树突细胞在缺氧:氧气短缺影响天然免疫与适应性免疫之间的联系

文摘

树突状细胞(dc)作为免疫反应的主要监管机构之一。他们收集抗原,过程,和现在典型的淋巴细胞抗原结构,从而诱导适应性免疫反应。所有这些过程发生的条件下氧气短缺(缺氧)通常不被认为是在实验设置。综述突显出深深缺氧调节人类以及小鼠未成熟和成熟树突状细胞的功能。它试图链接在体外实际的结果在活的有机体内研究,并概述了hypoxia-mediated塑造的树突细胞如何影响(先天)免疫的激活。

1。介绍

树突状细胞(dc)是免疫反应的主要导演(1]。DCs是先天免疫系统的一部分,作为哨兵在潜在的病原体入侵的网站(如皮肤或消化道)。一旦识别病原体DCs捕获并处理相应的抗原结构。然后转换成蛋白质肽,随后在主要组织相容性复合体(MHC)分子和被T淋巴细胞(2]。树突细胞驱动根据抗原的免疫反应了。如果主机需要防御入侵的病原体,目前DCs细胞毒性CD8抗原肽⁺T细胞和促炎CD4细胞⁺T辅助(Th1)细胞激活淋巴细胞通过直接接触和信息等促炎细胞因子白介素- 12 (IL)或IL - 6 (3,4]。丰富如果自身免疫或炎症需要抑制DCs与调节性T细胞(Treg)直接或通过分泌等抗炎细胞因子il - 10或维甲酸(RA) (5- - - - - -7]。通常不被认为是在实验设置是所有流程指导我们机体的免疫反应发生在营养和氧气的不足。树突细胞和淋巴细胞的相互作用发生在严重发炎组织或二级淋巴器官。描述了这些组织表现出低氧的紧张关系。氧分布在脾脏和淋巴结是高度变量和缺氧淋巴细胞已确定在两个器官(8]。细胞减少氧的适应紧张主要是由低氧诱导因子(hif)协调而走进免疫学研究的重点在过去的十年。

2。标准综述

炎症性缺氧越来越被认为是免疫反应的一个关键决定因素。本文集中在老鼠和人类树突细胞及其在缺氧条件下成熟和激活。通过覆盖出版物在体外研究一个特定的重点放在低氧诱导因子作为协调人的基因对缺氧的反应。老鼠的可用性与DC-specific HIF-1αk.-o。现在允许第一次升值的潜在作用的缺氧DC的功能在活的有机体内。

2.1。低氧诱导因子

2.1.1。转译后的修改

低氧诱导因子属于基本的家庭helix-loop-helix蛋白质(9]。他们由一个α——(HIF-1α,HIF-2α,或者HIF-3α)和一个共同的β亚基(HIF-1β或ARNT,芳基碳核转运蛋白)形成dna结合转录因子二聚体。而HIF-1β蛋白质不受变化影响氧张力HIF -α蛋白质只有在缺氧条件下检测。HIF-1α信使rna表达和所有有核细胞中转录而HIF-2的表达α更有限。HIF-2α发现特别是在内皮细胞在免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞。HIF-3的作用α仍然定义糟糕的迄今为止,特别是在免疫细胞,因此本文将关注HIF-1α和HIF-2α。低氧诱导因子-α蛋白质转译后的控制下的氧气。normoxia下,特定prolyl羟化酶域包含酶(博士1,2,3)立即使用分子氧羟化独特的新合成HIF - prolyl残留α子单元。羟化HIF -α(OH-HIF -α)与von-Hippel-Lindau蛋白质交互(pVHL) E3连接酶复杂,polyubiquinates OH-HIF -α导致瞬时蛋白酶体降解normoxia(下10]。因此,低氧诱导因子-α蛋白质是oxygen-labile。相比之下,在缺氧,prolyl羟化酶缺乏氧气作为一个至关重要的辅被用物和酶活性的降低。低氧诱导因子-α可以积累,把进入细胞核,使二聚HIF-1β。转录因子复合物HIF-1 (HIF-1α/ HIF-1β)和HIF-2 (HIF-2α/ HIF-1β)招募代数余子式如p300 / CBP (cAMP-response元素结合蛋白)和绑定hypoxia-responsive元素目标基因的DNA。除脯氨酸羟基化,HIF-1α和HIF-2α可以在一个天冬酰胺羟化渣的c端部分。天冬酰胺羟基化是由一个控制oxygen-sensitive asparagyl羟化酶,称为factor-inhibiting HIF - 1(富士康)。FIH-1活动下normoxia防止代数余子式招聘和低氧诱导因子的转录活动复杂。低氧诱导因子可以调节100多个基因参与葡萄糖代谢,细胞死亡,细胞周期,血管生成,红细胞生成11]。

2.1.2。炎症刺激

在过去的十年中已经认识到,许多其他因素能够诱导HIF -α尽管HIF-1α研究了比HIF-2更彻底吗α。细菌脂多糖(LPS)诱导NF -κB通路和HIF-1α信使rna已被证明是古典NF -的一个目标κ由几组(B激活12- - - - - -15]。最近这是表明HIF-1是一种重要的细胞因子的反应调节器细菌有限合伙人作为il - 1的合成至关重要β(16]。LPS诱导细胞内稳定HIF -琥珀酸α通过博士抑制蛋白。在巨噬细胞,这导致增加il - 1β合成和释放16]。此外,HIF-1α蛋白质和mRNA表达已经被证明是诱导巨噬细胞纯化的伤口。作者可能表明,蛋白水平升高在此依赖于炎性细胞因子TNF -α(17]。活性氧(ROS)已被证明导致HIF-1α,尽管这种效应似乎时间作为外部H₂O₂诱导HIF-1α蛋白质在人类骨肉瘤细胞早期时间点但抑制它。HIF-1目标基因表达被抑制在整个时间段(18]。一氧化氮(诱导HIF-1)已被证明α在常氧巨噬细胞刺激巨噬细胞迁移通过小型gtpase调节肌动蛋白细胞骨架19]。HIF-2作用的免疫细胞的作用研究更少。Imtiyaz et al。20.)巨噬细胞缺乏HIF-2特点α在免疫设置。巨噬细胞生产和costimulatory分子CD86的表达和MHCII受HIF-2损失影响α,但Imtiyaz和同事发现细胞因子mRNA表达的深刻变化和蛋白质释放与LPS刺激后,干扰素γ(干扰素γ)。小鼠从骨髓巨噬细胞缺乏HIF-2α显示il - 1的感应β,Cxcl2 IL12p35和il - 6 mRNA水平下炎性组织缺氧而缺氧独自如果只有适度影响这些基因mRNA的表达。搬到在活的有机体内作者发现巨噬细胞HIF-2模型α需要一个适当的免疫反应皮肤和腹膜刺激(20.]。此外,巨噬细胞HIF-2的损失α预防肿瘤相关巨噬细胞(tam)的渗透模型肝细胞癌和colitis-associated癌症,抑制肿瘤的生长20.]。HIF-2在树突细胞在缺氧的作用几乎是完全没有被探索过,尽管菲利皮主持等人能证明人类树突状细胞表达HIF-2α信使rna (21]。

HIF-1活动已被证明是许多病毒感染引起的。人类免疫缺陷病毒hiv - 1诱导HIF-1α蛋白质通过诱导细胞内活性氧。HIF-1 associates的艾滋病毒长期重复诱导HIV基因转录(22]。Bx型肝炎蛋白(Hbx)增加HIF-1的稳定性α蛋白质通过p42/44增殖蛋白激酶(MAPK)。Transactivation HIF-1也增加Hbx诱发与CBP转录因子的相互作用,DNA结合代数余子式hif招募之一(23]。卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)和eb病毒(EBV)诱导HIF-1α通过增加蛋白质的蛋白酶体降解蛋白质参与HIF-1常氧降解α。拉娜,KSHV latency-associated核抗原(24),增加了pVHL退化而博士1和3是由水解酶降解在EBV感染(25]。此外,KSHV表达功能的病毒基因的启动子区域人力资源可以被激活在体外要么HIF-1的绑定α或HIF-2α(26]。考虑到这些数据,激活HIF-1(和潜在的HIF-2)病毒感染似乎造福病原体,而不是主人。

2.2。树突细胞和低氧诱导因子

DCs是中央在协调对病原体的免疫反应:每当他们注册病原体接他们,病原体的蛋白质的过程,和现在典型的适应性免疫的抗原肽细胞。这些过程不仅激活细胞诱导DC分化和成熟,让他们迁移到二级淋巴器官。DC分化和成熟是陪同,至少部分由costimulatory分子的upregulation CD80和CD86等(27]。此外,成熟的树突状细胞表达高水平的表面MHCII和CD40和能够分泌il - 1227]。这是重要的DCs功能抗原者和生产者的白介素同时诱导分化和Th1细胞扩散3]。直到现在,几组在缺氧条件下分析了直流功能。

2.3。在体外分析

对人类DCs已经表明,dc的分化从血液单核细胞在缺氧导致更积极的表型表现出更高的刺激同种异体T细胞反应的能力。此外,缺氧不成熟的DCs已被证明表达下调细菌吞噬作用和展览增加了迁徙的能力。几组造成了当前的知识在底层机制:伊利亚et al。28和里恰尔迪等。29日)发现的高表达costimulatory CD80分子,细胞表面HLA二类,CD86的缺氧不成熟的dc。相比之下,costimulatory分子表达出现不成熟缺氧或常氧DCs之间是不同的28]。荻et al。30.)报道,缺氧不成熟像成熟DC allo-T细胞刺激表现出高于常氧DCs。这一发现部分是由伊利亚et al。28)还发现,这种影响的缺氧不成熟的dc。Spirig et al。31日)暴露不成熟monocyte-derived DCs缺氧,但不能发现任何差异costimulatory标记物的表达。反过来,LPS-mediated成熟细胞增强了缺氧条件(31日]。罗摩et al。32在对比观察人类monocyte-derived DCs hypoxia-mediated分化不成熟的。他们暴露了细胞长时间时间比Spirig严酷的缺氧环境和同事并且可以检测到一个更高的表达CD40缺氧后治疗。缺氧也导致更高的T细胞刺激DCs的活动,这种效应可能被抑制HIF通路(32]。值得注意的是,成熟的DCs缺氧导致转变趋化因子和趋化因子受体的表达。当趋化因子表达下调趋化因子受体是调节表明缺氧可能有利于迁徙能力成熟的DCs携带细胞因子受体而不是招聘等免疫功能免疫细胞(29日,33]。菲利皮主持等人可能最近表明,短期缺氧诱导的迁徙能力不成熟和成熟的dc在体外迁移试验,这取决于HIF-1的表达效果α(21]。对比增强的迁徙能力缺氧DCs展览减少吞噬活动。几组表明,缺氧下调抗原摄取的不成熟的DCs (28,30.)的方式似乎HIF-1独立的α(30.]。这些部分的报告可能解释一些仍然存在的不确定性的实际程度在不同实验条件下细胞缺氧。此外,低氧暴露的持续时间将影响直流响应以及连续与间歇缺氧。

缺氧并没有改变costimulatory成熟DC的分子表达,但几组发现其他hypoxia-dependent成熟DC函数的变化。慢性缺氧提升一个高度促炎的发病基因表达谱在成熟dc来自人类单核细胞(34]。缺氧成熟dc从而显示诱导基因表达的细胞因子和趋化因子诱导内皮细胞的生存,招聘和单核吞噬细胞的粘附,招聘和激活主要Th1 / Th17细胞(34]。杨et al。35]扩展这方面的知识,表明缺氧成熟dc调节A2B腺苷受体的表达主要(A2BAR),从而诱导Th2激活。2011年,黄宗泽等人发现,慢性缺氧有说服力地诱导的细胞表面表达髓细胞触发受体表达——(托马斯)1成熟dc (36]。作者说明了瞬态感应根据缺氧的严重程度和他们确定了TREM-1的一定是在启动子区域。沉默的HIF-1α减少TREM-1蛋白质水平。同一组的额外的工作表明,缺氧诱发TREM-1表达式也在不成熟的DCs (37]。TREM-1交联与炎性细胞因子的诱导释放有关如TNF -α、il - 6和趋化因子如CXCL8,亚兰,CCL5。此外,TREM-1交联可以诱导IL12p70的释放,细胞因子诱导Th1免疫反应。这就意味着缺氧不仅有利于成熟dc迁移也调节炎症剧目吸引其他免疫细胞和T细胞活化。因此,对于人类树突细胞似乎合适当黄宗泽和Varesio声称“树突细胞重编程的缺氧环境”(38]。的例子缺氧如何影响人类树突状细胞分化和细胞因子反应可以在表中找到1。

Jantsch等人报道,鼠从树突细胞移植后CD80和CD86缺氧和细菌的有限合伙人以HIF-1-dependent的方式。符合这些发现DCs在缺氧条件下栽培在抗原的吸收效率较低时显示一个更成熟的表现型。相比之下,缺氧治疗(24小时)就不能诱导表达costimulatory表面分子BmDCs [41]。这些发现似乎与科勒的结果冲突等。这个小组使用一个条件HIF-1击倒α在BmDCs(跨越老鼠动物),而不是一个核方法和他们一直BmDCs期间常氧或缺氧条件下从骨髓细胞分化的整个过程42]。dc分化为六天在缺氧条件下有明显的upregulation CD80、CD86和MHCII,但这些分子显示HIF-1α相关的监管。这些在某种程度上相互矛盾的结果可能是由于缺氧的不同的曝光时间。科勒等人的工作,而不是显示缺氧DCs细胞因子表达的变化主要是受HIF-1损失的影响α。只有分泌的il - 22生成似乎HIF-1α在缺氧条件下依赖BmDCs分化时。此外,只有DCs功能HIF-1表达α显示增加表面CCR7缺氧后分化。这导致减少HIF-1迁移α缺乏树突状细胞(42]。进一步的实验对DC刺激与病原体发现细菌论文认定但不是病毒定义多边形(我:C)能够稳定HIF-1α蛋白质(43]。Jantsch等人得出的结论是,MyD88至关重要诱发炎症,HIF-1-dependent基因转录(MyD88不参与细胞内TLR3信号由保利(我:C))。一个潜在的目标基因的HIF-1 DCs栽培下炎性组织缺氧(缺氧+有限合伙人或缺氧+论文认定,resp。)是诱导一氧化氮合酶。沿着这条线Wobben et al。44)报道,有限合伙人以及论文认定可以刺激HIF-1α从控制和条件HIF-1蛋白质BmDCs生成α基因敲除动物(删除HIF-1 DNA结合域的α的控制下lyz2-cre-promoter;BmDC文化生成的这些老鼠显示击倒在DCs,尽管循环树突细胞不表达lyz2-cre-promoter)。此外,BmDCs缺乏功能性HIF-1α蛋白质显示严重不足在LPS刺激后释放的I型干扰素,不能引起适当的T细胞激活的在体外CD8⁺淋巴细胞活化试验(44]。最后但并非最不重要的是HIF-1-induced基因表达被发现调节小鼠血浆DCs(髓)的分化。Fms-related酪氨酸激酶3-ligand (flt-3L)从小鼠骨髓细胞诱导分化pDCs大幅减少在低氧培养这种效应并没有发现当pDCs缺乏HIF-1α。抑制剂的DNA结合2 (id2)被确认为分化的抑制。id2从而似乎完全由HIF-1 HIF-2损失α在各自的细胞不能阻碍抑制分化的45]。例子关于缺氧影响小鼠树突状细胞的分化和细胞因子反应可以在表中找到2。

2.4。在活的有机体内模型

到目前为止,只有一些已发表的研究,解决低氧诱导因子的作用在树突状细胞在炎症的设置。Weigert et al。45]分析了血浆DC的分化诱导因子的作用,发现HIF-1α有限的pDC代骨髓。在其缺席,pDC发展鼓励和pDC的数量增加。当小鼠乳腺肿瘤在PyMT-MMTV模型交叉了缺乏功能性HIF-1 lyz2-cre老鼠α在髓细胞Weigert等人观察到显著增强肿瘤内数量的pDC而WT控制(45]。这是否会影响肿瘤恶化和疾病的结果还需要分析。科勒et al。42)化验BmDCs分化的能力在缺氧条件下让招募二级淋巴器官。为此,他们生成的不同标记BmDCs和CD11c-cre老鼠在常氧和缺氧条件下,注入等量的WT HIF-1αk.-o。BmDCs拦路贼的老鼠。由于不同的标签,他们可以区分多少WT或敲除DCs迁移对腘淋巴结,发现低氧增加DC迁移依赖HIF-1 [42]。其他三个模型被用来阐明树突细胞低氧诱导因子表达的影响与T细胞的相互作用。首先,接种疫苗功效已经解决,第二两个模型炎症了,即利什曼虫感染和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠结肠炎(46- - - - - -48]。班达里等人研究了Tie2-cre老鼠显示淘汰赛不仅在造血细胞内皮也。他们接种疫苗和Tie2-cre小鼠CD8合成卵子肽特别是诱导⁺T细胞的反应。干扰素的分析γ释放特异性T细胞在脾脏树突细胞疫苗接种后八天透露,缺乏HIF-1α很不够诱导T细胞活化而WT DCs。除此之外,Tie2-cre老鼠显示特定的卵巢抗体滴度降低(46]。

最近的研究与树突HIF-1小鼠模型使用α淘汰赛在炎症环境中体内。Hammami et al。47]分析了和CD11动物利什曼虫感染。在某种程度上与班达里et al。46HIF-1]他们发现消融α在树突细胞导致更有效的免疫反应。这包括增加il - 12的生产,诱导CD8的扩张⁺细胞,短暂的效应细胞和更高的频率,专业CD8⁺T细胞群,可以发现在解决急性感染。利什曼虫感染导致HIF-1 upregulationα在脾细胞。这可能是限制CD8显示⁺T细胞扩张半合小鼠表现出明显高于CD8的扩张⁺细胞。HIF-1α表达在树突细胞反过来加剧了疾病47]。

这些发现HIF-1完全符合α抑制了炎症反应,但对这些老鼠的结果,不同的结果Fluck HIF-1等人报道α是必不可少的树突状细胞诱导调节性T细胞亚群)模型的急性DSS-colitis [48]。老鼠和CD11c -动物收到等量的DSS,但树突HIF-1的损失α造成更多丰富的动物炎症和更糟的结果。肠系膜淋巴结的CD11c -动物表现出显著降低抗炎细胞因子il - 10的表达和转化生长因子- (TGF)β——有效的诱导物的亚群。此外,作者发现了一个强烈的表达减少乙醛脱氢酶(Aldh) 1 a2,这是必要的树突细胞促进视网膜视黄酸(RA)。风湿性关节炎也促进Treg分化在淋巴结7]。这些淋巴结T细胞依次显示减少的表达视黄酸受体(RAR)α和减少肠道归航标记CCR9的表达α4β7整合素。HIF-1α缺乏DCs因此废除他们的诱导能力Treg扩散在二级淋巴器官和中断向肠道发炎Treg归航。除了树突细胞和T细胞之间的相互作用主要发生在肠系膜淋巴结作者也表明HIF-1的损失α通过DCs之间的串扰影响DCs和肠上皮细胞(iec)导致iec生产更多的黏蛋白,因此克服肠道屏障损伤。另一个暗示的树突HIF-1损失α可能影响DCs之间的串扰和iec的发现只有吗小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素受体增长的水平,在DSS结肠炎(TSLPR)。iec发布TSLP,检测不到发炎条件粘膜DCs迹象耐受性DCs。降低各自的受体的表达可能促进DCs朝着更加炎性表型。图1总结了缺氧和HIF-1(炎症)的影响α基因敲除对树突细胞,因为它上面所讨论的。

3所示。结论

树突细胞通常有炎症缺氧条件下的函数。不仅炎症刺激,而且缺氧深刻影响细胞的功能。关键转录因子调节DCs(炎症)缺氧的适应条件低氧诱导因子(hif) 1和2。

缺氧的文化不成熟dc诱导表达costimulatory分子如CD80、CD86和HLA二类/ MHCII [28,29日]。这些影响是否依赖于低氧诱导因子(HIF) 1与否仍在争论[41,42]。相比之下,HIF-1是公认的影响人类和小鼠树突状细胞的迁移能力,最有可能通过影响细胞趋化因子和趋化因子受体概要文件(21,29日]。到目前为止,只有很少的在活的有机体内研究解决诱导树突状细胞功能的作用;然而,这些研究表明,HIF-1影响(i)血浆树突细胞在骨髓中分化[45),(2)迁移的DCs对二级淋巴器官(42),(3)CD8⁺T细胞激活和释放pathogen-specific抗体(46),(iv) CD8的扩张⁺T细胞和短暂的效应细胞(47),(v)诱导亚(48]。Hammami等的研究。47)和Fluck et al。48使用相同的树突特异性HIF-1α基因敲除模型(CD11c -在不同的炎症设置)。非常引人注目的是,这两项研究报道发现在同一个方向倾向,但对待动物非常不同的结果。在两个研究中,树突状细胞缺乏HIF-1α更强的抗病诱导剂的炎症响应好处的结果利什曼虫感染(47但丰富的炎症和DSS结肠炎(更严重的疾病48]。显然,更多的在活的有机体内研究需要更好地理解之间的脆弱平衡必要诱导免疫细胞的免疫抗疾病和overactivation破坏主机。低氧诱导因子从而可能重要的转录监管机构在树突状细胞的免疫状态的平衡。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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