障碍肺结核的抗原递呈细胞”

文摘

的表型和功能特性抗原呈递细胞(APC),也就是说,循环单核细胞和生成在体外巨噬细胞和树突细胞,研究了在不同肺结核(TB)患者淋巴细胞反应结核分枝杆菌抗原(PPD-reactive与PPD-anergic病人)。我们揭示了不同的损伤病人APC的功能。例如,单核细胞障碍被低CD86和HLA-DR显示表达式,CD14增加2倍⁺CD16⁺表情,大量IL-10-producing细胞,增强il - 10、il - 6在LPS-stimulation生产。的巨噬细胞在体外从外周血单核细胞生成在gm - csf的特点是Th1 / Th2-balance转移(downproduction干扰素-γ加上upproduction il - 10)和通过减少allostimulatory活动混合淋巴细胞培养。树突状细胞(生成在体外从外周血单核细胞gm - csf +干扰素-α特点是成熟/激活受损,干扰素的较低水平γ生产能力的提升与产生il - 10、il - 6和深刻allostimulatory活动的减少。APC障碍PPD-anergic患者被发现是最突出的。APC的可能作用障碍减少抗原t细胞反应结核分枝杆菌进行了讨论。

1。介绍

的免疫反应结核分枝杆菌(快艇)是一个复杂的过程,涉及很多免疫系统的组成部分。专业的抗原递呈细胞(apc),包括单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞(dc),产生保护性免疫反应中发挥重要作用快艇通过给T细胞抗原,招聘网站的免疫细胞感染,和导演T细胞反应(1- - - - - -3]。因此,装甲运兵车的功能障碍被认为是一个重要的免疫逃避机制导致快艇持久性。有缺陷的装甲运兵车的函数可以造成直接的影响快艇表面分子的表达和生产被感染的巨噬细胞和细胞因子的DCs (4,5]。快艇损害DC成熟,减少出现分枝杆菌抗原的能力,刺激特定的CD4细胞⁺T细胞,由DCs抑制il - 12的分泌,增加生产的il - 10可以抑制T细胞反应和迁移的DCs引流淋巴结(6- - - - - -10]。巨噬细胞与病原体相互作用导致明显改变的吞噬体功能和抑制其抗原递呈功能通过抑制合成和表达MHC II级分子(11- - - - - -14]。

重要的是,血液单核细胞代表装甲运兵车的重要来源能够迁移到受感染的网站和分化成巨噬细胞和DCs。尽管没有直接循环单核细胞的感染快艇许多研究报道单核细胞表型和功能的改变在肺结核15- - - - - -17]。鉴于单核细胞的一个重要的角色作为DCs和巨噬细胞的前身,monocyte-derived DCs的障碍会导致明显的障碍(MDDC)和monocyte-derived巨噬细胞(MDM)。

在目前的研究中我们调查是否血液单核细胞,MDM和MDDC获得结核病患者和健康的捐赠者,以任何有意义的方式不同。除了我们试图澄清是否损伤抗原递呈功能和细胞因子分泌类似在不同APC的缺陷类型和它们是如何与肺结核的抗原特异性t细胞反应。在肺结核病人t细胞损伤表现在体外增生性的差别,对这些活动和/或生产干扰素-γ为了应对结核菌素纯蛋白衍生物(产后抑郁症)[6,18],装甲运兵车的比较分析是进行不仅结核病患者和健康者之间,而且PPD-anergic和PPD-reactive病人之间。

2。材料和方法

2.1。病人

患者主动肺结核(TB)是从新西伯利亚肺结核临床医院招募1号。这项研究涉及了192名患者肺结核(125男性和67女性年龄从20到64年)包括68 fibrocavernous, 100年与渗透性的,24结核病传播。阳性结核分枝杆菌痰标本被发现在123名患者。多药耐药性(MDR)在69年注册的病人。结核病患者接受了标准的抗菌治疗,包括一线药物(tubazid、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)和耐多药患者的二线药物(氟喹诺酮类原料药的组合与阿米卡星、卡那霉素capriomycin,和环丝氨酸)。对照组包括90名健康受试者性别和年龄。考试前签署知情同意了的病人。

2.2。孤立的细胞增殖反应和评价

单核细胞(跨国公司)隔绝肝素化静脉血通过Ficoll-Verographin密度梯度离心法和培育96 -孔板(0.1×10⁶每)rpmi - 1640(美国Sigma-Aldrich)中,完成为0.3 mg / mL谷酰胺,5毫米消息灵通的缓冲区,100μg / mL庆大霉素,10%人类AB血清灭活。为了刺激细胞增殖反应,tuberculin-purified蛋白衍生物(产后抑郁症)中使用剂量为50μ克/毫升。扩散强度评估基础上的第六天³H-thymidine合并(1μ每口井的Ci),年底前增加了18个小时种植。根据增生性反应水平,患者被分为2组:那些保留(> 12500 cpm;PPD-reactive结核病患者)和减少(< 12500 cpm;对产后抑郁症PPD-anergic结核病患者)反应。

2.3。隔离的单核细胞和代Monocyte-Derived巨噬细胞和树突细胞Monocyte-Derived

单核细胞(Mo)被孤立在6-well板块(核子、丹麦)粘附的跨国公司(3×10⁶细胞/毫升)5%的塑料在人类AB血清。Monocyte-derived巨噬细胞(MDM)是由培养附着部分跨国公司在7天autoplasma rpmi - 1640中完成5%,2%胎牛血清(FCS、Biolot、俄罗斯),2-mercaptoethanol (5×10⁻⁵德国,美国赛瓦)、丙酮酸钠(2×10⁻³美国Sigma-Aldrich M)和gm - csf的存在不必要的氨基酸溶液1%(美国Sigma-Aldrich 50 ng / mL)。在7天内巨噬细胞收获用0.25%胰蛋白酶/ EDTA的解决方案。Monocyte-derived树突状细胞(MDDC)是由培养附着部分跨国公司在4天rpmi - 1640中有5% FCS的gm - csf (40 ng / mL)和干扰素-α(1000 U /毫升,Roferon-A,罗氏,瑞士),其次是成熟超过24小时的10μg / mL脂多糖(LPS大肠杆菌美国Sigma-Aldrich 0111: B4)。

2.4。表型分析,MDM, MDDC

评价抗原递呈细胞的表面标记表达式进行藻红蛋白——(PE)标记单克隆anti-CD14抗体和FITC-labeled anti-CD16, CD25、CD83、CD86和HLA-DR(美国PharMingen)使用流cytofluorometry (FASC石中剑,正欲,美国)。探讨CD14⁺CD16⁺细胞,莫是孵化FITC-labeled anti-CD16和PE-labeled anti-CD14抗体然后双色血细胞计数分析。

2.5。胞内细胞因子测定

肿瘤坏死因子的胞内表达——的估计α在CD14和il - 10⁺密苏里州是由使用透化作用的细胞流式细胞术分析。细胞的数量与细胞内的表达TNF -α或者在单核细胞的il - 10估计门使用PerCP-labeled anti-CD14, FITC-labeled anti-TNF -α,PE-labeled anti-IL-10抗体(正)。

2.6。莫Cytokine-Secreting活动的估计,MDM, MDDC

细胞因子参与7天MDM文化上层清液和5天MDDC文化上层清液的收集和储存在−80°C到测量。肿瘤坏死因子-的浓度α干扰素-γ,il - 6、il - 10和地震是由商业评估ELISA试剂盒(Vector-Best、俄罗斯)。il - 6和il - 10测定钼的生产文化收获,洗,然后为额外的培养48 h有或没有有限合伙人(10μg / mL)。

2.7。MDM和MDDC Allostimulatory评价活动

Allostimulatory活动MDM和MDDC评估混合淋巴细胞培养(多层陶瓷)种植后捐赠跨国公司(0.1×10⁶/ 96 -孔板)在圆底的同种异体抗原递呈细胞从捐赠者或结核病患者比10:1。扩散强度评估使用辐射测量基于第五天³H-thymidine合并。

2.8。统计分析

统计分析进行了使用软件包”Statistica 6.0。“显示显著差异值相比,非参数Mann-WhitneyU测试工作。的水平被认为是显著的。斯皮尔曼等级相关被用来研究特征之间的关系。

3所示。结果

刚分离单核细胞表型分析(表1,图1)透露,单核细胞从结核病患者有低HLA-DR的数量⁺和CD86⁺细胞。单核细胞获得PPD-reactive和PPD-anergic病人显示HLA-DR和CD86表达减少。此外,在CD14结核病患者表现出显著增加⁺CD16⁺单核细胞的水平,平均超过健康受试者的两倍。CD14的增加最为明显⁺CD16⁺单核细胞是PPD-anergic透露病人。CD14的升高率(> 17%)⁺CD16⁺细胞在这一组(62%,16/26)观察两次比患者出现并增殖的跨国公司应对产后抑郁症(26%,10/39,)。

胞内细胞因子表达的评估显示,单核细胞从结核病患者的特点是一个三倍降低TNF -α分泌细胞和il - 10倍增长分泌细胞与单核细胞的健康受试者(图2)。更重要的是,似乎存在一个负相关(,;CD14的数量之间)⁺CD16⁺细胞和肿瘤坏死因子-α⁺单核细胞。

确定是否增加il - 10⁺单核细胞是伴随着增加免疫抑制和抗炎细胞因子的生产我们另外评估生产48小时单核细胞il - 10、il - 6的文化。浓度il - 6和il - 10的LPS-stimulated上层清液从病人单核细胞文化(表2)明显高于捐赠文化。值得注意的是,LPS-induced生产的最为明显增加il - 6和il - 10在PPD-anergic注册病人。获得的数据显示结核病感染与促炎和抗炎的增加/减少免疫抑制活动导致PPD-response的压制。

考虑到在结核病患者单核细胞障碍,我们进一步调查了monocyte-derived巨噬细胞(MDM)。MDM生存7天没有低于90%在所有实验。MDM收益率被发现类似于捐赠者和结核病患者(29000±4000和31000±5000/10⁶跨国公司,职责)。表型分析(表3)表明,捐赠者和病人MDM都非常积极的CD 14(大约80%)。MDM结核病患者PPD-anergy HLA-DR显示明显降低⁺和CD86⁺细胞,而这些分子的表达在MDM PPD-reactive病人捐助者的没有什么区别。数量的增加与单核细胞相比,MDM表达CD16(大约50%)被发现的完整对产后抑郁症患者明显高于在捐赠者和降低患者PPD-induced增生性反应。这些数据意味着CD16的监管职能⁺单核细胞和CD16⁺MDM可能有所不同。因此,MDM从一个适当的抗原反应患者不不同的表达抗原递呈和costimulatory分子从捐赠者MDM而MDM PPD-anergic病人显示降低分子的表达所必需的一个有效的抗原表达和早期聚集有关。

MDM在免疫反应的一个重要功能是细胞因子的生产。分析细胞因子浓度在7天病人MDM文化中并没有透露在TNF -一个重要的区别α、il - 6和地震水平比健康的人。同时从PPD-reactive MDM PPD-anergic患者干扰素的10倍减少——显示γ生产。然而,浓度il - 10的MDM文化PPD-anergic患者的3倍MDM文化健康受试者和PPD-reactive病人。这些结果证明更高的MDM immunosuppressing潜在降低产后抑郁症患者的反应。

MDM allostimulatory评价活动在混合淋巴细胞培养显示巨噬细胞从PPD-reactive患者,类似于捐赠MDM,有效刺激同种异体跨国公司(表的扩散4)。

同时alloantigen-stimulated淋巴细胞的增殖反应诱导的MDM PPD-anergic病人几乎是低6倍比捐助者()。因此,降低抗原递呈和costimulatory分子表达和il - 10水平生产增加了MDM获得PPD-anergic患者与巨噬细胞刺激t细胞增殖能力下降在混合淋巴细胞文化。

此后,我们比较monocyte-derived树突细胞的表型和功能特性(MDDC)结核病患者和健康人。捐赠者和病人MDDC收益率没有差别并相应地由27000±7000和35000±6000/10⁶跨国公司。此外,捐赠者和病人MDDC没有HLA-DR数量的变化⁺和CD83⁺细胞(表5)。然而,病人MDDC被CD14的水平增加的特点⁺细胞PPD-anergic患者更加明显和CD25的水平下降⁺细胞在患者降低和注册一个完整的增殖反应产后抑郁症的跨国公司。

评价细胞因子水平在5天特区文化显示病人MDDC特点是增加产量的il - 6和il - 10和高水平的降低干扰素-γ(表4)。是典型的il - 10在MDDC生产文化PPD-anergic患者明显高于MDDC文化PPD-reactive患者。当调查MDDC allostimulatory活动,我们发现病人MDDC有能力受损刺激t细胞增殖反应混合淋巴细胞培养(表4)。最明显的缺陷MDDC allostimulatory活动在PPD-anergic患者被发现。

4所示。讨论

我们的数据结论显示,在结核病患者表型和功能障碍是典型的循环单核细胞和MDM和MDDC。我们的结果显示HLA-DR下降⁺和CD86⁺单核细胞CD14的增加⁺CD16⁺细胞在肺结核确认其他调查的结果19,20.]。巴波亚等人表明,CD14⁺CD16⁺细胞功能可以显著不同取决于他们的定位17]。例如,CD16⁺单核细胞在胸腔积液代表有效的装甲运兵车因为这些单核细胞表达的受体快艇识别和抗原表达(DC-SIGN先生,CD11b,和CD1b)。同时增加外周血CD16⁺单核细胞与肺结核的严重程度相关。在这方面,我们的数据显示CD14的更加明显增强⁺CD16⁺单核细胞在PPD-anergic更高的严重程度不同的患者(18)仍然是另一个论点CD16不利预后的作用⁺单核细胞在肺结核。我们应该注意,CD14⁺CD16⁺单核细胞的特点是增加促炎的活动(21)根据巴尔博亚流通中的这些细胞的数量与TNF -α在血浆水平17]。然而,我们发现一个负相关(,)之间CD14的数量⁺CD16⁺细胞和单核细胞的百分比与细胞内TNF -α表达式。早些时候,我们表明,il - 10的数量⁺细胞内CD16⁺结核病患者的人口明显高于在健康受试者15]。这些数据与我们目前的结果显示,CD14的增加最为明显⁺CD16⁺PPD-anergic患者的细胞与il - 10的最高增加可以证明高单核细胞抑制活性和抑制抗原特异性反应的至关重要的作用。

我们应该注意,单核细胞改变被发现在结核病患者无论抗原特异性反应的水平虽然有些参数(即。,CD14的数量⁺CD16⁺细胞,il - 6和il - 10生产)PPD-anergic患者更明显。与此同时一个巨噬细胞功能受损(即。,CD86的数量下降⁺和HLA-DR⁺细胞,增加il - 10生产,减少刺激同种异体t细胞增殖能力)是典型的MDM PPD-anergic病人。

研究巨噬细胞在人类结核病的主要方法是如何的一个分析快艇干扰这些细胞。MDM的生成快艇以前观察到减少了MHC II级,CD68、CD86和CD36的表达16]。此外,快艇来华monocyte-derived发现巨噬细胞产生的免疫抑制细胞因子il - 10可以抑制il - 12的分泌(2]。Nagabhushanam等人表明,il - 6分泌快艇来华的巨噬细胞抑制干扰素-的响应γ(12),从而限制干扰素-的能力γ刺激巨噬细胞杀死快艇。在目前的研究中我们首先描述的属性monocyte-derived从活动性结核病患者巨噬细胞,表明monocyte-derived巨噬细胞的一个障碍是类似于观察到的障碍在感染巨噬细胞快艇。

与MDM, MDDC障碍PPD-anergic和PPD-reactive患者被发现,但它是更加明显降低产后抑郁症患者的反应。早些时候Rajashree等人表明,结核病患者MDDC生成与gm - csf和il - 4 CD1a,差别的特点是对这些MHC II级,CD80、CD83表达式和受损allostimulatory活动(22]。反过来,巴尔博亚等人表明,DC成熟障碍的gm - csf和il - 4的文化是由CD16的含量高⁺单核细胞(23分化成一个人口的特征是一个贫穷的分枝杆菌Ag-presenting能力。在我们的研究中我们用gm - csf和干扰素- MDDC生成α。这种类型的DCs有许多从IL-4-derived dc表型和功能的差异24- - - - - -26]。MDDC的同时,一个典型的特性在我们的研究中是一个刺激同种异体t细胞增殖能力下降。因此,直流障碍在IL-4-derived不仅暴露了DCs在IFN-derived细胞。

常见的MDM / MMDC功能缺陷是一个障碍(干扰素的分泌活动γ生产赤字增加il - 10分泌活动)和刺激同种异体t细胞增殖的能力下降。细胞介导的免疫反应是宿主防御的关键快艇。激活辅助T 1 (Th1)淋巴细胞肉芽肿形成起着重要的作用,通过生产干扰素-γ刺激巨噬细胞感染的抗菌活性,使细胞内的细菌杀死。相比之下,il - 10抑制抗菌效应机制,costimulatory分子的表达和促炎细胞因子的生产装甲运兵车27]。众所周知,il - 6可以诱导天真的CD4细胞⁺早期向Th2极化,Th1细胞的il - 10是一种抑制剂2,27]。在这方面的不平衡干扰素-γ/ il - 10、il - 6生产典型装甲运兵车在结核病患者显然PPD-anergic患者的低抗原反应的原因。作为额外PPD-anergy机制在结核病,我们可以考虑降低表达抗原递呈和costimulatory分子在装甲运兵车造成他们的抗原递呈功能的障碍。事实上,我们发现大多数表示抑制巨噬细胞和直流allostimulatory PPD-anergic患者的活动。

5。结论

抗原递呈细胞的表型和功能特性,也就是说,单核细胞和传播在体外生成的巨噬细胞和树突细胞,在结核病患者改变。这些障碍PPD-anergic患者最为明显,可能会造成低抗原t细胞反应。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

作者感谢拉里萨a Sviridova她对本文的贡献。

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