文摘

描述和理解的肠道微生物群最近增加代表广泛的研究领域,特别是在自身免疫性疾病。肠道微生物群的主要来源可能施加有益以及致病微生物对人类健康的影响。肠道微生物作为调停人的角色炎症最近才出现。微生物群一直在观察不同学科早期类风湿性关节炎与控制相比,这个发现也吩咐这项研究作为一个可能的自身免疫过程。与肠道菌群的研究表明类风湿性关节炎的特征是一个扩张和/或减少细菌的群体比控制。在本文中,我们目前的证据表明肠道失调与自身免疫机制参与风湿性关节炎的发展。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种系统性的,炎症,慢性疾病的特点是一个持久的免疫反应,导致炎症和破坏的关节。etiopathogenic机制是复杂的,包括先天性和获得性免疫反应之间的相互作用,涉及抗原呈递细胞(apc), autoreactive T细胞的形成,和生产自身抗体针对自己的细胞结构,如类风湿因子(RF)和anticitrullinated蛋白抗体(acpa)。这些抗体通常出现在血液中,之前的任何迹象关节的炎症,这表明自身免疫引起的关节可能发生在不同的网站,例如,消化道或呼吸道(1]。流行病学研究表明,类风湿性关节炎的基因之间复杂的相互作用的结果,环境和荷尔蒙因素,免疫系统(2,3]。

有遗传易感性风湿性关节炎家族聚集倾向,同卵双胞胎之间的一致性和协会组织相容性抗原(4,5]。遗传可能性的估计提出了60 - 70%的遗传风险因子,负责开发类风湿性关节炎(6]。候选基因或全基因组关联研究已经确定了不同的风险位点与风湿性关节炎病因相关。目前,在这种疾病,大约100描述基因易感性相关,保护,严重程度,活动,和治疗反应6]。人类白细胞抗原(HLA)基因多态性是最重要的危险因素。HLA是免疫系统的重要组成部分触发T细胞的免疫系统产生抗体。协会的RA HLA-DRB1等位基因曾被观察到在所有种族和民族群体(7,8]。共享抗原决定基(SE), 5-amino酸序列图案位置HLA-DR 70 - 74β链,是类风湿性关节炎的最重要的遗传风险因素(9]。一些SE等位基因,如HLA-DRB1 0401年,似乎比其他人带来更高的风险;此外,两个SE等位基因的存在,特别是HLA-DRB1 0401 / 0404年授予开发疾病和高危也影响疾病严重程度(10]。SE等位基因与ACPA-positive风湿性关节炎,但只有相对弱ACPA-negative风湿性关节炎(8]。SE等位基因可能导致遗传易感性风湿性关节炎引起免疫失调(控制特异性和ACPA生产)或过早免疫衰老10]。

在基因disease-susceptible个人,随后的环境诱因可能诱发风湿性关节炎的发展。细菌和病毒的组件是一个有吸引力的抗原能诱导类风湿关节炎和来源,因此,最调查作为潜在的因果代理(3]。然而,迄今为止没有确凿证据的因果关系与类风湿性关节炎的微生物。

近年来,描述和理解的肠道微生物群的增加,构成一个广泛的研究领域,特别是在自身免疫性疾病。肠道微生物群的主要来源可能施加有益以及致病微生物对人类健康的影响(11]。鼓励研究表明改变肠道微生物群组成在自身免疫性疾病,如风湿性关节炎,研究微生物作为潜在候选人的兴趣发展的自身免疫已经更新(11- - - - - -14]。

研究结果支持这个想法,自身免疫的发生可能与胃肠道如下:(1)微生物组成与早期类风湿性关节炎不同控制对象,与减少某些细菌属于家庭双歧杆菌属和拟杆菌(15,16),属于属物种显著增加普氏菌(17]。(2)在小鼠模型中,肠外注入各种肠道细菌的细胞壁碎片是工具17),在这个模型中,关节炎是不发达饲养在无菌的环境中;否则,它提出了在肠道细菌种类介绍(18]。(3)饮食已被证明影响炎症活动水平(19]。(4)一些药物用于治疗类风湿性关节炎有抗菌效果(氯喹、柳氮磺胺吡啶、二甲胺四环素和罗)(20.- - - - - -23]。(5)改变微生物组部分患者恢复正常显示临床处方后改善疾病修饰治疗风湿病的药物(5,18]。因此,肠道菌群组成的差异和免疫系统功能可以确定哪些患者疾病的发展。

一个正在努力工作,研究对象与类风湿性关节炎临床前阶段。意识的机制,启动自身免疫过程,以及所涉及的从pre -过渡到临床阶段,可能会引导干预策略,允许其预防或治疗疾病的早期阶段。一些出版物表明类风湿性关节炎早期治疗会导致更好的长期结果,也许增加的无毒缓解率(24]。预防概念在风湿病领域一个新兴的研究领域,在修改的微生物群可能是调节这种疾病的新方法。

2。类风湿性关节炎的免疫发病机理

理解复杂的分子过程,在类风湿性关节炎的发病机制中发挥作用仍然是一个挑战。易感个体在遗传和环境因素与自体抗原免疫耐受损失引发自身免疫现象和自身抗体形成(25]。这种缺乏免疫耐受代表自身免疫的第一步。免疫系统失调的特点是自身抗体的存在和autoreactive T细胞。不合适的一代autoreactive B细胞是最明显的改变这些病人的免疫系统;他们发现早在疾病出现。最重要的是射频和acpa citrullinated识别不同蛋白质的形式(26]。一起增加自身抗体生产、促炎细胞因子的水平升高在类风湿关节炎患者的关节滑膜。类风湿性关节炎患者的关节是复杂的组织,先天和适应性免疫细胞以及联合居民细胞,如synoviocytes和软骨细胞,参与(27]。

多种细胞类型已确定为类风湿性关节炎的致病上下文。树突细胞在类风湿性滑膜,发现主要在淋巴细胞聚集和周边血管,这表明他们来自外周血。MHC等位基因表达的装甲运兵车,CD4细胞外肽处理+T细胞,促炎细胞因子的分泌,刺激B细胞产生抗体(25]。患者的疾病提供一个有缺陷的功能循环调节性T细胞(Treg)和17 (Th17)增加辅助T细胞在等离子体和滑液(28]。Macrophage-derived和树突细胞衍生转化生长因子β和interleukin-1β6、21和23日提供一个环境,支持Th17细胞分化和抑制调节性T细胞的分化,因此T细胞内稳态转向炎症(29日]。

转译后的修改(天车)的关键蛋白质的功能和抗原性。三个铝主要参与风湿性关节炎是糖基化,carbamylation, citrullination [25]。Citrullination转换结果的精氨酸到瓜氨酸酶肽基精氨酸deiminases(垫),这是自体抗原识别相关的主要关键转录后的修改在类风湿性关节炎(25]。瓜氨酸可能改变蛋白质结构并生成新的acpa与生产相关的抗原表位。acpa风湿性关节炎患者中显示不同的特异性和大度与各种citrullinated和/或多肽/蛋白质转译后的修改,包括纤维蛋白原、纤连蛋白,α烯醇酶、胶原蛋白II型和组蛋白(30.]。

表1总结了相关方面的进化这种疾病。临床类风湿性关节炎包括自身免疫可检测到的时期开始的炎症和/或损伤临床上明显的组织,遗传和环境危险因素相互作用,可能顺序,发起和传播自身免疫的发展,最终导致检测组织炎症和损伤24,31日]。如果任何其他的风险因素是参与发病和/或疾病的传播,这仍然是未知的。

表1
类风湿性关节炎的自然历史。

acpa的反应可能是重要的从临床前阶段过渡到类风湿性关节炎的临床表现。acpa的曲目分析之前诊断类风湿性关节炎患者透露,这种免疫反应非常受限制的方式开始,扩展到几个月甚至几年(抗原决定基蔓延,从一个最初识别不同抗原表位抗原决定基对反应)在类风湿性关节炎的诊断(10,24,32,33]。抗原决定部位蔓延向更citrullinated兼容的单一抗原的可能性相同(但不总是)负责启动免疫反应(16,32]。Sokolove et al。33)报道,早些时候确认自身抗体是针对不同配体的先天免疫反应包括citrullinated组蛋白、纤维蛋白原和实验。随着时间的推移,acpa的浓度和抗原决定基acpa的多样性增加,特别是在关节炎发病。acpa可以同形像免疫球蛋白、IgA或IgM的糖基化状态改变所带来的增强fc受体和citrullinated抗原绑定(34]。acpa本身可以致病通过激活巨噬细胞或破骨细胞可能通过免疫复合物的形成和fc受体参与或通过结合膜citrullinated波形蛋白,促进骨质疏松(34]。

自原始描述citrullinated抗原的抗体群的风湿性关节炎患者,它已成为明显citrullinated抗原表位的大量的自身抗原和抗原来源于微生物可以被高度特定的抗体类风湿性关节炎(30.]。改变在特定粘膜网站表明,微生物因素可能影响粘膜免疫反应,也扮演着重要的角色在早期类风湿性关节炎的发病机理35]。改变成分多样性和丰富微生物群的水平,也就是说,生态失调,会引发多种自身免疫和炎性疾病通过T细胞亚群的不平衡,如Th1、Th2, Th17, Treg细胞(27]。

失调在一个或多个粘膜网站导致的免疫改变,打破自我耐受性citrullinated自身抗原(35]。粘膜的身体表面,如呼吸道和胃肠道执行复杂的任务,因为他们必须(1)保持宽容与无害的环境、营养和微生物抗原,以确保器官功能和(2)设置有效的免疫反应对入侵病原体(36]。肺部和肠道组织包含免疫细胞能启动免疫反应;一个有吸引力的可能性是,触发的T细胞介导免疫citrullinated自身抗原可以发生在演讲后的粘膜neoantigens的装甲运兵车[1,31日]。在粘膜网站,可能的角色citrullinated微生物抗原分子拟态,toll样受体(TLR)信号,和其他先天免疫活化剂和危险信号可能存在(35]。Mucosa-associated菌群和吸烟或环境粒子(二氧化硅粉尘)作用于免疫细胞(中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞)作为其分子模式和损伤,导致炎症发作,循环细胞因子,趋化因子增加自身抗原一起生产。citrullinated抗原处理和装甲运兵车提出的T细胞,激活和反过来激活B细胞,导致自身抗体的生产(31日]。自身抗原在风湿性关节炎不是组织,瀑特异但包含大量蛋白质转译后的修改31日]。吸烟和其他刺激可能发起citrullination垫激活,形成淋巴结构,可以增强抗原表达,和T细胞和B细胞生产(31日]。潜在机制香烟(CS)促进风湿性关节炎包括释放胞内蛋白活性氧化物质激活或受伤的细胞,增强autoreactive B细胞功能,和变更的(a)许多参与细胞的细胞信号通路激活,(B)香烟smoke-impaired抗原递呈细胞,(c)调节性T细胞的功能,和(d)抗原的T细胞激活发现在吸烟37]。

3所示。微生物群和免疫系统

微生物暴露在胃肠道和呼吸道是关键决定因素的整体免疫语气在这些黏膜屏障和代表未来主要目标干预策略36]。肠道是一个入口通道为各种形式的环境抗原食物或传染性病原体。肠道菌群是一个因素影响代谢体内平衡和免疫系统(5];这是一个非凡的微生物和人体之间的互动。微生物与上皮细胞和淋巴组织建立共生关系12,25]。肠道细菌合成和改变各种化合物的影响生理机能和免疫力。然而,并不是所有host-microbiota交互促进健康,尤其是细菌种类的居民似乎激活免疫系统导致炎性疾病(38,39]。一个多样化的和平衡的微生物群有必要开发一个适当的免疫反应(40]。

肠道微生物群主机提供的福利依赖复杂的与宿主细胞相互作用[41]。研究使用无菌和无菌的动物、殖民与定义的细菌,提供直接证据对微生物群的至关重要的作用在宿主免疫系统的开发和维护41)和保存等功能成熟的肠道淋巴组织,免疫球蛋白A的分泌,和重要的抗菌肽的生产42]。在无菌小鼠,稀缺的淋巴组织的增长和改变T细胞和B淋巴细胞各亚群发展观察;在某些情况下,这些老鼠没有出现疾病提出了在普通的主题,可能由于适应性免疫系统缺陷没有的微生物群,而不是微生物本身的缺失。守恒的分子模式、共生细菌表面的表达或肠分泌,可能与模式识别受体(PRRs),这是表达在上皮细胞和淋巴细胞或启动信号转导和转录的分子调节肠道内宿主防御或代谢活动(40]。

肠道共生的微生物群已被证明调节T细胞和Treg响应,需要有效的宿主防御病原体而绕过自身免疫反应和其他免疫病理学的后果43]。宿主对病原体的第一道防御,先天免疫反应依赖于受体家族被称为PRRs包括通常以及nucleotide-binding寡聚化域受体(NLRs)。通常是关键的先天免疫受体感知其分子模式(pamp),具体致病”的分子签名。”随后感应微生物pamp,通常使炎症反应的起始和最终消除致病入侵者(43]。组件对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌相互作用通常调解先天和适应性免疫,以及其他粘膜的细胞功能障碍(40]。上皮细胞在细胞膜,通常允许pamp的识别和激活的protein-mediated MyD88耦合信号的诱导炎症反应和促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白细胞介素- 6或interleukin-1β。先天免疫反应细胞的固有层不断检查的内容为外国抗原和肠道内腔构成另一个防御机制(28]。因为共生的细菌有不同的能力为先天免疫刺激受体通常和NLRs),释放化学介质的模式通过确定促炎和抗炎反应的差异很大。革兰氏阴性细菌脂多糖结合地,而细胞壁的肽聚糖和其他组件的革兰氏阳性细菌通过TLR-2信号通路产生免疫反应(11]。革兰氏阳性厌氧菌含有大量的多糖和肽聚糖可以作为抗原刺激。

与抗原相互作用后,树突状细胞分化中发挥重要作用的不成熟的CD4细胞+淋巴细胞进入Th1、Th17或Th2细胞。辅助T细胞的分化似乎深受肠道微生物群(11,16,42]。树突状细胞作为抗原呈递细胞通过显示带电肽MHC II级分子。这些分子的B细胞和T细胞受体糖分会让这些细胞来启动一种自适应免疫反应(28]。在类风湿性关节炎,树突细胞参与炎症过程的维护通过调节抗原表达,和表示抗原或工具抗原将异常长时间的,这可能有利于炎症的延续。巨噬细胞和树突细胞不断检测肠道流明抗原和评估有害抗原的存在。提出了抗原MHC II分子和B细胞和T细胞受体相互作用诱导适应性免疫反应。根据微生物抗原,然后生成特定的胞嘧啶介质影响特定类型的辅助T细胞分化。而1型T辅助(Th1)细胞培养细胞内病原体和产生干扰素,类型2 T辅助(Th2)细胞和Th17细胞通过细胞外刺激微生物。Th17细胞有助于防御病原体细胞外的生产IL-17和il - 22生成时,它诱导B淋巴细胞和免疫球蛋白的变化类的生产Reg3g上皮细胞,分别为(14]。效应T细胞产生的免疫反应是由分组人口称为监管Treg细胞。肠道Treg细胞发挥重要作用在维持免疫耐受饮食抗原和肠道微生物群(44]。Treg细胞保持宽容自体抗原和消除自身免疫。CD4+CD25+Treg细胞是抑制细胞,表达转录因子Foxp3,是不可或缺的维护免疫自我耐受性和内稳态的抑制异常或过度的免疫反应。乳酸菌和双歧杆菌属对象通过诱导CD4发挥抗炎作用+CD25+FoxP3+Treg细胞(11]。脆弱拟杆菌多糖作为免疫调制剂和刺激CD4细胞+Treg细胞通过一个interleukin-2-dependent机制产生il - 10 (11]。

考虑这样一个事实:树突细胞在产生免疫反应,基本被假定共生的细菌影响树突细胞的功能和分化,从而调节免疫反应(11,23]。因此,肠道失调可以诱发关节炎影响T细胞分化的子组。也影响程度的toll样受体表达的抗原递呈细胞和可能导致的不平衡/ Treg Th17细胞比率。的发展Th17细胞,激活局部炎症和组织损伤级联倾向的个体,这个局部免疫反应会导致系统性自身免疫反应Th17细胞。

从环境中微生物群是最突出的影响Th17细胞的分化。最近,一直注意分段丝状细菌(SFB)因为它的诱导能力的生产和激活肠Th17细胞,分泌的interleukin-17 [23,27]。SFB组成一组Clostridia-related革兰氏阳性细菌,严格遵循派尔集合淋巴结斑块在小肠和可以刺激免疫反应的诱导IgA分泌,激活B细胞。这些细菌是必要的发展自身免疫小鼠K / BxN关节炎模型(45),使用抗生素预防关节炎的发展(13,30.,31日]。在小鼠模型的研究显示,T的感应跳频和Th17细胞先于关节炎的发生,表明这两种类型的细胞的作用。Monocolonization SFB提高自身抗体的产生和加速疾病的进展通过代Th17细胞虽然microbiota-induced T跳频cell-dependent过程也可以沉淀疾病(44]。腾et al。46)表明,诱导分化和迁移SFB引发自身免疫性关节炎的肠道T卵泡(T辅助细胞跳频)系统性淋巴网站,导致增加自身抗体生产和关节炎恶化。相比之下,块等。45,47确认一个T的肠道微生物群的分化作用跳频细胞和生发中心形成。耗竭小鼠的肠道微生物群的抗生素减少T的数量跳频细胞和抗体生产水平。他们得出的结论是,通过T肠道菌群调节关节炎的发展跳频独立于Th17细胞。

4所示。失调在类风湿性关节炎

肠道微生物的重要性在自身免疫相关的类风湿性关节炎与小鼠模型和人类疾病。改变微生物群的相关风险和疾病的严重程度。三个网站尤其相关,主要是肺、口腔黏膜和胃肠道。然而,该网站(s)的初始免疫应答引发还有待验证。而精确的机制,提高风险并不完全理解,很可能局部组织压力导致转译后的修改与后续抗体形成肽作为常见的机制(48]。

气道异常和肺组织中发现citrullination风湿性关节炎患者和个人面临风险。这表明肺部可能成为网站的自身免疫的一代(49]。证据表明早期的角色适应性免疫和免疫激活这些患者来自肺部的蛋白质组学研究两个共享citrullinated波形蛋白肽被描述在支气管组织形式早期类风湿性关节炎患者和患者滑膜组织建立疾病,提供一些线索对肺部免疫过程启动(25]。肺粘膜作为自身免疫过程的起源是基于以下的观察:acpa介绍ACPA-positive患者的痰没有关节炎;有微观和宏观的变化与早期类风湿性关节炎和未经处理的ACPA-positive患者肺;肺改变已经证明了在高分辨率计算机断层扫描受试者没有疾病,而是ACPA-positive;ACPA阳性患者的肺活检样本建立AR表明ACPA在当地生产。然而,精确的分子机制,可以负责引发肺粘膜免疫的相对未开发。众所周知,肺癌暴露在有害的代理,包括吸烟,可能诱发的表达和激活增加垫(1]。被假定citrullinated蛋白可能成为自身抗原,从而引发免疫系统响应与类风湿性关节炎的遗传倾向。

吸烟和牙周炎促进蛋白质citrullination ACPA生产(50]。关注在牙龈牙周疾病的基础上,更频繁的对象与类风湿性关节炎或相关的活动。推测,牙周病原体驱动系统性炎症或传播影响组织。事实上,特定的免疫球蛋白增加牙周病原体,包括普氏菌媒介物和Porphyromonas gingivalis已报道,在类风湿性关节炎(51]。的存在p .媒介物和p . gingivalis在龈下的牙菌斑,以及滑液,支持微生物群在启动或维持慢性炎症中的作用52]。横断面研究已经显示RA和更高的血清抗体滴度之间的相关性提出了牙周病原体等p . gingivalis,普氏菌melaninogenica,Tannerella连翘(53]。口服接种与p . gingivalis和普氏菌nigrescens加重关节炎的严重程度在实验小鼠模型通过指导免疫途径对生产IL-17和代Th17响应(54]。两个细菌分化的影响p . nigrescens相比,p . gingivalis,抑制joint-protective 2型细胞因子,包括il - 4。p . gingivalis表达一种酶与c端精氨酸转化成瓜氨酸氨基deiminase活动,类似于一个参与风湿性关节炎的病因。Citrullination细菌和人类蛋白质的垫可以揭露隐藏的抗原表位基因易感个体宽容损失。相信所产生的免疫反应与内生citrullination产生acpa [4]。事实上,吸烟是牙周炎和强烈相关p . gingivalis感染提供了间接的证据支持这一假设。然而,最近的流行病学数据并没有表现出明显的牙周炎和类风湿关节炎的关系(1]。

最近,肠道微生物群已被建议作为一个不可或缺的环境因素在风湿性关节炎的进展5,18,27,55- - - - - -57]。Bennike et al。43)确定21 citrullinated肽两类风湿性关节炎患者结肠组织和控制,以前一直在肺组织和类风湿性关节炎患者滑液。fibrinogen-alpha三citrullinated蛋白(citrullinated波形蛋白,肌动蛋白)acpa目标,支持,结肠黏膜免疫耐受可能是一个潜在的破坏网站向citrullinated抗原表位。Citrullinated波形蛋白被发现增加丰富的结肠组织这些患者与对照组相比,这可能表明,初始类风湿性关节炎引发不仅限于一个特定的位置在体内可以发生在许多其他位置(43]。因此,这项研究支持了假设结肠粘膜可以作为免疫耐受的破坏网站citrullinated蛋白质,引发ACPA生产受损患者的免疫系统。

5。肠道微生物群在类风湿性关节炎

潜在的肠道微生物群作用在类风湿性关节炎的发病机理是由动物模型的研究,通过研究肠道microbioma,并间接地饮食和益生菌的影响程度的炎症活动。病理生理机制的肠道微生物群与关节炎可能是多因素疾病联系在一起;提出机制通过影响通常包括抗原递呈细胞的激活或NLRs能力citrullinization肽的酶作用,抗原模仿,在肠道黏膜的渗透性改变,控制宿主免疫系统T细胞分化(触发),并增加辅助T型17-mediated粘膜炎症。

尽管动物模型的存在,众所周知,没有代表完整类风湿性关节炎动物模型(58]。然而,小鼠关节炎模型显示腹腔内注射诱导腐蚀性多发性关节炎的细胞壁的碎片酿脓链球菌,干酪乳杆菌,真细菌aerofaciens(59- - - - - -61年]。细菌结构的arthritogenicity取决于细菌物种,甚至值得注意的是,细菌的正常肠道菌群导致动物实验性关节炎(17]。无菌老鼠不开发关节炎和引入SFB足以让Th17细胞重新从固有层,一个更大的自身抗体的生产和快速发展的破坏性关节炎(62年]。抗生素治疗可防止和抑制表型类似于几类风湿性关节炎小鼠模型(4,18,28),在基因易感小鼠,失调增加敏感性通过激活关节炎autoreactive肠道T细胞(63年]。

肠道菌群在关节炎的发病机理中的作用证明了感应/关节炎恶化在实验小鼠模型(55,64年- - - - - -66年]。与无菌老鼠的研究表明肠道微生物群的中断可能诱导促炎细胞因子的生产,interleukin-17, Th17细胞和提高水平,即使在extraintestinal组织(11]。Th17细胞迁移到周围淋巴组织和分泌IL-17,反过来,直接作用于B细胞,诱发系统性B细胞分化和抗体生产(67年]。这最终会导致自身免疫性疾病的发展通过模式识别分子从肠道微生物群67年]。il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)基因敲除小鼠,自发地发展自身免疫T细胞介导关节炎,不发展疾病时在一个无菌的环境。然而,与通勤殖民乳酸菌外产生快速的疾病的发作,严重程度,与关节炎发病率观察小鼠。l .外引发关节炎在这个模型中通过促进Treg-Th17细胞内稳态失衡,通过toll样受体介导的信号(TLR2-TLR4) [28,65年]。刘等人。64年发现属乳酸菌明显更丰富胶原诱导的关节炎(CIA)易感小鼠关节炎发作之前比CIA-resistant老鼠。值得注意的是,无菌鼠俗化的微生物群CIA-susceptible关节炎诱导的小鼠表现出更高的频率比从CIA-resistant约定俗成的微生物群的老鼠。Monocolonization无菌的K / BxN小鼠SFB足以推动自身抗体的生产和致病性Th17细胞以及引发关节炎(66年]。无菌动物的系统性缺陷反映了从肠道固有层Th17细胞的损失。引入一种居民肠道丝状细菌恢复Th17细胞室固有层;自身抗体快速生产和关节炎的发生。因此,一个共生的微生物,通过它能够促进特定族群的辅助T细胞,可能导致自身免疫性疾病(66年]。这些结果提供的证据表明,共生的细菌可以诱导Th17响应驱动自身免疫性关节炎的肠道。因此,肠道微生物群组成扮演关键的角色之间的平衡炎症Th细胞和抑制Treg细胞维持免疫耐受在健康的条件下(27]。

宿主遗传因素之间的相互作用,如MHC和肠道菌群及其对发展的影响研究在人类风湿性关节炎是困难,因为遗传因素和饮食(高可变性的11]。戈麦斯等进行的研究。68年)提供了第一个HLA基因的示范和肠道环境交互影响关节炎的易感性。本研究显示粪便微生物的差异风湿性arthritis-susceptible HLA-DRB1 0401年转基因老鼠DRB1相比 0402小鼠抗类风湿性关节炎的发展。具体来说,DRB1 DRB1 0401雌性小鼠有显著不同的微生物 0402名女性,这导致肠道通透性的增加和成绩单Th17细胞因子在DRB1类型 0401只老鼠。分析表明,arthritis-susceptible小鼠的肠道菌群数量的更大梭状芽胞杆菌sp.细菌,而DRB1 0402年抗关节炎丰富的家庭Porphyromonadaceae和Bifidobacteriaceae(68年]。后者有机体与抗炎反应有关肠道粘膜免疫系统通过抑制T细胞增殖和促炎细胞因子的产生和抑制核转录因子kB。结果显示不同的肠道微生物组成之间的两个菌株,这表明MHC基因可能是直接或间接地参与确定肠道微生物组成和肠道共生的之间的相互作用(13,18]。此外,他们证明了失调是不够的,因为它需要一个宿主的遗传易感性,由于炎症反应在野生动物的感应能力,即使proarthritogenic肠道菌群(13,28]。

几项研究试图链接肠道粘膜炎症和关节已经跟随在过去几十年。Eerola et al。69年)报道,粪便细菌细胞的脂肪酸与类风湿性关节炎受试者的明显不同,主要由厌氧细菌相比,控制。他们支持类风湿性关节炎是一个慢性炎症状态,可以激发或加重致病性细菌过度生长或缺乏共同immunomodulating细菌(5,16,18,57,70年]。Vaahtovuo et al。16)还描述了粪便多样性的差异与纤维肌痛患者风湿性关节炎相比,特点是降低bundi-bacteria,Bacteroides-Porphyromonas-Prevotella,子群脆弱拟杆菌,组真细菌rectale-Clostridium球菌样的在对象与类风湿性关节炎6]。另一方面,纽克et al。71年确定类型的差异大肠杆菌病原体中殖民对象与类风湿性关节炎,RF-positive患者更常见的殖民地大肠杆菌系统D组,而RF-negative患者更常见的殖民地大肠杆菌、系统组B2和这些人联合得分也较低和炎症标记物更高的IgA反大肠杆菌抗体反应。

观察,肠道微生物群与早期类风湿性关节炎受试者的不同控制相比,再次的兴趣研究肠道菌群可能是网站自身免疫过程的起源;对肠道菌群的研究表明,类风湿性关节炎的特征是一个扩张和/或减少细菌组相比控制(5,18,55- - - - - -57]。高通量测序的粪便样本5 RA患者的研究显示肠道失调(5,18,55,57,63年),2个研究报告过度膨胀普氏菌sp.早期RA患者,尤其是p . copri(表2)。差异报告的细菌研究可能影响疾病的时间进程(即。,early versus established), subjects included in the control groups (healthy or first degree relatives), the treatment received, and the geographical location, since the studies do not show the same pattern.

表2
总结研究肠道菌群的影响评估RA的发病机理。

Toivanen et al。57]相比粪便微生物群从25早期RA患者检测不到发炎的迹象疼痛的病人使用的微生物群对16 s RNA寡核苷酸探针。早期RA患者明显减少细菌属于性别拟杆菌sp。普氏菌sp。Porphyromonas在其他研究中,sp。谢尔et al。18)报道,早期RA患者更有可能港口普氏菌copri而控制。此外,他们表明,口服p . copri增加局部炎症反应在结肠炎小鼠模型。因此,p . copri会改变肠道通透性。这样的增加可能导致细菌渗透和/或其组件在整个身体;拟议的机制,这是一个链接与关节炎的发病机制失调。有趣的是,的相对丰度p . copri呈负相关与共享抗原决定基的存在,表明人类肠道微生物的组成也可以部分地依赖于宿主基因组和暗示失调出现前的临床表型。

根据这些结果,Maeda et al。63年观察到,p . copri内丰富的肠道微生物群在日本早期RA患者没有得到药物治疗。他们确认,p . copri本身有一个高容量诱导Th17闲暇的细胞因子,il - 6和IL-23等。增加普氏菌sp.丰富与增强辅助T型17-mediated粘膜炎症,这是按照标记的能力普氏菌sp.在推动Th17体外免疫反应(51]。在其他研究中,Pianta et al。72年)确定子组的类风湿性关节炎患者有微分免疫球蛋白或IgA免疫反应性p . copri。新发病风湿性关节炎患者和慢性的,一群IgA Pc-p27或整个生物抗体反应,这与acpa Th17细胞因子反应和频繁。第二组免疫球蛋白p . copri抗体,联系在一起普氏菌DNA在滑液,p . copri特殊技能Th1反应,acpa较少。RA患者有IgA、免疫球蛋白或没有特定的抗体,表明不同的免疫反应p . copri在个别病人可以开发,进而可能影响疾病风险和结果。

分子拟态,由于其序列相似性外交活动,就是这样一种机制而导致的交错活化pathogen-derived autoreactive T、B细胞。这些T细胞和B细胞和宿主交叉反应抗原表位,从而导致自身免疫(67年]。在最近的工作中,Pianta et al。73年]描述的两种蛋白质来自常见的肠道细菌能够唤起RA患者的免疫反应。N-Acetyl-glucosamine-6-sulfatase (GNS)和细丝蛋白(FLNA)被确定为自身抗原从T细胞和B细胞产生反应,在RA患者的50%以上,而不是健康的控制或其他风湿性疾病患者。HLA-DR-presented畿尼肽已标记和硫酸酯酶蛋白的抗原表位序列的同源性普氏菌sp.和Parabacteroidessp。,而HLA-DR-presented FLNA肽与蛋白质抗原表位的同源性普氏菌sp.和Butyricimonassp,另一个肠道共生的。相应的微生物的T细胞反应和自身多肽有紧密的关联。这些研究提供了证据表明T细胞抗原表位的一个相关的肠道微生物,特别是普氏菌sp,可能和self-epitopes交叉反应的高表达蛋白在关节,尤其是在SE等位基因的患者。

此外,普氏菌属sp.可能并不是唯一参与炎性疾病。Zhang et al。5)利用宏基因组鸟枪测序技术分析粪便,牙科,唾液样本群体的RA患者和健康对照组。不同代表宏基因组分析连杆组显示重要的微生物RA患者和健康对照组之间的差异,不仅在粪便还在唾液和牙科样本。他们证明了革兰氏阳性细菌富集微生物群与一些革兰氏阴性细菌,此外,失调与炎症标记和风湿性关节炎临床活动。除此之外,他们还发现改变氧化还原环境、运输和代谢的铁、硫、和锌在RA患者的微生物群,表明改变微生物可能RA的发病机制中发挥重要作用。值得注意的,改变微生物部分恢复正常健康对照组(微生物)的患者显示临床改善后处方疾病修饰治疗风湿病的药物。值得注意的是,p . copriRA-affected个体表现出增加的趋势相对丰度在第一年,符合其报道在RA早期的扩张。许多普氏菌物种丰富的唾液RA科目与控制。一个明显的例外是普氏菌媒介物丰富的对照组。然而,在牙菌斑样本,图片和最截然不同普氏菌sp.出席在健康受试者比例更高。

陈等人。55)报道,细菌属于门放线菌类风湿性关节炎的发病机制中发挥重要作用,Collinsellasp.和Eggerthellasp.预测它的存在,和失调后部分恢复肠道微生物与疾病修饰治疗风湿病的治疗药物,类似于之前的研究结果报道。潜在的协会p . copri正如之前报道的新发病治疗RA DR4并没有观察到这群RA患者(与之前的研究相比,本研究的患者都是目前治疗方案)。他们表明RA患者的肠道微生物多样性下降与疾病持续时间调整后对各种药物用于治疗。Collinsellasp.可能导致风湿性关节炎的发展通过分子模仿,因为它提出了序列与DRB1共享 0401年。RA-associated细菌的作用Collinsellasp.确认使用人类上皮细胞系和关节炎的人源化小鼠模型。Collinsella人源化小鼠模型sp.增强疾病严重程度。一个机制Collinsella有助于疾病发病机理是通过增加肠道通透性观察紧密连接蛋白的低表达。此外,Collinsella影响上皮生产IL-17A [55]。

虽然研究对象与类风湿性关节炎的相关性普氏菌sp.在其发病机理,其他的研究表明,它可能被认为是一个有益的细菌种类而非致病性(74年,75年]。现在包括大约40个不同文化集合普氏菌物种,其中大部分是口腔隔离,三是发现在肠道p . copri通常是更丰富)。截然不同的基因组基因菌株内部和之间的体验普氏菌sp.和主机可能构成一些观察到的差异反应在属级跨个人饮食和健康状况(75年]。最近的一项综合研究比较几种细菌物种表明加入一个特定的门不预测免疫属性,强调描述属性的重要性在物种水平。玛丽埃塔et al。76年)评价2种的能力普氏菌sp. hla dq8小鼠关节炎的预防和治疗。结果表明,调节免疫应答的能力之间的不同普氏菌菌株。治疗p . histicola抑制关节炎发展通过调节免疫反应调节树突细胞和代Treg细胞),导致抑制Th17反应和减少炎性细胞因子(2、IL-17和肿瘤坏死因子)。相比之下,政府的p . melaninogenica显示没有明显的细胞因子水平的变化,防止关节炎发展。的能力p . histicola调节使用DBA / 1小鼠模型验证,证明老鼠处理p . histicola开发温和关节炎而控制。很明显,单一的一种普氏菌sp.可以解释为是有益的或有害的方式,这取决于上下文。这或许可以解释为什么普氏菌sp.丰富健康的微生物群,表明只有某些菌株可能具有致病性的属性。

新出现的RA患者,普氏菌肠道内大量的费用脆弱拟杆菌,有机体对Treg函数(很重要18,72年]。事实上,高水平的p . copri和类似的物种与低水平的有益微生物,据信抑制免疫系统和维生素代谢在形式被吸收到血液中17]。当讨论机制的饮食可能影响类风湿关节炎,肠道菌群的影响应考虑(77年- - - - - -79年]。富含蛋白质和动物脂肪的饮食与存在相关联拟杆菌sp.虽然富含碳水化合物的饮食与存在相关联普氏菌sp。80年]。研究表明,地中海或素食可以减少炎症活动,增加身体功能,提高活力(19]。然而,其他一些研究发现好处没有达到显著改善复合指数来衡量疾病活动(81年,82年]。然而,在这些研究中,目前还不能确定是否改善类风湿性关节炎是由于肠道菌群组成的变化。

益生菌是生物,可以赋予宿主的健康益处。益生菌主要通过以下三种方法:施加有益的影响抗菌效果,增强粘膜屏障的完整性和免疫调制(83年]。研究[84年- - - - - -86年)评估补充益生菌与RA活动水平之间的关系并没有决定性的结果(表所示3)。益生菌干预措施的改善并没有明显足以证明治疗RA患者的有效性,由于有限的研究。设计更精良的研究需要进行以确定最好的物种,缓解RA和优化摄入方法和剂量的益生菌(83年]。

表3
总结研究评价益生菌对类风湿性关节炎活动水平的影响。

最后,证据表明,肠道微生物群关节炎发展的动机来自小鼠实验模型。对于人类来说,这种联系是建立在微生物之间的差异对比组,不一定代表其因果关系。导致人类建议作为一个有意义的生态失调病原体促进风湿性关节炎进展,或者更多,等微生物引起的炎症p . copri可能,可能导致关节炎的维护。为了预测肠道菌群在类风湿性关节炎的发病机理中的作用,准确理解相关物种的潜力,其生态和交互与其他微生物和/或主机仍然是必要的。此外,虽然肠道粘膜有可能最高的潜在宿主交互,所有的粘膜都有居民微生物群和动态反应与免疫调制的存在。革兰氏阴性细菌感染可能导致身体的任何部分;中最常见的类型是口服,牙科,pleuropulmonar,腹腔、生殖器粘膜、皮肤和软组织。换句话说,它并不意味着所有对象与类风湿性关节炎一定失调在一个网站。

6。类风湿性关节炎预防微生物群作为一个可能的机制

当前的研究项目的重点是预防用生物药物抑制抗体形成或激活T细胞(87年]。最近的调查结果显示肠道失调的主要进步我们对类风湿性关节炎的理解。然而,没有研究证明抗原或抗原,引发自身免疫过程。逻辑点迹象粘膜失调作为阐明自身免疫途径的一个有吸引力的网站,特别是免疫耐受的机制诱导损失和特定的机制,一个人的发展从基础到临床疾病。

肠道微生物群已被证明在风湿性关节炎发挥作用尽管这种联系的机制仍然是模糊的。理解这些机制是至关重要的一个更好的治疗疗效和个性化的病人管理(67年]。微生物的可塑性可能允许一个特定的或系统的操纵特定的肠道菌群与宿主疾病相关的88年),推测,在未来,这个操作可能会改变与类风湿性关节炎受试者的治疗策略。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢Gloria梅尔卡多她有用的评论在这个手稿的准备。