崩溃的系统性红斑狼疮的树突状细胞的免疫耐受

文摘

树突状细胞(DC)的发病机制中扮演重要角色的系统性红斑狼疮(SLE),与多个组织表现一种自身免疫性疾病。在这次审查中,我们总结最近的研究在传统直流的角色和血浆直流狼疮小鼠和人类发展的系统性红斑狼疮。在过去的十年中,研究使用选择性直流消逝了DC在狼疮进展的关键角色。全面的在体外和在活的有机体内研究表明,激活自体抗原的DC在红斑狼疮发病机理,其次是崩溃的免疫耐受的自我。针对直流开发潜在的治疗策略。然而,许多问题仍然存在有关直流调节狼疮发病的机制,需要进一步调查。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,导致多个器官的损害(1]。一般疾病活动和阶段可以分为三个这种汇款复发模式,长期活动性疾病,和长quiescence-based在不同的临床表现,包括,但不限于,皮疹、关节炎、肾炎、血液疾病,神经系统疾病(2]。在系统性红斑狼疮发病机理,autoreactive T细胞被激活从而激活autoreactive B细胞产生高亲和力抗体自体抗原(3]。聚合形成的免疫复合物(ic)的自身抗体和自体抗原在血液中循环,最终沉积在补体系统激活的外围组织,最终诱导释放信号,进一步招募和激活autoreactive细胞前馈慢性炎症的恶性循环。不同的先天和适应性免疫细胞的数量,包括单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞,树突细胞(DC),和淋巴细胞,加入了周组织炎症信号放大后炎症,引起组织损伤(1,4- - - - - -6]。

直流被发现的专职抗原递呈细胞(APC)的主要功能启动幼稚T细胞激活(7]。因为他们发现,我们理解直流导致免疫反应如何扩大,和直流分为很多不同的亚种群表型和功能(8]。两个主要种群在古典直流(cDC)和血浆直流(pDC)。直流是由一系列的专用直流祖细胞(8]。常见的树突细胞祖细胞(CDP)起源于巨噬细胞树突细胞祖细胞(MDP)是第一个专用直流祖细胞,可以分化成pre-cDC和pDC骨髓。Pre-cDC然后转移到淋巴nonlymphoid组织分化成疾控中心。单核细胞起源于MDP也可以分化成疾控中心在淋巴和nonlymphoid组织(8]。小鼠疾病预防控制中心的特点是高表达CD11c和mhc ii在表面,而人类疾病预防控制中心也表达不重叠的制造商CD1c(血树突状细胞抗原1或BDCA1)或CD141除了CD11c和mhc ii (BDCA3)在不同的子集。不同于疾病预防控制中心,小鼠髓表达低水平CD11c和mhc ii但B220阳性和Siglec-H表面,和人类pDCs表达式定义的mhc ii, BDCA2, BDCA4。

功能,疾病预防控制中心专业APC '幼稚T细胞在抗原引起的吸收和成熟适当成熟信号(例如,在TLR结扎)。成熟的疾控中心开始'幼稚T细胞之间的交互MHC-II-peptide复杂疾病预防控制中心和T细胞受体T细胞。costimulatory分子的结扎,CD80和CD86在疾病预防控制中心和T细胞CD28,进一步相互激活cDC和T细胞。最后由cDC诱导细胞因子分泌幼稚T细胞的分化成不同的效应辅助T细胞的子集。髓,另一方面,是专业的干扰素α(干扰素α)生产的细胞,通过生产高水平的干扰素α,激活多种免疫细胞的数量表达I型干扰素受体(IFNAR) [9]。有趣的是,pDC也可以上调mhc ii在激活和像疾控中心激活T细胞(10]。

疾病预防控制中心和pDC都是重要的免疫耐受自我(8]。不成熟的疾控中心展示在缺乏成熟的自体抗原刺激时表达低水平表面mhc ii和诱导免疫耐受的自我。根据成熟的刺激激活,然而,cDC成熟upregulation mhc ii和激活标记(CD40, CD80、CD86 PD-L1, PD-L2,等等),以促进炎症。髓,而他们的主要功能是控制感染,在胸腺髓参与负选择维持中央宽容。不足为奇的是,研究表明,疾病预防控制中心和pDC扮演重要角色发展的自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(11]。

从系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞(PBMC)可用于研究在体外直流响应。同时重要的是,从血液细胞所获得的信息是有限的。为此,lupus-prone小鼠模型,开发皮肤病自然或人为的可用于更好地理解DC-mediated狼疮发展机制下在活的有机体内和在体外条件。在这篇综述中,我们总结最近从系统性红斑狼疮患者的研究结果,lupus-prone老鼠在红斑狼疮疾病预防控制中心和pDC的角色发展。

2。在活的有机体内直流损耗研究:直流参与红斑狼疮

直接策略研究细胞是否人口的发展是至关重要的一种疾病是消耗人口在活的有机体内。损耗的直流野生型老鼠和老鼠lupus-prone显示差贡献DC免疫内稳态,在野生型小鼠耐受性的作用直流和直流lupus-prone小鼠的免疫原性的作用。在野生型小鼠,本构CD11枯竭疾病预防控制中心显示正常发展的调节性T (Treg)细胞和CD4的正常消极的选择⁺T细胞在胸腺没有自身免疫反应(12]。本构损耗疾病预防控制中心和pDC在野生型小鼠,然而,导致自身免疫性炎症和增加自身抗体升高,增加干扰素γ在外围组织/ IL-17-secreting T细胞,异常- CD4的选择⁺胸腺中T细胞(13]。这表明pDC、pDC和美国疾控中心的组合,可能导致自身免疫耐受。有趣的是,无论pDC的存在,没有疾病预防控制中心持续导致急剧扩张的髓细胞,尤其是中性粒细胞和巨噬细胞(12,13]。

在推广/ lpr lupus-prone老鼠,疾控中心的本构损耗和pDC没有影响的消极选择胸腺中T细胞。然而,它导致较少的脾Treg细胞和CD25表达这些细胞表面,表明免疫耐受在推广/ lpr老鼠没有直流(14]。重要的是,即使在野生型小鼠骨髓细胞急剧扩大(12,13),肾小球肾炎和皮炎与直流损耗显著降低推广/ lpr老鼠,这是伴随着明显降低总T细胞的增殖和干扰素γ第效应T细胞。直流的缺乏也导致plasmablasts明显减少和削弱自身抗体生产和免疫球蛋白类开关,主自身抗体同形像在红斑狼疮14]。这些结果表明直流在促进lupus-like疾病的一个关键的角色在推广/ lpr老鼠。有趣的是,T细胞激活的起始狼疮可能DC-independent,天真比激活T细胞在脾脏与直流损耗并没有改变。看来autoreactive B细胞,而不是直流,启动autoreactive T细胞的活化抗原演示推广/ lpr老鼠(15]。这些数据表明,尽管特区可以自我维持免疫耐受在野生型小鼠,整体功能转向促进lupus-prone小鼠自身免疫性反应。

pDC,这些细胞的早期瞬态损耗从BXSB (Yaa) lupus-prone小鼠模型抑制I型干扰素签名,减少的T细胞和B细胞的激活,降低自身抗体生产和改进的狼疮肾炎(16]。虽然pDC重新出现之后,早期的消耗持续的影响,表明pDCs导致狼疮疾病在起始阶段。这一观点已经被另一项研究证实使用B6。Nba2 lupus-prone老鼠(17]。

这些损耗的研究表明疾病预防控制中心的重要性和pDC狼疮的发展。因此,我们将下一个详细总结如何疾病预防控制中心和pDC,分别打破免疫耐受自我和促进狼疮发展。

3所示。故障自我在系统性红斑狼疮疾病预防控制中心免疫耐受

3.1。疾控中心的变化数量和表型在红斑狼疮

细胞数量和表型的变化可能反映了细胞的激活状态的变化和/或他们的动态贩卖到不同的组织。研究在红斑狼疮疾病预防控制中心数量和表型的变化将帮助我们了解疾病预防控制中心被激活和功能分解自我免疫耐受。在系统性红斑狼疮患者,一般意义上是血液中疾控中心数量和频率低和高疾病活动(18- - - - - -23]。血液中心的减少可能是由于增加疾病预防控制中心的迁移到周围组织。例如,更多的疾病预防控制中心发现阻力指标地区也许可以渗透在系统性红斑狼疮患者的肾活检与增生性肾炎或活跃健康的控制(HC)或nonproliferative肾炎患者,和肾渗透的增加伴随着外周血(疾控中心数量的减少20.,24]。小鼠疾病预防控制中心,特别是表达CD11b,也积累了各类lupus-prone小鼠的肾脏狼疮肾炎发展(25- - - - - -27]。此外,我们和其他疾病预防控制中心积累增加的表现lupus-prone小鼠的脾脏和淋巴结28- - - - - -32]。疾控中心如何渗透发炎组织尚不清楚,但研究表明,趋化因子受体CCR7可能chemR23和重要的疾病预防控制中心迁移到肾和二次免疫组织,分别是(32- - - - - -35]。肾chemR23 chemR23-and chemerin-the趋化因子配体的表达增加⁺DC在系统性红斑狼疮患者的肾脏建议chemerin-dependent迁移cDC在狼疮肾发炎的34]。CCR7,另一方面,中转中心迁移到淋巴结。在干扰素α启动和脂多糖(LPS)刺激,monocyte-derived疾病预防控制中心(moDC)与系统性红斑狼疮患者更高水平的CCR7表达(35]。除了干扰素α有限合伙人,ICs的迁移也能导致moDC CCR7配体两种在体外和在活的有机体内(32]。

cDC的表现型不同耐受性疾控中心,抑制炎症和免疫原性疾病预防控制中心刺激炎症。疾控中心在系统性红斑狼疮患者的血液或二次免疫组织lupus-prone老鼠表现出CD40表达升高,CD80、CD86, PD-L1, PD-L2,建议在红斑狼疮疾病预防控制中心可能被激活和免疫原性18,36- - - - - -38]。然而,在体外研究使用moDC从系统性红斑狼疮患者或lupus-prone老鼠显示不一致的结果有关疾病预防控制中心(活化表型的18,36,39- - - - - -41]。一些显示更高的激活状态与狼疮moDC和增强T细胞激活,而其他人则显示类似的活动或减少moDC和T细胞活化。不一致可能是由于不同的方法用于moDC分化、成熟,和激活,不同数量的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)和il - 4是用于生成成熟moDC,和不同的刺激(如有限合伙人,肿瘤坏死因子α、CpG或干扰素α)被用来成熟或激活moDC在不同的研究。

3.2。MoDC在红斑狼疮

单核细胞可以分化成疾控中心在稳态和炎症状态在活的有机体内(8]。gm - csf和il - 4也能导致moDC在体外(42]。然而,单核细胞是否疾病预防控制中心的前身狼疮仍然是一个悬而未决的问题。单核细胞孵化与系统性红斑狼疮患者血清可以分化成疾控中心,但分化依赖于干扰素的存在α在血清中(43]。后来的研究还表明,IgG-containing ICs在血清中肿瘤坏死因子(TNF)受体我在单核细胞和单核细胞和T细胞之间的交互都是重要的单核细胞分化成疾控中心在红斑狼疮(35,43,44]。生成有关的功能分化moDC,只有那些在系统性红斑狼疮血清的存在,而不是moDC产生干扰素α/ gm - csf,可以促进分化的免疫球蛋白,IgA-producing plasmablasts从B细胞。这表明,干扰素以外的因素α在系统性红斑狼疮患者血清影响moDC在狼疮的函数45]。

3.3。在狼疮的监管中心激活

正如前面所讨论的,激活中心积累在狼疮淋巴和nonlymphoid组织发展。重要的是要理解它们是如何激活狼疮的上下文中。在体外研究表明,self-DNA含有抗原和/或self-RNA会激活疾病预防控制中心(46- - - - - -48]。在体外生成moDC健康人的PBMC和野生型小鼠骨髓坏死或凋亡细胞可以激活粒子含有self-DNA和self-RNA产生炎性细胞因子(il - 6、TNFα),上调mhc ii和costimulatory分子(CD40、CD80和CD86),并激活同种异体T细胞,进而产生2,干扰素γ,IL-17。它已经表明,疾病预防控制中心生成的在体外或直接从人类孤立或鼠标可以通过DNA激活,RNA-containing自体抗原通过toll样受体的信号(TLR) 9、TLR7/8分别(49- - - - - -54]。然而,目前尚不清楚是否疾病预防控制中心可以激活核酸acid-containing自体抗原在活的有机体内,因为自然IgM抗体和补体C1q-opsonized凋亡粒子,这两个礼物在活的有机体内但不一定在在体外实验中,有能力抑制疾病预防控制中心激活(55- - - - - -57]。p38 MAPK磷酸化的抑制MAPK phosphatase-1似乎是重要的cDC耐受诱导自然IgM (56]。

研究用基因在小鼠显示TLR7淘汰赛,MyD88,和干扰素调节因子(IRF) 5是重要的在红斑狼疮疾病预防控制中心激活,TLR8, A20,林恩,B lymphocyte-induced成熟蛋白1 (Blimp1)和女子可以下调疾控中心激活(58- - - - - -65年]。虽然在狼疮TLR7促进疾病预防控制中心激活,TLR8会使TLR7表达和TLR7-dependent疾控中心激活(58]。IRF5-deficient疾控中心展出减少产生TNF的能力α、il - 6和il - 10在lupus-prone老鼠61年]。DC-specific缺乏表达A20,林恩或Blimp1导致老鼠lupus-like疾病(60,62年- - - - - -64年]。疾病预防控制中心与荡妇^−−/小鼠与野生型小鼠相比高诱导T细胞增殖在体外可以生成,自身抗体在non-lupus-prone老鼠Bim-deficient转移疾病预防控制中心(65年]。MyD88狼疮疾病预防控制中心是争议的角色。一项研究使用MyD88-deficient推广/ lpr狼疮肾炎小鼠没有表现出明显的变化(59),而另一项研究使用DC-specific MyD88和林恩double-deficient老鼠减毒狼疮疾病相比DC-specific Lyn-deficient老鼠(60]。有趣的是,多态性在TLR7,IRF5,TLR8,A20,林恩,Blimp1基因位点都被证明与系统性红斑狼疮(66年- - - - - -70年]。

激活疾病预防控制中心可以由若干因素根据研究的系统性红斑狼疮患者样本。immunoglobulin-like成绩单(ILT) 3的表达抑制性受体,发现降低系统性红斑狼疮患者循环疾病预防控制中心,以及减少与更高水平的促炎细胞因子(I型干扰素、肿瘤坏死因子α),这些患者的血浆(71年]。不出意料,SLE-susceptible单核苷酸多态性中标识ILT3基因位点。性激素也可能影响疾病预防控制中心的激活。minichromosome维护蛋白(MCM) 6依赖方式,17个beta雌二醇,雌性激素,可能诱发upregulation CD40在体外生成moDC这反过来增加T细胞激活(72年]。cDC纯化从系统性红斑狼疮患者HC表达更高层次的MCM6相比,和MCM6表达呈正相关,17个beta雌二醇水平的系统性红斑狼疮患者的血清72年]。此外,美国疾病控制与预防中心激活影响补充C1q,虽然补C1q对疾控中心的影响尚不清楚。一项研究表明,固定化C1q涂层板诱导成熟不成熟moDC有区别的在体外从健康的PBMC gm - csf / il - 4 (73年]。moDC,成熟与不成熟moDC相比,增加了生产白介素、肿瘤坏死因子α,IL10和增强T细胞增殖和分泌的干扰素γ。然而,另一项研究表明,当固定化C1q moDC分化过程中同时添加与gm - csf / il - 4从PBMC, moDC呆在不成熟的状态(74年]。在有限合伙人或有限合伙人/干扰素γ刺激,这些moDC并成熟,但他们产生更少的白介素、肿瘤坏死因子α和il - 6,但更多的il - 10 (74年]。成熟的疾控中心由有限合伙人或有限合伙人/干扰素γ激活T细胞的能力也会降低。C1q加法的时机似乎是重要的,,还需要进一步的研究来揭示C1q的角色在调节cDC成熟和激活。

细胞凋亡活性中心对免疫耐受自我很重要。在正常条件下,通过Fas-dependent或mitochondria-dependent疾控中心进行激活细胞凋亡通路,后者通过交互激活Treg细胞表达lymphocyte-activation基因(延迟)375年,76年]。DC-specific缺乏Fas-dependent或Fas-independent小鼠细胞凋亡可能引发皮肤病,表明异常积累激活中心可能导致故障自我耐受性和狼疮发展(75年- - - - - -77年]。

3.4。激活的T细胞和B细胞在红斑狼疮疾病预防控制中心

在激活自体抗原,疾病预防控制中心可以促进狼疮发展相互作用的T细胞和B细胞。而在活的有机体内研究疾病如何影响autoreactive T细胞仍然缺乏,在体外证据表明moDC源自狼疮小鼠的骨髓或从系统性红斑狼疮患者PBMC,激活后,可促进T细胞激活和阻碍Treg响应(39,52,78年- - - - - -80年]。这是在老鼠和人类细胞的研究证明moDC激活凋亡细胞或胞质dsDNA可以诱导T细胞的激活,包括autoreactive T细胞(52,79年]。此外,相比骨骨髓来源的巨噬细胞,来源于疾病控制和预防中心的骨头(BMDC) lupus-prone老鼠拥有更高的激活autoreactive T细胞的能力,表明疾病预防控制中心而不是巨噬细胞的APC autoreactive T细胞激活(78年]。此外,在体外生成的系统性红斑狼疮患者的耐受性BMDC少产生Treg细胞的能力在体外比HC BMDC [80年]。此外,LPS-activated BMDC从lupus-prone老鼠抑制Treg函数通过生产更多的il - 6,间接提升CD4扩散⁺T细胞(39]。

几项研究使用在体外系统显示可能的疾病预防控制中心的角色在促进autoreactive B细胞活化(45,52,81年- - - - - -83年]。几个已经表明,gm - csf / IL-4-induced BMDC B6.Sle1.Sle2。Sle3 lupus-prone老鼠,从B6 BMDC老鼠相比,促进更好的B细胞增殖和IgM /免疫球蛋白生产在体外coculture系统在anti-CD40结扎(81年,82年]。增强部分依赖升高il - 6和干扰素γ由BMDC激活。此外,在ip注入ICs,脾CD11c⁺从B6.Sle1.Sle2直流。Sle3老鼠产生更多的il - 6和干扰素γ比B6小鼠。在人类细胞的研究中,moDC来源于健康的PBMC在体外激活从系统性红斑狼疮患者血清或胞质dsDNA促进B细胞抗体类切换到免疫球蛋白和IgA [45,52]。矛盾的这些观测,然而,一项研究表明,从几个lupus-prone BMDC小鼠模型,在LPS激活时,具有减少IL-6-producing能力相比BMDC B6小鼠(83年]。由于降低il - 6生产、LPS-activated BMDC从推广/ lpr老鼠未能抑制autoreactive IgM生产的B细胞。这种差异可能是由于不同lupus-prone小鼠模型使用或不同的激活方法(anti-CD40与有限合伙人),尽管另一项研究表明,有限合伙人可能会增加生产从BMDC B6.Sle1.Sle2 il - 6。Sle3老鼠(39]。

除了激活T细胞和B细胞,疾控中心也可能促进狼疮发展生产高机动组框1 (HMGB1)蛋白质不仅结合核小体,促进疾病预防控制中心的激活是一个积极的反馈,也增强了干扰素α生产pDC,后者将在下面讨论46,49,84年]。

3.5。红斑狼疮的潜在的治疗策略针对疾控中心

由于疾病预防控制中心可以促进狼疮发展,他们是一个潜在的目标开发治疗红斑狼疮的新药。针对先天免疫细胞如疾控中心、nanogel-based lupus-prone小鼠免疫抑制药物测试,导致长期生存和减少狼疮肾炎(85年,86年]。nanogel的脂质涂层通过疾控中心能够更好的吸收的药物,从而增加免疫抑制药物在细胞的数量。此外,在体外科汉解释说研究表明,BMDC孵化与免疫抑制含药nanogel生产较低的炎性细胞因子与细胞孵化提供免费药物。pDC产生干扰素的能力α也被镇压,用更少的干扰素吗α生产的存在nanogel [85年]。看来cDC-targeted疗法可能受益于nanogel-based交付以最小的副作用。

一直努力促使代耐受性cDC改善狼疮。多项研究表明,转基因方法或诱导产生的耐受性疾控中心在体外可以重建免疫耐受后自我过继转移lupus-prone老鼠(87年- - - - - -89年]。耐受性疾控中心也可以诱导PBMC的系统性红斑狼疮患者在体外抑制T细胞激活(18,90年]。

4所示。故障自我在系统性红斑狼疮pDC的免疫耐受

4.1。pDC数量和表型的变化在红斑狼疮

pDCs发挥重要作用在狼疮发展除了疾病预防控制中心。人类研究pDC的频率和数量在系统性红斑狼疮患者的血有显示不一致的结果19- - - - - -21,91年- - - - - -95年]。动态变化的不一致性可能反映了细胞的数量和迁移pDC对应于不同疾病阶段和/或治疗。pDC的减少一些系统性红斑狼疮患者的循环可能表明增加细胞的迁移到周围组织。值得注意的是,增加的渗透pDC系统性红斑狼疮患者的肾已经被一些研究证实(20.,24,95年),虽然渗透的位置仍然是一个有争议的问题。有人建议,pDC可能使用地震-受体和chemR23迁移到肾脏,表达的地震和chemerin发炎,分别为(33,34,95年]。在老鼠身上,然而,一项研究显示没有改变肾脏pDC的狼疮进展(27]。pDC也可以积聚在系统性红斑狼疮患者的皮肤和lupus-prone老鼠96年,97年]。在推广/ lpr lupus-prone老鼠,pDC的UVB照射引起皮肤渗透,而干扰素α反应在皮肤上已被证明是与chemerin水平呈正相关,可以通过chemR23吸引pDC (97年]。

相反,pDC的发行量的增加一些系统性红斑狼疮患者可能是由于增加的生成和移民的pDC骨髓。我们的研究使用推广/ lpr老鼠表明pDC的数量增加骨髓中推广控制老鼠相比(28]。更高比例的pDC还发现在系统性红斑狼疮患者的骨髓相比,HC (98年]。值得注意的是,从一个研究表型鉴定pDC变化到另一个,表面标记用于定义pDC在健康个体疾病环境下可能不合适(99年]。

然而,我们和其他人一直观察pDC的扩张在狼疮发展二级免疫组织。我们发现pDC增加年轻推广/ lpr MLN的老鼠相比,年龄MRL进行控制(28]。其他人使用NZB / W F1小鼠和NZM2328老鼠发现了类似的结果在MLN和肾淋巴结(38,One hundred.]。髓也积累lupus-prone小鼠的脾脏,特别是在边缘区(MZ)的脾30.,38,82年,101年,102年]。pDC在次级淋巴组织的增加一方面可能是由于inflammation-induced迁移和/或自我提升原位,将在稍后讨论。另一方面,pDCs似乎能够更好地生存在红斑狼疮102年- - - - - -104年),因为他们的bcl - 2表达凋亡被发现增加(102年]。从人类和生存信号pDC lupus-prone TLR7/9-induced NF老鼠被激活κB通路(103年,105年]。pDCs TLR7/9配体在狼疮不断刺激来抑制miR-29b miR-29c,允许upregulation这些小分子核糖核酸的目标,包括bcl - 2 (104年]。

许多功能标记表示对系统性红斑狼疮患者和lupus-prone pDC上改变了老鼠。三的表达抑制性受体,BDCA2 leukocyte-associated immunoglobulin-like受体1 (LAIR-1)和ILT3人类pDC相比,系统性红斑狼疮患者降低HC (94年,106年,107年]。相反,mhc ii和pDC costimulatory分子增加了系统性红斑狼疮患者和lupus-prone老鼠,建议增加现在的自体抗原的能力并激活autoreactive T细胞(28,37,38,101年,108年,109年]。

4.2。干扰素的关键角色α在狼疮发展

pDC的一个主要功能在对外国病原体的免疫反应产生大量的I型干扰素。许多研究表明,I型干扰素,尤其是干扰素α,对红斑狼疮发展至关重要。众所周知,系统性红斑狼疮患者血清干扰素会升高α水平与疾病严重程度呈正相关(43]。政府的干扰素α成人类杀毒或抗肿瘤治疗,或preautoimmune lupus-prone老鼠,能引起或加速皮肤病110年- - - - - -112年]。不足的I型干扰素受体,在几个lupus-prone IFNAR小鼠模型导致狼疮症状改善(One hundred.,113年,114年]。有趣的是,anti-IFNAR治疗是暂时性红斑狼疮疾病改善推广/ lpr老鼠,但IFNAR在同一个模型的本构枯竭恶化红斑狼疮症状(115年,116年]。干扰素β缺乏BXSB小鼠未能修改狼疮进展,表明干扰素α亚型对红斑狼疮是主要的I型干扰素重要发展(116年]。最近的研究表明,通过消耗pDC或废除干扰素α生产pDC、红斑狼疮疾病减少(16,17,117年]。然而,只有pDC的损耗或干扰素的封锁α信号在疾病的早期阶段可以防止狼疮发展(17,116年]。总之,这些研究表明,通过分泌干扰素α,pDC可能发挥关键作用狼疮疾病在早期发展的起始阶段。

许多类型的白细胞表面可以表达IFNAR干扰素并作出反应α,包括单核细胞、疾控中心、pDC T细胞和B细胞(116年]。从系统性红斑狼疮患者血清能诱导干扰素正常单核细胞分化成疾控中心α端依赖的方式(43]。随后分化中心可以激活同种异体和自体CD4细胞⁺T细胞。干扰素α还可以扩大脾疾病预防控制中心,尤其是CD11b吗⁺CX3CR1⁺疾病预防控制中心,可能是来源于单核细胞(30.]。另外,干扰素α能够单核细胞的免疫原性地位的先决条件。没有干扰素α启动,单核细胞孵化与系统性红斑狼疮患者未能上调RNA-containing ICs激活标记(118年]。同样的现象观察moDC分化凋亡水泡或凋亡细胞,干扰素α启动启用这些moDC,没有干扰素的耐受性α,激活T细胞(119年,120年]。干扰素的分子机制α激活单核细胞仍不清楚,但研究显示增加两个干扰素的表达α在骨骨髓来源DC诱导基因,Ifi202 lupus-prone老鼠和Ifit4从系统性红斑狼疮患者单核细胞(121年,122年]。这些基因的超表达可以激活正常moDC增强il - 12生产、促进Th1分化。除了激活,干扰素α也会影响moDC的迁移。干扰素α/ GM-CSF-induced而不是il - 4 / GM-CSF-induced moDC从健康的人类PBMC可以上调MMP-9和迁移转向CCL5和CCL3在炎症组织中表达123年]。

干扰素α也会影响pDC本身以及non-monocyte-derived疾控中心。在lupus-prone老鼠,干扰素α端依赖脾pDC的扩张被记录(30.]。IFNAR-I不足,细胞数量和表面活化脾pDC减少的标志(One hundred.]。在non-monocyte-derived疾控中心的情况,研究IFNAR-I-deficient NZM2328老鼠显示脾CD8降低⁺和CD8⁻疾病预防控制中心与降低激活标记(One hundred.]。白介素和肿瘤坏死因子α第CD8的能力⁺疾控中心也减少了在缺乏IFNAR-I [One hundred.]。

关于T细胞,一个在体外研究表明,正常cDC干扰素的首选α可以促进幼稚T细胞分化成Th1 / Th17 T细胞(124年]。然而,如果干扰素α经常出现在cDC-T细胞coculture系统,它有一个Th1 / Th17细胞分化抑制的影响。干扰素α还可以促进炎症诱导T细胞功能的迁移效应T细胞发炎组织CXCR3-dependent的方式(125年]。

研究lupus-prone小鼠模型表明,干扰素α第pDC可以直接影响autoreactive B细胞反应。在BXD2 lupus-prone老鼠,这是表明pDC的MZ激活脾脏的积累导致的upregulation CD86在MZ B细胞,这是重要的生发中心(GC)形成和自身抗体生产(126年]。此外,MZ B细胞增加了迁移到滤泡地区应对干扰素α产生的累积pDC。这种迁移的B细胞减少MZ巨噬细胞的相互作用,导致巨噬细胞数量减少MZ (127年]。这将妥协lupus-prone小鼠脾脏的凋亡细胞的清除,促进自身抗原暴露直流,autoreactive T细胞和B细胞。

4.3。干扰素的监管α生产在狼疮pDC

由于干扰素的至关重要的作用α在狼疮发展,pDC被激活产生干扰素α在狼疮研究。髓产生大量的干扰素αTLR7和TLR9识别刺激由细菌或病毒核酸(8]。因此,感染可能是一个引发的干扰素α生产pDC的红斑狼疮。一项研究表明,eb病毒(EBV)感染与狼疮(128年]。此外,核酸自体抗原和/或核酸acid-containing ICs是TLR7/9-dependent IFN的另一个潜在的诱导物α生产在狼疮pDC (128年]。核酸自体抗原来自凋亡或坏死细胞显著增加小鼠系统性红斑狼疮患者和lupus-prone比较各自的控制(1]。系统性红斑狼疮患者的血清和PBMC健康,更多的干扰素α生产诱发pDC (129年]。病人血清免疫球蛋白和凋亡细胞之间形成包含ICs,发现激活pDC产生干扰素α通过TLR7/9 [53,130年- - - - - -133年]。有趣的是,免疫球蛋白独自或与核酸消化ICs未能诱导干扰素α生产正常pDC,暗示TLR7/9刺激的关键作用在ICs核酸。然而,DNA / RNA单独或核酸acid-containing ICs的FcγRAII封锁也不能触发pDC产生干扰素α之间的相互作用,表明免疫球蛋白在ICs和FcγRAII IC-induced IFN的pDC是很重要的α生产pDC (130年,133年]。此外,它已经表明,CpG主题dsDNA干扰素的dna中ICs是必需的α生产正常pDC (50]。

核酸自体抗原也可以诱导干扰素α生产在Fc受体- pDC(货代)独立通路摆脱ICs的形成。LL37、抗菌肽已被证明与self-DNA复杂self-RNA形成纳米聚合,引发干扰素α生产正常pDC TLR7/9-dependent的方式(54,134年]。中性粒细胞从系统性红斑狼疮患者拥有能力增加中性粒细胞胞外释放陷阱(网),其中包含LL37 [108年,135年]。LL37消化时,网不再能诱导干扰素α生产pDC,暗示一个关键作用肽(135年]。干扰素α反过来可以上调LL37和卫生系统(另一个抗菌肽)表面上的血中性粒细胞在系统性红斑狼疮pateints [108年]。anti-LL37和anti-HNP病人血清的抗体也增加,这与跨膜的结扎时表示LL37和卫生系统,分别可以触发释放网由中性粒细胞。这些结果表明,一个积极的反馈循环网由中性粒细胞释放和干扰素之间α生产pDC可能发起和/或促进狼疮系统性红斑狼疮患者的发展。有趣的是,LL37被发现也对俱乐部很重要γRIIA-dependent干扰素α生产从pDC,可能通过促进ICs的内化135年]。

TLR7/9通路中的信号分子对autoantigen-induced IFN很重要α生产从pDC。IRF8 MyD88 SLC15A4——————或者IRF5-deficient lupus-prone老鼠显示改善红斑狼疮症状和降低干扰素α血清蛋白水平,降低干扰素α的差别在pDC转录水平,对这些基因的I型干扰素诱导基因,抑制活化的T细胞和B细胞(59,61年,136年- - - - - -138年]。此外,从IRF-5 pDC -或IRF7-deficient老鼠未能产生干扰素α在刺激RNA-containing ICs的系统性红斑狼疮患者的血清50,139年]。此外,receptor-associated激酶1(伊拉克的)及IRAK4干扰素是必需的α从pDC感应,废除抑制干扰素的生产α从健康pDC刺激与系统性红斑狼疮患者的血清(140年]。

pDC产生干扰素的能力α还受许多其他因素可能会影响狼疮发展的结果。高机动组框(HMGB)蛋白,例如,函数作为核普遍哨兵acid-mediated免疫反应通过胞质受体和核内体包括TLR9识别和TLR7 [141年]。它已经表明,独自CpG-A相比,HMGB1-bound CpG-A可能引发更高的干扰素α和肿瘤坏死因子α生产正常pDC (142年]。这是由于增加了招聘的MyD88 TLR9识别HMGB1的存在。此外,HMGB1可以促进CpG-TLR9复合物的形成和保留早期内体而非溶酶体的复合物,导致持续的干扰素α生产pDC (49]。系统性红斑狼疮患者样本的研究表明,HMGB1的循环水平呈正相关,干扰素的浓度α(46,107年]。此外,高级糖化HMGB1与受体相互作用的成品(愤怒)是必需的,从HC PBMC孵化与系统性红斑狼疮患者的血清产生更少的干扰素α当被阻塞的交互46,142年]。

淀粉样原纤维还可以调节干扰素α生产从pDC调制贩卖核acid-TLR复合物。这些错误折叠蛋白质的稳定不溶性聚合物具有广泛的产品β表结构可以促进核酸的维护抗原在早期核内体pDC (143年]。虽然罕见,淀粉样原纤维被发现与系统性红斑狼疮病例和复杂化狼疮肾炎(144年]。免疫健康小鼠的dna中淀粉样原纤维诱发lupus-like疾病,促进自身抗体生产和狼疮肾炎(143年]。

c反应蛋白(CRP),急性期反应物由肝脏炎症,可以抑制干扰素α生产贩卖从正常pDC通过增加ICs在pDC(后期核内体132年]。因此,c反应蛋白可能通过抑制干扰素对红斑狼疮疾病有益α生产。系统性红斑狼疮患者的CRP的海拔炎症反应温和,远低于预期,暗示妥协干扰素的监管α生产(145年]。

补充C1q是另一个抑制干扰素的因素α生产从pDC。人类C1q-deficiency可以开发系统性红斑狼疮患者(146年,147年]。当C1q同时添加,RNA-containing ICs或CpG刺激干扰素的生产α、il - 6、引发和肿瘤坏死因子α从PBMC或净化健康pDC (148年]。干扰素C1q的抑制效果α生产从pDC已被证明是依赖于结扎C1q LAIR-1表达对pDC (149年]。

性激素也可以调节干扰素α生产在系统性红斑狼疮患者pDC。一项研究表明,TLR7受体激动剂诱导更高的干扰素α生产的PBMC健康女性比那些从健康男性150年]。此外,17个beta雌二醇,雌性激素,可以增加干扰素α生产从pDC CpG刺激(151年]。

pDC可能与其他细胞类型在活的有机体内影响他们的能力产生干扰素α。研究表明,B细胞,血小板,NK细胞,单核细胞可以不同影响干扰素α生产pDC (152年- - - - - -156年]。B细胞促进干扰素α生产正常pDC刺激RNA-containing ICs或CpG-A [152年]。有趣的是,B细胞参与的机制是不同的根据不同的刺激。RNA-containing ICs, B细胞之间的联系,通过粘附分子CD31 pDC是必需的,而海拔CpG-induced干扰素α生产是B细胞contact-independent。后者可能依赖于一个未知的分泌分子,随着上层清液从CpG-A-stimulated B细胞培养可以促进干扰素α生产从pDC。此外,激活血小板,发现更丰富的系统性红斑狼疮患者血液中,能促进干扰素α生产正常pDC刺激通过互动与核酸acid-containing ICs CD154的血小板和CD40 pDC (153年]。lupus-prone小鼠血小板改善枯竭,而管理激活血小板恶化,红斑狼疮疾病,血小板在狼疮发展的参与。此外,CD5CD16⁺NK细胞能促进干扰素α生产从pDC刺激coculture RNA-containing ICs的pDC和NK细胞通过分泌MIP-1β和CD11a-dependent两者之间直接接触细胞类型(154年,155年]。从系统性红斑狼疮患者NK细胞分离,然而,产生更少的干扰素α比从HC NK细胞,因为大多数人CD5CD16⁻而不是CD5CD16⁺NK细胞。此外,CD14⁺单核细胞,与B细胞、血小板和NK细胞,可以抑制干扰素α生产从pDC通过各种机制。它已被证明在RNA-containing ICs刺激,CD14⁺单核细胞产生肿瘤坏死因子α、前列腺素E2和活性氧,抑制干扰素α生产正常pDC coculture [155年]。另外,单核细胞可以抑制干扰素α生产正常通过竞争绑定pDC C1q-coated ICs降低pDC (ICs的内化的156年]。单核细胞与系统性红斑狼疮患者对干扰素抑制的影响不大α生产从pDC相比隔绝HC (155年]。

4.4。干扰素α第在狼疮pDC的能力

虽然干扰素的重要作用α第pDC在狼疮是不容争辩的问题仍髓是否主要的干扰素α红斑狼疮的第细胞在整个课程进展情况。几项研究已经证明,PBMC或从产生的系统性红斑狼疮患者PBMC pDC纯化干扰素α在TLR9-ligand刺激相比,HC (93年,157年- - - - - -159年]。从lupus-prone老鼠取得了类似的结果101年]。我们在最近的研究表明pDC隔绝老推广/ lpr老鼠狼疮发展的后期阶段产生干扰素明显不足α在CpG刺激在体外相比pDC纯化从年轻的老鼠在早期阶段109年]。降低干扰素α第能力可能是由于连续暴露于核酸自体抗原,从HC pDC产生干扰素α经过反复刺激与CpG或dna中ICs (159年]。值得注意的是,一项研究显示类似的干扰素αpDC从系统性红斑狼疮患者和健康人之间的生产160年]。在他们的研究中,然而,IL-3添加在细胞培养基,这可能提高干扰素α生产从系统性红斑狼疮患者pDC。休息或增加干扰素α,干扰素γ,gm - csf也可以恢复干扰素α第pDC的能力从系统性红斑狼疮患者在某种程度上157年,159年]。这表明,干扰素的不足α生产从pDC是可逆的。此外,干扰素α生产的pDC系统性红斑狼疮和HC相当刺激与流感病毒或者TLR7受体激动剂(43,158年]。可能pDC系统性红斑狼疮患者和lupus-prone老鼠仍能产生干扰素的正常水平α通过TLR7通路。总的来说,这些研究的结果提出了两个重要的问题:(1)做pDCs逐渐失去的能力产生干扰素体内α在狼疮发展吗?(2)如果pDC未能产生干扰素α后期狼疮,干扰素的来源α保持在一个高水平的系统性红斑狼疮患者和lupus-prone老鼠呢?(94年]。

4.5。可能的干扰素α生产在狼疮细胞除了pDC

早期的研究表明,从系统性红斑狼疮患者PBMC仍然可以产生可检测干扰素α髓耗尽时,这表明pDC以外的其他细胞类型可能有能力产生干扰素α在系统性红斑狼疮43]。中性粒细胞与HC、系统性红斑狼疮患者和B6小鼠能够这样做在核小体或CpG-B刺激(161年]。有趣的是,从TLR9-deficient小鼠中性粒细胞保留能力产生干扰素α在核小体的刺激,这表明生产干扰素α在中性粒细胞TLR9-independent。此外,中性粒细胞从系统性红斑狼疮患者和lupus-prone老鼠拥有增加干扰素α转录水平与HC相比,虽然干扰素的蛋白质水平α不是以这些研究[162年- - - - - -164年]。除了中性粒细胞、单核细胞和疾病预防控制中心也可以产生干扰素α。与干扰素β启动,从人类健康PBMC单核细胞纯化,以及疾病预防控制中心在体外从正常小鼠骨髓,被证明产生干扰素α通过LPS-activated TLR4通路(165年]。单核细胞从健康人类PBMC产生干扰素α在刺激与liposome-coated RNA (166年]。此外,Ly6单核细胞干扰素的主要来源α在pristine-induced lupus-prone老鼠,这些单核细胞废除IFN的损耗α生产(167年]。疾控中心,另一方面,已被证明产生干扰素α通过胞质模式识别途径通过刺激干扰素基因(刺痛)168年]。

4.6。潜在的治疗策略针对pDC和干扰素的红斑狼疮α

由于pDC和干扰素的至关重要的作用α红斑狼疮、发展的潜在的治疗策略提出了针对他们。一个例子是静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)治疗,免疫球蛋白,主要在丙种球蛋白抗体,抑制集成电路——或者CpG-A-mediated干扰素的生产αpDC (129年]。有人建议,Fc片段通过阻断免疫球蛋白的FcγRIIA pDCs直接抑制核酸acid-containing ICs的pDC (169年]。通过免疫球蛋白的功能多糖水解,Endoglycosidase S (Endo S)也可以抑制吸收ICs (170年]。Sialylated小分支积极(系统网络体系结构(SNA)⁺)工厂的免疫球蛋白g′片段,针对未知的单核细胞上受体,诱发生产PGE2的单核细胞,进而抑制TLR7/9 agonist-mediated干扰素α生产的pDC。另一个潜在的治疗目标pDC和干扰素α是dna片段像类R抑制性寡核苷酸(INH-ODNs)与核块TRL7/9-mediated激活的pDC刺激acid-containing ICs (171年]。管理INH-ODN推广/ lpr lupus-prone小鼠显著改善狼疮疾病减少病理和自身抗体。此外,蛋白酶体抑制剂可以抑制干扰素α生产正常pDC通过抑制TLR9识别易位从内质网到核内体和溶酶体172年,173年]。此外,β-还原酶抑制剂(他汀类药物)和组蛋白去乙酰酶抑制剂抑制剂可以抑制干扰素α生产健康的人类pDC通过抑制IRF7易位到核(174年,175年]。最后,通过中和干扰素α直接,sifalimumab单克隆抗体对人体干扰素α,能够减少IFN-signature在第一阶段临床试验(176年]。

战略产生耐受性pDC也被提出。皮下注射h471 - 94从组蛋白蛋白质肽NSF1 lupus-prone在低剂量诱导小鼠耐受性pDC提升Treg细胞(177年]。过继转移的耐受性pDC lupus-prone老鼠能够减少dna中抗原的自身抗体,降低脾IL-17生产,延迟狼疮肾炎的发展(177年]。

5。开放式的问题

的机制仍存在许多问题关于直流调制狼疮发病机制需要揭示了额外的研究。第一个问题是是否和疾控中心的选择性耗尽将如何影响红斑狼疮。许多不同lupus-prone小鼠模型已经生成,使其可行的调查是否直流狼疮发展是很重要的在活的有机体内。耗尽整个直流种群的研究,包括疾病预防控制中心和pDC,推广/ lpr lupus-prone老鼠建议直流在促进狼疮发展的参与,但不幼稚T细胞的活化。另外两个研究选择性耗尽pDC或废除干扰素α第能力的pDC lupus-prone小鼠模型除了推广/ lpr进一步证明pDC在红斑狼疮发病机理的重要性。然而,疾病预防控制中心的选择性耗尽人口lupus-prone老鼠并没有被报道。

TLR的第二个问题是,TLR9识别或TLR7 pDC的角色在红斑狼疮发病机制的关键。研究表明,TLR7致病作用的部分依赖于干扰素lupus-prone老鼠α感应,TLR9识别相反可以调节狼疮发展通过抑制TLR7信号(178年- - - - - -181年]。然而,pDC-specific TLR7或lupus-prone TLR9识别缺陷小鼠尚未报道,B细胞和一些其他的先天免疫细胞也表达TLR7和TLR9识别。

第三个问题是如何开发新的狼疮针对直流人群的治疗策略。目前的治疗红斑狼疮的非特异性免疫抑制药物抑制一般从先天和适应性免疫系统的免疫反应。副作用,包括癌症和/或感染的易感性增加,可能是严重的。未来方向红斑狼疮治疗应该专注于特定的目标以最小的副作用,在特区是一个有价值的目标。新药针对直流应该避免阻塞的机制抵御病原体或肿瘤细胞。因此,更好地了解直流是如何激活的红斑狼疮和癌症/感染将会特别有用。

翻译结果如何在体外研究是另一个问题。通过直接从系统性红斑狼疮患者PBMC或净化直流在体外生成moDC,研究者们调查了激活自体抗原的DC,激活/成熟的标记,细胞因子生产的直流,直流激活T细胞的能力。相似的研究也已完成了骨髓细胞或排序从lupus-prone小鼠脾直流。然而,从不同的研究结果并不总是一致的,甚至相互矛盾,可能由于不同的刺激协议。它也不清楚在体外DC刺激方法将创建实际的环境在系统性红斑狼疮患者或lupus-prone老鼠。在许多情况下,在体外研究表明,直流的刺激激活需要一定的浓度或在特定的时间点,很难翻译结果。

6。总结

基于上面的综述研究,我们总结疾病预防控制中心和pDC可能参与狼疮发病机理。在狼疮的起始阶段,提供疾病预防控制中心和pDC激活积累自体抗原(如self-nucleic酸绑定与相关分子)和细胞因子在遗传免疫和多发地组织个人和积聚在外围。通过分泌干扰素激活的髓α然后提供其他免疫细胞免疫原性的信号包括疾病预防控制中心、单核细胞,中性粒细胞,T细胞和B细胞。这些白细胞进一步促进pDC和干扰素的激活α生产。随着炎症,激活单核细胞分化成疾控中心,,一起CDP-derived激活疾控中心,维持和增强免疫和适应性免疫反应启动多发地组织,从而加剧了疾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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免疫学研究期刊》的研究

树突细胞在宽容和对病原体的免疫

文摘