争议的。索耶等人发现CA形成和破裂lymphocyte-deficient老鼠更普遍比野生型群体,虽然他们也同样受到一个健壮的CA感应协议(39]。相反,最近的一项研究表明,T细胞在老鼠身上不足未能影响CA进程,动脉壁退行性变化,巨噬细胞浸润病变(40]。T淋巴细胞可以分化成不同的子集在CA的高墙内局部刺激后,人们很容易推测特定子集的T细胞可能导致CAs的发病机理。在临床,CAs患者CD4展出⁺外周血T细胞扭曲,更多Th17(辅助T细胞17)和更少的Th2细胞。符合这些发现,IL-17水平升高而降低il - 10。虽然表示Th1和Treg细胞(调节性T细胞)在CA患者没有区别于健康对照组,细胞因子改变配置文件被检测到。在病人患有CAs, Th1细胞因子(IFN -γ肿瘤坏死因子-α)增加而il - 10的产量显著下降(41]。CD4的不平衡⁺T细胞可能促进炎症在CAs。他们的研究结果并不完全描述功能,激活巨噬细胞发挥的范围,但专门的T细胞(Th1、Th2, Th17 Treg细胞)可能参与巨噬细胞极化激活(42,43]。考虑他们的适应性免疫反应的关键角色,特异性T子集对巨噬细胞极化的影响还有待揭示。

6。当前的抗炎治疗策略和未来的发展方向

由于慢性炎症是CA的主要病因学的因素形成和破裂,试图干扰治疗炎症反应有潜在的重要性。几个临床药物研究与不同的成功,也许是最有前途的一个是阿司匹林(44]。直接巨噬细胞成像和组织学检查证实,阿司匹林改善CA墙在人类的炎症45,46]。越来越多的证据表明,政府的阿司匹林与CA破裂的风险降低有关人类[47,48]。的详细讨论这个话题可以找到最近的评论(49,50]。

鉴于巨噬细胞的关键作用在脑动脉瘤破裂的病因,macrophage-mediated疗法,通过直接影响巨噬细胞或间接瞄准其他免疫细胞调节M1 / M2极化,可能代表小说CA治疗策略(16]。如前所述,PPARγ被确定为一个关键因素诱导替代M2表型。在人类动脉粥样硬化病变,PPARγ激活质数单核细胞向另一个平方米表型(51]。并行,减少M1巨噬细胞浸润和M1 / M2比后观察吡格列酮在小鼠模型中,提高炎性细胞PPAR的可能性γ正逐渐成为一个潜在的目标,防止破裂。最近,NLRP3 inflammasome, multiprotein复杂初始pro-IL-1的成熟βpro-IL-18,检测T细胞和巨噬细胞在人类CAs的墙(22]。激活NLRP3 inflammasome il - 1的结果β地震-生产,强有力地诱导M1极化。已经证实,Nlrp3-knockout老鼠显示减少M1但M2基因表达增加脂肪组织巨噬细胞(52]。这些研究表明,基因的消除组件NLRP3 inflammasome可能抑制M1巨噬细胞介导的炎症反应。与招聘动脉壁的单核细胞,巨噬细胞的过程中移民从中科院可能受损。在小鼠动脉粥样硬化模型,发现Netrin-1阻止巨噬细胞运动通过抑制肌动蛋白重组,使细胞耐火移民从斑块53]。阻止巨噬细胞出口CAs的机制值得进一步探索。最后,与我们的精制识别复杂的巨噬细胞和其他免疫细胞之间的相互作用在CA墙,我们可能会进入一个新时代,免疫调制可以提出对脑动脉瘤的治疗策略。

7所示。结束语

近年来,进展在我们对巨噬细胞特异表达的理解在中科院极化;然而,仍然断断续续的详细过程。很可能在接下来的几年里,在这个领域正在进行的工作将继续下去。未来的研究描绘的机制涉及到环境中的巨噬细胞可塑性的动脉瘤的墙壁将使攻击CAs的新策略。

缩写

CA:	脑动脉瘤
长官:	蛛网膜下腔出血
MCP-1:	单核细胞趋化蛋白1
IRF:	Interferon-regulatory因素
统计:	信号传感器和转录的激活
TLR4:	toll样受体4
Myd88:	骨髓分化主要响应基因- 88
我κB:	抑制剂κB
IKKβ:	抑制剂κB激酶β
NF -κB:	核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞
PPAR:	过氧物酶体proliferator-activated受体
兵:	细胞外signal-regulated激酶
NLRP3:	Nucleotide-binding域和leucine-rich-repeat-containing蛋白质3
microrna的:	微
IEL:	内部弹性板
SMC:	平滑肌细胞
ECM:	细胞外基质
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子α
il - 1β:	Interleukin-1β
KLF-4:	Kruppel-like因子4
NK:	自然杀伤细胞
处于:	C-X-C图案配体1
MMP的:	基质金属蛋白酶
Th17:	辅助T细胞17
Treg:	调节性T细胞
TGF -β:	转化生长因子-β
干扰素-γ:	干扰素-γ
SOCS3:	抑制细胞因子信号3
伊诺:	诱导一氧化氮合酶。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版审查。

确认

这项研究是由武汉大学青年学者科学基金会(没有。2042016 kf0128 Lingmin邵)和中国国家自然科学基金(没有。81571147 Xiaoxing Xiong)。作者感谢吴Xueting她的艺术绘画。

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