文摘
主机怎么能容忍自己的肠道微生物群呢?一个简单的问题导致复杂的答案。为了保持平衡的肠道内的免疫反应,宿主的免疫系统必须容忍共生的细菌在肠道,它必须同时保持打击和清除感染病原体的能力。如果这个温柔的平衡受到干扰,会导致严重的慢性炎性反应。耐受性肠道树突状细胞实现平衡免疫反应的关键作用,因此建立稳态条件和防止不受控制炎症。尽管几个树突细胞特征子集已经扮演一个关键角色在这个过程中,明确的分子机制所知甚少的肠道树突状细胞是如何转化成的耐受性。下面我们复习肠道共生的细菌与肠道树突状细胞,为什么这个bacteria-host细胞相互作用是至关重要的肠道树突状细胞诱导的耐受性。在此,不同的共生的细菌可以有不同的影响肠道树突状细胞的表型,这些影响主要是由影响toll样受体信号在树突细胞。
1。介绍
哺乳动物的肠道免疫系统产生不同的挑战。一方面,它必须容忍肠道微生物群组成的共生的细菌,真菌,和其他微生物,从而得益于有益细菌代谢物和其他优势。另一方面,病原体引起的肠道感染必须清除没有宽敞的肠道组织的损伤。因为失去宽容自己的肠道微生物群引起慢性炎症,有效传感的肠道内稳态,以避免病理生理免疫反应是至关重要的。在这种背景下,肠道耐受性树突状细胞免疫发挥着至关重要的作用,维护肠道内稳态的关键调解人。而主要问题”主持人如何能容忍自己的肠道微生物群呢?“很简单,答案不是微不足道的。
在这里,我们要关注的分子机制可能导致耐受性在肠中DCs的感应这些发现的潜在临床应用产生治疗慢性炎性肠道疾病:炎性肠道疾病。
2。肠道树突状细胞:子集和生物功能
树突状细胞(dc)组成一个异构白细胞数量的不同的发展起源和独特的表面标记和生物功能。DCs源自血液单核细胞或骨髓中的一个常见直流祖在稳态条件下。分化为dc依赖当地的gm - csf (1]。DCs一般完全特殊的抗原呈递细胞(apc),能够产生各种不同的免疫反应。他们是最重要的细胞类型连接的先天免疫系统自适应免疫反应(2]。DCs巡逻几乎所有的淋巴和nonlymphoid天然免疫与适应性免疫器官和融合的特性,因此链接这两个不同分支的免疫系统3]。此外,DCs在中介保护适应性免疫发挥关键作用对病原体的同时保持自体抗原免疫耐受。调解自我耐受性的重要作用是由观察证实,直流损耗导致的丧失自我耐受性和结果在骨髓炎症和自身免疫过程的感应4]。
的内脏相关淋巴组织(GALT)是人体最大的免疫器官。高尔特必须确保有一个动态平衡的保护性免疫对抗病原体和监管机制,防止自身免疫(5]。高尔特以来不断暴露在大量的腔的抗原如食品代谢物,外国病原体,和共生的微生物,这种平衡必须调整肠为了创造自我平衡的条件。树突细胞在此维持肠道内稳态的关键球员(6]。他们分散在上皮背后的结缔组织层的肠道7]。
2.1。形态差异DCs和巨噬细胞在小鼠肠(MΦ)
DCs属于组单核吞噬细胞与巨噬细胞(MPs) (MΦ)被另一个细胞类型属于这一组。歧视与DCs一方面MΦ另一方面仍然是一个争论的问题。然而,关于肠道dc和MΦ,某些表面标记和转录因子已报告这两组的独一无二的表达的只有一个。在小鼠肠,表面蛋白由DCs CD103(只表达了8- - - - - -10],CD26, CD272 [9]。然而,CD103并不表示每个直流子集(见下文)11- - - - - -13]。直流特定转录因子是Zbtb46 [13]。唯一的议员CD14表达蛋白的小鼠肠,MerTK [9,14],F4/80, CD64 [15)是肠道MΦ。DC-macrophage歧视的广泛使用的表面标记,CD11c mhc ii,并不区分小鼠肠道DC与MΦ有用,因为蛋白可以在直流或巨噬细胞亚群的表达(13,15- - - - - -19]。CD11b和mhc ii的表达也各不相同,直流MΦ亚种群(13]。因此,小鼠肠道dc的蛋白质表达模式可以概括为CD11c在稳态条件下+CD103+ /−CD11b+ /−mhc ii+CD26+CD272+Zbtb46+CD14−MerTK−F4/80−CD64−,而肠道小鼠的表型MΦCD11c+ /−CD103−CD11b+ /−mhc ii+ /−CD26−CD272−Zbtb46−CD14+MerTK+F4/80+CD64+。DCs之间的另一个独特的特性和MΦ迁移和扩散行为。一般来说,肠道dc是短暂的,细胞增殖迁移而MΦ组织居民,长寿,nonproliferating [13]。
2.2。肠道DC亚种群
如前所述,树突细胞并不构成单一的细胞群。不同的方法来区分不同的直流和流行发表。最突出的区分方法的直流子集是关注不同的表面蛋白的表达,尤其是CD103 CD11b [12,13]。然而,Guilliams和van de Laar最近提出区分DCs的生物功能和细胞起源比其表面标记表达式(11,12]。我们将适应这个系统,但是我们将关注直流子集位于小肠并添加最新发现在不同的表面标记表达在这些子集(13]。一般来说,DCs源自共同的树突细胞祖细胞(CDP),反过来,发展从造血前体细胞。cdp可以分化成preplasmacytoid DCs (pre-pDCs)或precommon DCs (pre-cDCs)前体细胞20.,21]。鼠髓的特点是PDCA1表达式及其发展依赖于转录因子BATF3 [22)、ID2 [23],NFIL3 [24],E2-2 [25],IRF8 [22]。小鼠疾病预防控制中心一般表达XCR1和SIRPα(26),需要RelB (27],RPBJ [28],IRF4 [29日分化)。肠道小鼠疾病预防控制中心另外表达CD103和可以进一步细分为两个ontogenetically不同的种群,依赖于其表面的表达CD11b [30.]。IRF4 CD11b是必要的+血统CD103-expressing或CD103-nonexpressing传统DCs (29日,31日,32]。CD103+CD11b−建立疾病预防控制中心1 (cDC1)而CD103子集+CD11b+形成小组cDC2(见图1)。最重要的事件之一,维护肠道内稳态的诱导调节性T细胞亚群)(见下文)。除了TGF -β,Treg形成依赖的存在维甲酸(RA),是由树突细胞(33,34]。但只有DCs具有视黄醛脱氢酶(aldh)可以转化为维生素派生视黄醇类风湿性关节炎。因此,ALDH是后续的关键酶诱导亚群,从而促进肠道宽容和体内平衡。目前还不清楚这CD103+负责直流子集Treg感应,因为CD103+CD11b+和CD103+CD11b−DCs会产生RA和诱导亚群在体外(35,36]。与此同时,它可以证明,每个CD103+直流子集(CD11b+与CD11b−)可以再细分ALDH-expressing和non-ALDH-expressing子集(35]。因此,两个CD11b+CD103+和CD11b−CD103+DCs能够诱导RA-mediated Treg形成。这是最初在skin-draining淋巴结(35),但Janelsins等人证实CD103的存在+CD11b+ALDH+ /−DCs在小鼠cLP (37]。两个CD103+直流子集一起监控肠内腔的环境。不仅是CD103+DCs能够诱导Treg-mediated在肠道免疫耐受,但他们也能够促进Th17幼稚T细胞的分化。Th17细胞表现的自身免疫性疾病(38,39)和CD103+CD11b+似乎更有效地比他们的CD11b Th17促销−同行(36,40]。它可以假设ALDH−CD103+CD11b+ /−可能促进这Th17免疫反应,但最终证据缺失直到现在。
关于他们分布在肠道,CD103+CD11b−DCs中著名的结肠固有层(cLP),而CD103+CD11b+DCs中大多是小肠的LP (29日]。此外,CD103+CD11b+DCs的肠系膜淋巴结(MLN)也表达ALDH的感应,令人惊讶的是,可放弃的亚群以来亏损ALDH MLN的活动并不影响Treg感应(29日]。这可能支持的假设ALDH活动更重要的是在其他肠道等网站的固有层小或大肠后Treg感应直流迁移。
最近,斯科特等人发现了一个额外的小鼠肠[CD103-negative特区人口13]。有一个CD11c+mhc ii+CD103−CD11b+细胞群,其中约15%为DCs的特点像Zbtb64, CD26, CD272表达式;他们应对Flt3L;他们迁徙的细胞和巨噬细胞缺乏标记F4/80和CD64 [13,41]。他们可能是来自承诺pre-DCs CD103也一样+粘膜DCs (8]。这些CD103−DCs还可以进一步细分为两个功能不同的亚种群依赖他们CCR2表达式。CCR2+CD103+CD11b+DCs在Th17感应更有效比CCR2 CCR-negative同行和损失+CD103−CD11b+DCs导致缺陷Th17响应,因此未能明确枸橼酸杆菌属感染在活的有机体内。
另一个特定的蛋白质表达完全由肠道dc和不是肠道MΦ或nonintestinal DCs SIRPα(42,43]。这似乎是一代CD103至关重要+CD11b+自从SIRP功能的丧失α导致肠道DC人口减少,伴有明显的感应Th17免疫反应在稳态和炎症条件下(42]。
一般来说,重要的是要记住,CD103表情DCs不是全民tolerogenicity标志,甚至CD103+DCs无法能导致tolerogenicity如果ALDH不是表达可以建立耐受性环境即使没有CD103+DCs (44]。
2.3。肠道dc的位置
小鼠肠是一个繁杂的栖息地DCs在不同网站港口不同的直流子集。肠道dc的共同特征区分他们从DCs和其他nonintestinal组织CD103的表达,与已经提到CCR2除外+ /−CD103−CD11b+DCs,尤其是DCs在小肠(SI)和派尔集合淋巴结补丁(PP)肠系膜淋巴结(MLN),与未成年人发生,结肠固有层(cLP) (8,29日,41,43,45]。DCs从nonlymph节点组织保持几天前在其固有的网站迁移到邻近的淋巴结(35,46]。
3所示。由肠道树突状细胞抗原检测和取样
入侵的微生物被模式识别受体(PRRs) DC表面。通常PRRs包括的toll样受体),视黄acid-inducible我喜欢受体基因(RLRs)和nucleotide-binding寡聚化域受体(NLRs) [47,48]。PRRs其为病原体识别的分子模式(pamp) [49]。pamp组成一个异构类不同的抗原,即表面细菌的组成部分。其中最著名pamp通常引起直流成熟脂多糖(LPS),积分的革兰氏阴性细菌细胞表面组件。通常,树突细胞构成肠道上皮细胞,因此连接结肠内腔是受限制的。然而,方法有三位著名的肠道树突状细胞如何样品腔的抗原:与参与提供可溶性和最好的杯状细胞低分子量抗原邻国DCs (50),和CX3CR1的支持+实验细胞可以积极捕捉抗原紧随其后的是运输到邻近DCs通过紧密连接(51),而直接采样DCs,扩展他们的树突对结肠内腔的腔建立直接连接(52]。
4所示。肠道树突状细胞和肠道微生物群
CD103+据报道,DCs样本主要细菌(52CX3CR1相比+MΦ也捕捉可溶性蛋白质和真菌(51,53]。这说明了相关性肠道细菌微生物群组成的DCs。交互DCs的肠道微生物群可能发生直接采样细菌抗原或与细菌代谢等产品短链脂肪酸(SCFAs)。SCFAs丁酸可以与直流受体交互GPR109A最终导致了il - 10介导的诱导亚(54]。因为并非所有肠道共生的细菌产生SCFAs,微生物群转变导致失调可以深刻影响肠道的免疫机制。toll样受体(TLR)信号在DCs似乎也维护肠道内稳态的关键。不同的细菌组件绑定到不同的表面通常DCs导致细胞内的信号级联的激活导致直流成熟或semimaturation(见下文)伴随着pro或抗炎细胞因子的分泌。TLT适配器分子TNF-receptor相关因子6 (TRAF6)似乎在维持肠道内稳态方面发挥关键作用Traf6−/−老鼠无法维持肠道内稳态调节亚群的减少和增加辅助2 (Th2)细胞,最终导致微生物群composition-dependent诱导结肠炎症(55]。
5。不同的成熟树突状细胞的表型
启动免疫反应的能力取决于当前DC成熟状态。通常情况下,抗原接触导致直流快速成熟的特点是高效的内吞作用和抗原处理。此外,upregulation mhc ii和T细胞costimulatory分子CD40、CD80和CD86增强趋化因子受体的表达和分泌的促炎细胞因子il - 1β、il - 6、TNFα和白介素DC成熟的一部分。这些事件的影响和诱导免疫反应的激活其他细胞组件像MΦ,中性粒细胞,尤其是T细胞(56]。
5.1。成熟的DCs (mdc)
诱导DC成熟伴随着损失的能力和处理抗原(57]。然而,他们真的发展成专业的抗原呈递细胞(apc)表示,强大的抗原呈现幼稚T细胞(2),以及他们迁移到二级淋巴器官的能力,他们现在的抗原T细胞。
5.2。不成熟的DCs (idc)
不成熟的DCs (idc)表达低数量的mhc ii和T细胞costimulatory分子。他们倾向于促进T细胞无力和生成亚群,与影响被肠道内稳态的关键(58]。idc此外表达高水平的PRRs他们调解潜在抗原的识别,因此他们的内吞作用57]。
5.3。DCs Semimature DCs (smDCs)和宽容
semimature DC表型的定义不太明显。smDCs团结不同定义的最重要的属性是不能诱导促炎Th1或Th17响应和停止响应,或者换句话说“宽容”,随后成熟刺激(59,60后者作为标准,协调smDCs的耐受性功能(60]。直流semimaturation导致某些表达式的T细胞活化和细胞因子分泌模式不同于未成熟和成熟的DC。明确的表型变化到另一个从一个semimaturation诱导策略。所生成的SmDCs治疗未成熟dc与肿瘤坏死因子α显示可以概括为一个表型(61年]。通过低剂量LPS诱导semimaturation和随后的地塞米松治疗的结果DCs (62年]。我们使用一个革兰氏阴性肠道共生的,拟杆菌vulgatus、诱导semimaturation和定义smDC表型(59]。除了这些策略,可以治疗引起的未成熟DC直流semimaturation ATP和有限合伙人(63年),低剂量沙门氏菌有限合伙人(64年),α1抗胰蛋白酶[65年),脆弱拟杆菌PSA (66年),或棘球绦虫multilocularis细胞总量(67年]。由此产生的表型有关最重要的免疫调节分子总结表1。
5.4。耐受性DCs
而成熟的DCs (mdc)促进高效诱导炎症免疫反应,idc和smDCs未能这样做。他们相当有财产,积极防止炎症反应,因此也称为耐受性DCs (tolDCs)。“耐受性”一词包含一个、几个或所有以下特点DCs必须提供被认为是“耐受性”:没有反应的诱导T细胞,亚群的积极诱导,抑制促炎的T细胞反应促进T细胞凋亡或T细胞无力6]。在这种情况下,肠上皮细胞之间的相互作用和宿主的免疫系统就显得极其重要。
更普遍的是,监管或耐受性DCs保持他们现在的抗原的能力,但同时他们表达下调T细胞的表达costimulatory分子和促炎细胞因子,但反过来移植抑制分子像PD-L1 CD95L或油以及抗炎细胞因子如TGF -β和il - 1068年]。此外,他们对第二个成熟诱导信号(68年]。重要的是,DCs还影响幼稚T细胞的分化成Th1、Th2, Th17,或Treg细胞,主要是由于环境提供一定的细胞因子(69年]。在一个健康的个体,tolDCs的存在很重要,失去tolDCs可能导致的发展援助(4]。Semimature DCs的宽容和耐受性DCs因为他们完成许多的上述标准,依赖的代理semimaturation诱导。之前已经提到,使semimature DCs耐受性的主要特征是对后续化脓刺激的反应迟钝(公差)(59,64年,65年]。
6。树突细胞在诱导炎症性肠病(IBD)
炎症性肠病(IBD)的发展与它的两个主要代表克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)与(1)一个不适当的免疫反应通常良性刺激像共生的微生物,(2)微生物的低效的间隙导致连续的刺激免疫系统,或(3)未能从一个适当的促炎反应炎症解决抗炎免疫反应(70年]。在这种背景下,肠道菌群的组成是决定性的结肠炎症的发病在大多数实验结肠炎小鼠模型(71年)和肠道dc是至关重要的驾驶在促炎或免疫反应,而自我平衡的方向(72年]。例如,Il10−/−老鼠发展慢性结肠炎的结果缺乏抑制MyD88-dependent commensal-induced炎症的il - 10 (73年]。
在稳态条件下,循环单核细胞添成耐受性LP DCs,有助于体内平衡通过支持耐受性函数(16]。另一方面,在炎症条件下在结肠炎,单核细胞发展成LP DCs,调节炎症在结肠炎(16]。
肠道dc的耐受性功能主要是由诱导调节性T细胞亚群)。特征,亚群表达转录因子forkhead盒P3(具体)74年]。诱导CD4+CD25+Foxp3+亚对肠道内稳态[至关重要75年)和亚群的丧失会导致一个致命multiple-organ-associated自身免疫性疾病(76年]。亚群通常转换在外围免疫系统CD103的帮助下+树突状细胞(77年于是这Treg感应取决于TGF -的存在β和维甲酸(RA) [78年]。
然而,在结肠炎,DCs,尽管也存在在稳态条件下,大规模渗透结肠LP和调解促炎的免疫反应产生白介素,IL-23,进气阀打开,肿瘤坏死因子(16]。
7所示。可能的分子机制的直流耐受诱导肠道
公差定义机制所知甚少在肠道dc诱导。然而,知识的直流子集或耐受诱导机制在体外生成可以转移到肠道dc dc解释他们如何能容忍腔的细菌和食物抗原,因此防止不受控制的炎症反应。在这里,我们想现在最新研究成果并讨论如何分配,如果这些发现肠道dc。所有提议机制图进行了总结2。
(1)Cell-to-Cell-Contact和STAT3信号。肠的上皮细胞表达的表面蛋白CD47可以直接与信号调节蛋白α(SIRPα)表面表达DCs构成肠道上皮细胞层。这protein-protein-interaction已被证明导致janus kinase-2 (JAK-2)依赖信号传感器和转录激活3 (STAT3)激活下游SIRPα在DCs (79年]。STAT3激活,反过来,导致增强il - 10 DCs分泌物,因此促进肠道环境耐受性属性(79年]。STAT3一直被称为一个至关重要的负调节的免疫力。STAT3中断导致的小鼠T细胞耐受和高效的STAT3信号与未成熟DC表型相关,il - 10分泌,和宽容感应(80年]。因此,不仅单独直流似乎对体内平衡的维护也很重要的“团队合作”相邻的上皮细胞似乎有助于宽容机制。
(2)作为中央细胞因子il - 10对肠道内稳态。抑制细胞因子白细胞介素- 10”是一个关键的T细胞活化和肠道内稳态的中介81年]。它是由T细胞,分泌细胞B细胞,大多数myeloid-derived [82年]。老鼠缺乏功能性il - 10或其IL-10R受体对应的自发发展严重的肠道炎症。
支持的想法il - 10作为肠道内稳态的重要中介(83年]。人类与有缺陷的突变基因编码il - 10或IL-10R开发一种严重的出生后第一个月内小肠结肠炎(84年]。这些观察了il - 10一个有前途的治疗候选人为了治疗慢性炎症性肠的条件。然而,结果不能令人信服,因为在老鼠和人类,il - 10政府并未改善炎症条件(85年]。il - 10不仅影响T细胞反应,还可以提供对DCs自分泌和旁分泌的影响。自DCs表达il - 10受体(IL10R), il - 10可以绑定IL10R导致负调控骨髓分化的主要反应88 (MyD88)信号在DCs。MyD88是通常的一个衔接分子和下游需要TLR信号。il - 10 / IL10R交互调节这种消极监管的差别,对这些基因的白介素- 1受体相关激酶4 (IRAK4)蛋白质含量没有改变IRAK4基因转录率(86年]。它还会导致分离通常随后促进蛋白酶体降解的MyD88 IRAK1, IRAK4,因此TRAF6沉默MyD88-dependent TLR信号(86年]。但是,这只是如果有限合伙人作为TLR4配体同时存在诱导TLR信号。il - 10的沉默似乎MyD88信号维护肠道内稳态的关键il - 10−/−老鼠不能患肠道炎症如果这些老鼠同时缺乏MyD88 [73年]。因此,细胞因子的环境也会影响DCs的能力诱导机制。
(3)NFκB信号作为Tolerogenicity中介。DC成熟的关键调节器和炎性反应一般是NFκB (87年,88年]。NFκB家庭成员不仅有一个激活潜在的促炎细胞因子的诱导。两个NFκB蛋白,p50 p52,与转录镇压功能相关,因此感应公差(89年,90年]。这两种蛋白质缺乏carboxyterminal transactivation域和能形成抑制为复合物,防止促炎基因的转录。NFκB p50已经被证明可以促进耐受性DC表型的负面影响直流生存和能力有效地激活T细胞(91年]。积累的p50耐受性DCs的核心可以伴随着增强表达tolerance-promoting分子吲哚胺加双氧酶(ido)和减少促炎细胞因子的表达像干扰素β,il - 1β和地震91年]。这些影响感应的p50 tolDCs支持发现p50-deficient DCs弱Foxp3的诱导物+Treg分化(92年]。形成p50-p50为有助于有限合伙人宽容MΦ[93年]在未成熟dc和p50表达是至关重要的防止autoreactive T细胞(91年]。
(4)β连环蛋白促进DC Tolerogenicity。β连环蛋白是转录因子和wnt信号通路的一部分。它可以证明,这个信号通路的后续版本β连环蛋白在细胞核的感应tolDCs [94年]。基因表达谱的肠道LP DCs透露,这对直流信号通路是决定性的成为成熟或耐受性。β连环蛋白核易位到直流导致的表达各种tolerance-associated视黄acid-metabolizing酶等因素,il - 10和TGF -β(94年]。
(5)预防V-ATPase域组装产生耐受性DCs。空泡的(H+atp酶(V-ATPases) ATP-driven质子泵。他们是由两个领域:一个外围V1域和种V0域(95年]。V-ATPases参与酸化的溶酶体通过质子从细胞溶质进入lysosomic腔(96年]。溶酶体的pH值是一个至关重要的监管机构以来抗原处理的效率,溶酶体蛋白酶参与抗原蛋白水解作用需要酸性环境(95年]。最重要的机制来调节溶酶体的酸化是控制组装所需的两个V-ATPase域是一个活动形成了一个质子泵功能。众所周知,激活通常促进域组装,因此支持DC成熟(96年]。域大会似乎PI-3激酶和mTOR介导事件以来抑制性物质的分子可能会阻止V-ATPase域组装,因此阻止DC的成熟,促进诱导的耐受性表型(95年]。刺激整合蛋白和钙粘蛋白通过集群的直流防止中断域组装和支持诱导的耐受性表型(96年,97年]。
(6)p38αALDH1A2的表达影响表达。MAP激酶ERK等物,人们α形成中央等先天免疫信号通路被激活的pamp [98年,99年和过度激活的MAP激酶报告与许多自身免疫和炎性疾病有关99年]。然而,MAP激酶p38α提供了一个叉状分枝的角色。除了参与促进促炎反应,其活动似乎也至关重要的诱导的耐受性在肠道CD103表型+DCs。在这些DCs, p38α是既定的活动,这活动是至关重要的表达TGF -β和醛脱氢酶1 a2 (ALDH1A2),后者参与代谢维甲酸(RA)。TGF -β因此RA参与Treg生成和促进肠道归航T细胞的性质(99年]。
(7)Gadd45α介导TLR2信号有助于肠道dc耐受性的特性。一个丰富的细菌性肠道共生的,b . fragilis,能够保护和增加实验结肠炎和诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎CD103的比例+CD11c+DCs (One hundred.,101年]。它可以证明,这种效应是由多糖(PSA),免疫调节组件存在于外膜小泡来自b . fragilis细菌(66年]。生产Foxp3 PSA促进免疫耐受诱导il - 10+亚群和保护动物从实验性结肠炎102年]。PSA感应tolDCs取决于TLR2和增长引起的逮捕和DNA-damage-inducible 45α(Gadd45α),因为Gadd45α缺乏DCs无法调解PSA-induced保护实验性结肠炎(66年]。Gadd45α本身抑制MAPK的另一种方式p38-mediated信号(103年)和PSA-containing外膜小泡导致upregulation Gadd45α(66年]。
综上所述,所有的提到DCs耐受诱导的分子机制可能能够发生在小肠,通过参与邻近的肠上皮细胞或DCs与腔的内容的直接交互。腔的有关内容,细菌及其pamp可以促进所有的潜在机制通过与主机交互模式PRRs,尤其是通常。我们确定了apathogenic共生菌株革兰氏阴性,即拟杆菌vulgatusmpk和大肠杆菌mpk,中介对DC成熟和完全相反的影响,因此,实验小鼠结肠炎的进展(104年,105年]。正如上面提到的,b . vulgatus与未成熟dc转换成一个宽容和耐受性semimature表型特点是低到中间表达mhc ii, CD40, CD80、CD86,几乎没有分泌TNFαIL-12p70, il - 6分泌显著(59]。宽容的特点,无法克服这种表型与后续化脓细菌刺激或CD40结扎(106年]。大肠杆菌然而mpk刺激,导致有效的DC成熟。因此,大肠杆菌mpk殖民在实验小鼠结肠炎Il2−/−导致小鼠结肠炎症,由同步功能,可以预防b . vulgatusmpk殖民(104年,105年]。我们可以证明细菌不同不仅改变树突细胞的表型在体外但也在活的有机体内在结肠通过调整肠道细菌殖民化的LP (105年]。在这种背景下,喂食b . vulgatus总是诱导结肠LP的宽容和耐受性直流。在另一项研究中使用不同的大肠杆菌细菌,其细胞表面结构的有限合伙人不同,我们可以证明,有限合伙人结构单独决定如果LP DCs改造成一个成熟的表型,因此促进炎症或如果他们转化为耐受性semimature DCs,从而维持肠道内稳态(107年]。作为有限合伙人主要通过TLR4信号,宽容感应机制NF的地方κB p50, Gadd45αMyD88-signaling,β连环蛋白和/或V-ATPase域组装都有可能。由于有限合伙人是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分,由此产生的大量在肠道内腔可以很大程度上有助于耐受诱导肠道dc。我们已经证明,不同共生的细菌对DC成熟可以有相反的影响。这使得微生物群的构成决定性是否DCs调解耐受性或炎性LPS-triggered免疫反应。
8。临床方法治疗IBD的角度用宽容和耐受性树突状细胞
为了适合作为一个可管理的治疗,耐受性DCs (tolDCs)生成的在体外。一个有效的方式与凋亡细胞诱导tolDCs coincubating他们。凋亡细胞的吞噬作用通过DCs生产TGF -结果β进而导致免疫耐受。凋亡cell-treated DCs有效天真CD4转换+T细胞中Foxp3+亚[108年,109年]。一般来说,凋亡细胞诱导tolDCs对诱导免疫耐受(很重要110年,111年]。他们提供upregulation Galectin-1 CD205 [112年),两个分子,促进免疫耐受的表现(113年,114年]。同时,凋亡细胞治疗DCs下调Gr-1和b - 220 (112年),两个分子引发炎症反应。这些转录因子ROR DCs此外表达下调γt这对Th17细胞分化是决定性的转录因子。不仅与凋亡细胞治疗导致感应tolDCs还用草药治疗香豆素类(115年)和大环的抗生素雷帕霉素(116年导致tolDC感应。在体外生成tolDCs已经成功地用于治疗自身免疫性疾病在动物模型和外围公差可以恢复管理耐受性DCs (117年]。方法治疗自身免疫性1型糖尿病小鼠模型中使用nonobese糖尿病(NOD)小鼠耐受性DCs是非常成功的112年]。,胰岛细胞凋亡被用来诱导直流介导宽容对自己的胰岛细胞(118年]。所有这些应用程序导致的问题如果耐受性树突状细胞的转移也是一个方法来治疗炎症性肠病,如果是,哪个方法诱导直流公差将选择的方法。发表的方法治疗克罗恩病的患者在体外代DCs紧随其后的是脉冲与地塞米松、促炎细胞因子il - 6、il - 1β,肿瘤坏死因子α和铂族元素2(119年]。关于我们的发现,某些肠道共生的,b . vulgatusmpk,有效地促进宽容和耐受性DCs在体外以及在活的有机体内(59,104年,105年),我们建议使用宿主肠道共生的细菌在体外tolDC一代。为了提供更多潜在的tolDCs腔的抗原mhc ii提供的,可以使用定义的共生的细菌的混合物。这将扩大的抗原肽的宽容会诱导。
信息披露
作者披露所有商业关系和经济利益的竞争。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
通过Julia-Stefanie弗里克得到了DFG (DFG FR 2087/6-1, DFG FR 2087/8-1 CRC685, SPP1656), 1708年脱硫研究培训集团,Bundesministerium毛皮的陶冶和大幅减退(BMBF)和德国感染研究中心(DZIF)。