猪到人心脏移植:现在临床应用合适吗?

摘要

心脏异种传道（Cxtx）是对富人心脏慢性短缺的有希望的解决方案。免疫抑制的最新进展极大地改善了异源Cxtx的生存，现在延伸超过2年，以及生命支持的肾XTX。供体遗传修饰（B4GalnT2和CMAH突变）的进步与表达人补体调节蛋白的经过验证的GAL缺陷蛋白的进程也加速，减少了供体猪器官抗原性。现在可以在非人类灵长类动物的终身原位研究和免疫基础上的临床上的临床前前线研究中组合和测试，并确认临床CXTX程序的疗效和安全性。临床前研究还应允许器官排斥，以发育异种测定和疗法以反向排斥。未来临床Cxtx的复杂性呈现出了一组实质性和独特的监管挑战，必须解决，以避免延迟;然而，依赖于NHPS中的这些前瞻性生命的临床前研究，看来科学的道路是明确的，临床CXTX的时代即将到来。

1.介绍

大约570万美国人有心力衰竭，其中一半将在5年内死亡[1］．器官移植是目前治疗终末期心力衰竭的首选方案，但近年来美国每年进行的心脏移植不到3000例。循环辅助装置和全人工心脏已获批准用于支持慢性心力衰竭患者[2那3.］．这些机械解决方案至少在短期内有效，但具有来自血栓栓塞，感染，胃肠道出血的显着发病率，以及降低生活质量[4.］．心力衰竭的再生解决方案仍然是新生的实验技术。心脏异种术（Cxtx）是一种对临床移植缺乏心脏短缺的承诺可行的近期解决方案。近年来，异位猪对非人类灵长类动物（NHP）Cxtx的存活率显着改善[5.-8.]，鼓励在原位Cxtx（OCXTX）中的早期成功[9.-11.和支持生命的异种肾移植(RXTx)研究进展[12.那13.］．这些结果证实了猪器官的生理兼容性，至少在NHPs中是这样的，并表明如果oCXTx能获得与RXTx类似的存活率改善，临床CXTx可能很快就会应用。在这篇综述中，我们检查了免疫抑制、猪供体遗传学、临床前移植和传染病问题的发展，并讨论了临床CXTx的需求。

为了证明临床异种移植（XTx）计划的合理性，有必要在临床相关的动物模型中证明移植的有效性。国际心脏肺移植协会（IHLT）建议，在NHPs，使用预定义的免疫抑制，“60%个存活3个月，至少存活10个动物在此期间”的前瞻性定义的生命支持的心脏异种移植将足以考虑临床试验。14.］．异位CXTx (hCXTx)的近期生存率超过2年，中位生存期298天[8.，表明这一目标是可以实现的。虽然ISHLT建议已成为该领域研究人员事实上的指导方针，但负责监管XTx的FDA尚未正式批准这些具体标准，这使得与监管机构的早期互动对推进临床研究至关重要。

促进XTx疗效的最显著变量可能是免疫抑制和供体遗传，但受体物种[15.，病毒状态[16.-18.]，即预先存在的抗猪抗体水平[13.]预防抗病毒和抗菌治疗[19.那20.，以及术后护理[21.也显著促进移植物存活。免疫抑制和供体遗传学的相对贡献尚不完全了解，在这两个组成部分正在经历快速进化的实验变化的领域。《XTx》中最新技术的回顾[22.-24.]及最近出版的刊物[8.那25.]有助于了解过去20年XTx器官存活率变化的广度。表格1，显示在四个宽泛定义的免疫抑制方案下各种供体遗传学的最长报告（和中位数）移植物存活，总结了CXTX的这些进步。毫不奇怪，尚未报告供体遗传学和免疫抑制的所有组合，因为施主遗传学的感知进展很少测试，减少或以前的免疫抑制技术。

2.早期免疫抑制

早期使用半乳糖阳性（WT）供体心脏的hCXTx研究侧重于防止超急性排斥反应，并经常使用主要基于环磷酰胺、环孢素和类固醇（CCS）的免疫抑制[26.］．使用可溶性CR1阻止全身补体激活，在猪到CynoMolgus猴移植中实现32天的最大HCXTX存活率[27.］．在猪到狒狒HCXTX使用COBRA VENOM因子（CVF）以消耗补体[28.］．CCS免疫抑制也被用于使用转基因供体表达人补体调节蛋白（hCRPs）早期hCXTx研究。最长存活报道使用转基因HDAF心中[99天（中位数26天）29.］．这些结果表明，hCRPs的表达足以消除对全身补体抑制的需要，但不足以防止诱导抗体反应和抗体介导的排斥反应(AMR)。当抗半乳糖抗体被阻断体内使用GAL聚合物，更一致的移植物存活，中值35天，猪到CynoMolgus猴子HCXTX [30.］．该研究似乎是检测与异种移植物排斥相关的诱导的非GAL抗体的研究。由于环磷酰胺的治疗指数狭窄，这些早期的CCS方案通常是不可批量的。

在WT、hCRP、GGTA-1中采用了基于ATG和Rituximab诱导和他克莫司和西罗莫司维持免疫抑制的替代免疫抑制策略α-半乳糖基转移酶缺陷猪（GTKO）和GTKO；hCRP移植。小波变换的研究；hCRP捐赠者参与了最大系列的移植( )使用Gal聚合物测试全身抗凝和免疫抑制对移植物存活的影响[31.］．在适度的他克莫司和西罗莫司和西罗莫司维持水平，达到高达109天（中位存活20天）的HCXTX移植存活率，类似于使用CCS免疫抑制的前提结果。在更高水平的维持免疫抑制[32.那33.]，最大生存率改善（139天），96天的中位数延长延长。这是第一个中位心血生物移植存活率超过3个月的实例。在这些wt中; HCRP研究，抗加仑介导的抑制被最小化并且接枝抑制与非GAL抗体有关。此外，测试三种不同的紧密控制的临床抗凝治疗没有改善移植物存活或影响移植物排斥的组织学，表明没有严格要求，或受益于系统性的抗凝。使用GTKO或GTKO; HCRP供体具有中等的巨杆菌和西罗莫司，免疫抑制达到与早期的WT相当的存活率;使用GAL聚合物的HCRP移植物，表明GTKO供体的采用避免了对控制抗GAL抗体的需求，并提出了这种方法移植物存活受非GAL抗体的影响的限制[34.］．此外，在这些hCXTx研究中获得的3个月中位生存期使oCXTx成为进一步选择的合适模型。

3.共刺激阻断免疫抑制

hCXTx中使用的最新形式的免疫抑制是共刺激阻断，主要针对CD154（CD40配体）和CD40次级信号通路，以阻断Th2细胞对B细胞激活的帮助。CD154抗体，最初显示可抑制同种异体移植排斥反应[35.]，已被广泛用于在猪 - NHP hCXTx与供体器官从WT; HCRP到GTKO; HCRP供体（表1). 这种免疫抑制方案很复杂，包括用ATG和LoCD2b抗体去除淋巴细胞，用CVF和类固醇抑制补体，用霉酚酸酯和抗CD154抗体（5c8）慢性术后免疫抑制，通常辅以一系列抗凝治疗。该方案的早期版本还包括移植前胸腺照射[36.]和使用GAL聚合物。用wt; HCRP供体心脏，最大HCxtx器官存活率为139天，中位数为23天。通过将GTKO供体心移植到受体狒狒中，达到更一致的器官存活（中位数78天），几乎没有检测到的预成型非GAL抗体[37.］．在这两种情况下，没有明显的循环Gal或非Gal抗体诱导，尽管移植体在外植体处的组织学显示血管抗体和补体沉积，与AMR一致。重要的是，抗cd154共刺激阻断方案经常报告血小板减少、消耗性凝血病(CC)和系统性炎症等并发症，导致受体丧失[38.那39.］．使用GTKO;CD46供体心脏，使用改良的抗cd154方案(包括利妥西单抗诱导耗尽b细胞)获得了236天的最大移植存活率(中位生存期71天)[5.］．本研究中强化的术后监测也可能有助于延长移植物的存活时间。外植移植物显示持续的体液排斥反应;然而，作者指出，生存在很大程度上受到控制受体动物的非免疫模型相关问题和复发性血小板减少(归因于使用抗cd154)的限制。持续使用CVF，即使是GTKO;CD46供体器官，也会导致系统凝血紊乱[40]，排除其临床使用。

与抗cd154结合活化血小板相关的系统性血小板减少和CC是众所周知的，在XTx模型中已经做出了重大努力，以寻找一种有效的替代共刺激阻断方案[41.那42.]. 最近的研究表明，长期服用抗CD40阻断抗体（2C10R4）替代抗CD154可延长hCXTx的存活时间[25.］．在最初的报告中，抗cd40 (2C10R4)在移植后仅使用60天，就获得了最大的GTKO;hCRP hCXTx生存149天，中位生存84天[25.］．接枝存活似乎受到免疫抑制的剂量和持续时间的限制，因为抗CD40疗法的撤离导致抗体滴度和异种移植物排斥产生标记的升高。重要的是，替代抗CD154抗CD154抗CD154的抗CD154的抗CD154抗体和消耗性凝血病的抗CD40抗体，这也可能导致改善接枝存活。使用更长的抗CD40（2C10R4）的抗CD40（2C10R4），导致GTKO的较长存活; HCRP供体心脏表达人血栓调节蛋白（TBM），最大生存率为945天（中位存活298天）[8.］．这些结果可能低估了患者的生存，因为抗cd40治疗100天后，5个受者中有2个降低，另外2个受者在1年后降低。在这些受体中，抗cd40治疗最终在移植后560天和861天停止。在每个病例中，减少/停止抗cd40治疗导致非gal IgM和IgG抗体的诱导，最终导致移植排斥反应。尽管人类TBM的血管表达持续存在，但移植排斥心脏的组织学表现出典型的异种排斥反应特征，包括血栓性微血管病、血管炎、血管内血栓形成和心肌坏死，几乎没有淋巴细胞浸润的证据，表明添加TBM的影响有限。受者也接受CVF、肝素和阿司匹林治疗。

新的基于抗CD40的共刺激阻断方案似乎已达到一定程度的体液和细胞免疫抑制，在其提供的持续时间内，阻断非半乳糖AMR，移植物存活率现在以年为单位进行测量。这似乎克服了临床XTx的主要障碍。虽然目前的抗CD40（2C10R4）是一种小鼠/恒河猴嵌合IgG4抗体，不适合在人类中使用，但据报道它已被人源化[6.］．还有其他几种不同发展水平的人源化抗cd40阻断抗体(见表)2)，表明可能很快就会有一条明确的免疫抑制途径，只使用已获批准的疗法来支持临床CXTx。

4.供体遗传

供体猪的基因工程是XTX的基石，因为它增强器官存活和功能，同时减少了在接收方中的系统疗法的需求。猪基因组的遗传操作步伐随着体细胞核传递和序列指向核酸酶的引入而显着增加[43.那44.］．这种增殖目前超过了猪到nhp移植的分析速度。现在有几十个基因增加或删除的报道[45.那46.]临床XTx可能需要具有5种或5种以上影响补体调节、抗原减少、止血不相容性、凝血功能障碍、炎症抑制、适应性T细胞免疫和内源性逆转录病毒感染风险的供体动物[47.］．在寻找一个“理想的”供体，同时引入的多个遗传修饰，而不适当地控制的实验，可以混淆它们的功能，以及引入不必要的并发症。发展和测试新捐助遗传学的一致战略方法将加速临床CXTX的应用。此外，多种基因修饰的积累使供体育种程序使体细胞克隆可能需要使遗传谱系保持遗传概况。这将提高成本，并且可能限制供体动物的生产进行临床前研究，其结果已经经常受到小组尺寸的频繁。

供体基因修饰主要集中在四大类：抗原还原[48.], thromboregulation [49.]、免疫抑制及传染病[50.］．另外两种非半乳糖聚糖抗原已被鉴定，n- glycolylneuraminacid - (Neu5Gc-) modified oligosaccharides [51.那52.]和猪β - 1,4- n -乙酰半乳糖转移酶-2 (B4GALNT2)合成的聚糖产物[53.］．由于CMP-N-乙酰氨基葡萄酸羟化酶基因（CMAH）中的突变，人类不合成NEU5GC，但它们确实产生了一种抗体阵列，其显示与唾液酸化的寡糖依赖性反应性。通过动物血清治疗的患者的血清疾病中，注意到这些抗NEU5GC抗体的作用[54.］．B4GalnT2基因将N-乙酰甘酰胺（GalNAc）的末端加入到生产Galnac的唾液酸改性的乳糖胺受体中β4 [neu5ac.α2,3] Gal.β4 glcnacβ3Gal, SDa血型抗原。这是猪- nhp CXTx中的免疫原性聚糖[55.］．已知人类能产生低水平的IgM，这种IgM能结合人类SDa血型[56.-59.］．已经制造了影响猪CMAH和B4GALNT2基因的靶向突变，并与GTKO突变结合[48.那60.-62.］．这三个突变在一起最小化了超过90％的人血清样品的猪细胞的人IgM和IgG结合[48.]在30%的同种异体致敏等待肾移植候选者中，IgM和IgG反应性降低到背景水平[60.］．使用这些突变器官的猪到nhp CXTx还没有报道。减少组织免疫原性似乎具有明显的临床益处，但在临床前移植中证明这一点将是困难的，因为NHPs不产生抗neu5gc抗体。此外，ATG诱导治疗(目前共刺激阻断免疫抑制的一部分)可能在人类中诱导抗neu5gc抗体应答[63.]，在NHPS中不明显。这种诱导的反应可以在临床Cxtx中敏感接受者并危及Neu5GC阳性供体器官。这表明，使用CMAH缺陷型接受者的新型大型动物移植模型可能需要测试抗Neu5GC抗体的致病性，并优化生物药物的使用进行免疫抑制。尽管存在这些问题，所指示减少猪组织抗原性的基因工程可能会显着影响临床Cxtx。

血栓调节转基因增强的兴趣主要来自猪与人类TBM之间的分子不相容性的识别[64.］．其次，免疫独立的受体和供体细胞与细胞的相互作用已经被描述体外提出哪些助长供体内皮细胞活化[65.那66.]、全身止血功能障碍和CC [67.-69.］．几个研究小组报告了人类TBM转基因猪的生产[70-72.]， 和体外对表达人TBM的猪内皮细胞的分析表明，它缓解了分子不相容性，有效地生产活化的人蛋白C [64.那73.］．已经报道了少量的猪- nhp CXTx与人TBM表达供体器官的研究[8.那74.]. 人类TBM表达的影响无法从这些研究中确定，因为他们的设计缺乏无TBM的对照，包括慢性全身肝素给药，并且没有直接测量人类TBM功能。其他影响止血作用的关键成分CD39、CD47、TFPI和EPCR的转基因表达也有报道[12.那75.］．

该共同捐赠的修改，hCRPs的转基因表达，而GTKO突变已被彻底分析和验证。生理或一种或多种人补体的调节基因，CD59，CD55，CD46或超生理血管表达，建立本征屏障，其调节补体级联[76.-78.]，降低超急性排斥的发病率，并限制补体介导的损伤[15.］．同样，抗GAL抗体的意义和猪的靶向突变的益处α-Galactosyl转移酶基因座[79.-81已被广泛记录体外[82] 和体内猪到NHP中的研究[83-86]和GTKO小鼠模型[87-91］．hCRP和GTKO供体修饰的组合也已经过专门检查并证明是有益的，可防止罕见的超急性GTKO hCXTx排斥反应和早期免疫损伤[34.那92］．根据我们的判断，这种基本的遗传背景，GTKO;hCRP，代表了目前已证实的任何临床研究的起始基础。额外的CMAH-和b4galnt2定向抗原减少似乎是一个有益的临床优先。

5.原位Cxtx和围手术期移植功能

迄今为止，大部分CXTx研究都采用了腹部非支持生命的异位移植模型，其中移植物可收缩，但不支持受体的循环。相比之下，oCXTx研究的数量有限[9.-11.那93-99］．这些研究主要使用WT;hCRP供体，报告健康的受体存活可达57天[46.］．在这种困难的模型中，受体死亡通常是由于术后处理的限制，移植的心脏往往没有明显的排斥反应的组织学证据。这些研究还不能利用最近非常成功的共刺激阻断免疫抑制，明确表明，猪心脏可以为NHPs提供维持生命和充足的循环，并表明oCXTx的疗效本质上不受心功能的限制，而是受免疫排斥和术后管理的限制。为了在临床前NHP模型中证明支持生命的oCXTx，与ISHLT指南保持一致，不仅需要有效的免疫抑制和适当的供体遗传，还需要大量的临床资源、专业知识和术后管理。

原位CXTx研究也揭示了临床CXTx的潜在障碍，这在hCXTx研究中不明显。每个实施了oCXTx的研究小组都报告了不同的围手术期死亡率，在前48小时内从40到60%不等。异种移植失败在这个时期不是由于超急性排斥反应，因为移植心脏显示血管抗体沉积，但心肌组织学正常[100.］．相反，早期移植物衰竭用初级器官功能障碍相关联。我们称这种现象围手术期心脏移植功能障碍（PCXD），它在这个高频目前代表了显著障碍临床CXTx。我们正在进行的研究表明，PCXD类似于缺血再灌注损伤或心脏惊艳。我们发现，PCXD可与预处理方案来调制，以降低循环抗体，B细胞，和之前移植浆细胞，加上改进的器官保存[101.］．在存活超过48小时的受者中，PCXD不太明显，超声心动图分析表明PCXD是完全可逆的，这表明正常的心脏修复过程可以跨越XTx屏障[11.]. 胸内异位心脏移植，供体和受体心脏都有助于循环，在供体器官保存技术不断优化的情况下，成功地应用于早期同种异体移植。临床前胸内异位心脏异种移植研究虽然复杂，但可能为研究PCXD的病因和恢复提供独特的机会[102.那103.］．基因工程方法也可以具有减轻PCXD的电位，例如，通过提供CD39表达的高水平[75.或还原氢钠离子交换活性[104.］．

6.排斥反应的诊断和治疗

诊断和治疗排斥反应的能力是临床移植的关键组成部分。ISHLT开发了心肌内膜活组织检查免疫病理特征的病理分级(pAMR1-3)，连同移植物功能障碍和供者特异性抗体水平用于诊断同种异体心脏移植中的AMR [105.］．与显着的移植功能障碍和临床结果不良相关的最严重的病理学（PAMR3）可以通过增加和优化的免疫抑制，循环抗体的耗尽和IVIG来治疗。更具侵蚀性的救生疗法还可包括B细胞和血浆细胞耗尽和补体抑制[105.那106.］．在Cxtx中，几乎没有尝试诊断和治疗推定拒绝事件的研究，其中大多数HCXTX [9.那25.那33.那107.-109.］．基于生化标志物（肌钙蛋白T，AST），移植物收缩性，心脏能遥测措施和超声心动图诊断推定的排斥情节。OCXTX之后的序列活组织检查可能适用于抑制抑制[109.-111.]，但在NHP中获得心内膜心肌活检的难度限制了它们在动物模型的探索。当推定排斥使用类固醇，或类固醇和ATG处理，有对于排斥反应逆转没有证据，而且，勿庸置疑，在一些情况下，过度的抗排斥治疗增加感染性并发症的频率[9.那25.］．XTx中逆转AMR的有效疗法仍有待充分探索。

基于AMR的高频率、潜在多态猪多肽的广泛多样性和GTKO供体心脏血管抗体沉积的慢性检测，有必要建立早期诊断和有效治疗的方法。基于抗cd40的免疫抑制可能用于临床CXTx，这似乎严重依赖于有效的共刺激阻断，因为撤销抗cd40治疗导致了非gal IgM和IgG的诱导[8.]. 这至少有两个潜在后果。首先，共刺激阻断使血浆置换（通常用于治疗AMR）的使用复杂化，因为它可以去除治疗性和致病性抗体。其次，长期服用生物疗法有可能产生抗抗体免疫反应[112.那113.］．虽然这种反应的频率难以估计并且不能从临床CXTX的背景下向其他基于抗体的治疗剂的结果安全外推，但抗抗CD40的反应可能是严重的。少量临床方法可以逆转抗体介导的心脏排斥，因此在临床cxtx之前将是重要的，以尽可能多的程度，使用猪到NHP移植模型来检测和治疗AMR的异常疗法。。这可能包括抗CD40的替代版本（表2)，替代的共同刺激策略[13.)、淋巴总辐射[114.，或目前的抗体减少疗法[105.那106.］．理想情况下，这种研究将使用Cxtx进行，但是寿命支持的肾XTX，具有众所周知的器官功能的生理标志，也许是持续肾脏排斥的更务实的解决方案不会导致快速受体死亡。对OCXTX经验的调查人员有什么清楚的是，NHP模型在进展到临床应用方面发挥着关键作用，但具有内在的局限性，特别关注受士管理。

7.传染病问题

临床CXTx的完整知识和无风险应用，与大多数医学重大进步一样，保留了不确定性因素。疾病传播的可能性一直是临床XTx关注的一个重要问题[115.］．有人担心猪内源性逆转录病毒(PERV)可能出现在XTx受体中，感染患者组织，并适应人类[116.］．自从发现了这种可能性，就发展了分子和免疫检测来监测PERV感染[117.]，并且在绘制PERV前病毒位点方面取得了重大进展[118.那119.]，了解PERV感染的基本生物学特性[120.］．对暴露于猪组织的患者的几项临床研究[121.-124.]或在NHP XTX收件人中[125.也未能检测到PERV感染。高滴度人类营养PERV的产生需要将相对罕见的PERV- c前病毒序列与更常见的PERV- a重组。选择性育种可用于消除供猪中的PERV-C [126.］．或者，PERV的核酸酶定向突变波尔基因已被证明能引起广泛的PERV前病毒缺失[50.，但如果通过选择性育种消除了PERV-C，这可能是不必要的。虽然仔细监测XTx受者的PERV感染是谨慎的，但PERV呈现的明显风险似乎很小，不太可能延迟临床CXTx。除了内源性逆转录病毒，无特异性病原体(SPF)供体猪设施已经被生产和由剖腹产产生的仔猪饲养。其中一些站点已经运营和饲养了多年的猪，证明了以异常高的健康标准常规生产供体猪的可行性。

8.结论

很明显，心脏和肾脏的XTx可以使需要器官替换的患者受益。如果继续进行如上所述的研究，我们乐观地认为这项技术将很快准备好进行临床试验。为了确保临床CXTx的有效性和安全性，还需要这些关键的临床前研究。主要是，必须在NHPs中进行oCXTx临床前支持生命的研究，以证明患者围手术期和术后的生存率是可接受的。本研究应优化器官保存和利用基于抗cd40共刺激阻断的免疫抑制。符合实验所建议的标准[14.]，这项研究涉及至少16名CXTx受者，将需要大量的财政资源，同时维持多个CXTx术后受者的基础设施，以及一个由临床医生、兽医、科学家和动物技术专家组成的专门团队。供体器官应最少包含GTKO;hCRP基因，可能伴有CMAH-KO和B4GALNT2-KO的额外抗原减少。临床使用额外的基因修饰应建立在NHPs进一步严格的临床前试验的基础上，以证明其效用，而在CMAH的情况下，可能需要在免疫上合适的CMAH- ko大型动物移植模型中进行试验。除了获得足够的围手术期和术后受者生存，这样的临床前研究应该考虑器官排斥。这项排斥反应研究，虽然不太可能完全预测临床免疫反应，但将建议必要的异种特异性分析和治疗来逆转排斥反应，可以在临床CXTx中进一步完善。

基因工程已经显著提高了CXTx器官的存活率，但为了追求完美的捐赠者而不断创造新的基因，有可能推迟临床研究。我们相信最初的临床研究将主要依赖于已知的系统免疫抑制和遗传学，进一步优化供体遗传学是为了响应已确定、研究的临床免疫和生理需求。

根据这些在NHPs中的前瞻性临床前oCXTx研究结果，我们认为临床CXTx的时代正在到来。科学的前进道路要求很高，但也很明确;然而，包括心脏在内的任何临床XTx项目的复杂性都带来了一系列实质性和独特的监管挑战，需要迅速解决这些挑战，以避免延迟临床应用的实现。

缩写

AMR:	抗体介入拒绝
B4GALNT2:	β-1,4-N-乙酰转移酶2
答:	消耗性凝血病
CCS：	环磷酰胺，环孢菌素和类固醇
CMAH:	CMP-N-acetylneuraminic酸羟化酶
CVF：	眼镜蛇毒因子
CXTx:	心脏异种移植
GTKO:	Alpha-galactosyltransferase (GGTA_1)变异
hCRPs:	人类补体调节蛋白
hCXTx:	异质Cxtx.
ISHLT：	国际心肺移植学会
Neu5Gc:	N-Glycolylneuraminic酸
额定马力:	非人灵长类
oCXTx:	原位cxtx.
PCXD:	围手术期心脏异种移植功能障碍
PERV：	猪内源性逆转录病毒
RXTX：	肾异种移植
SPF：	特定病原体自由
TBM：	血统调节蛋白
WT：	半乳糖阳性猪
XTX：	异种移植。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项研究得到了NIH AI66310、MRC MR L013193和NIHR UCL生物医学研究中心的支持。

工具书类

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