时间由生物钟调节细胞因子

文摘

免疫系统的几个参数表现出振荡一段大约24小时,是指“昼夜节律。“这样每日宿主免疫系统状态的变化可能演变最大化免疫反应的时候遇到病原体最有可能发生。然而,生理免疫背后的机制尚未完全了解。最近的研究显示,内部时间保持系统“生物钟”中发挥着关键作用在驱动的日常节奏明显的免疫系统。重要的是,一些研究推出某些时钟蛋白质的分子机制(例如,BMAL1和时钟)暂时调节细胞因子的表达。自细胞因子是至关重要的塑造免疫反应介质,本文主要总结了新知识,突出了一个新兴的生物钟的作用作为小说监管者的细胞因子。更大的理解生理调节细胞因子的重要开发新策略保护宿主免受感染有效的细胞因子诱导或治疗自身免疫,改善过敏细胞因子的过度活动。

1。介绍

免疫系统的几个参数表现出“昼夜节律”指每日振荡大约24小时的一段时间(1,2]。例如,特定的免疫细胞的数量(例如,单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)在循环和血浆细胞因子水平(例如,TNF -α和il - 6)显示~ 24小时的日常节奏转化为急性感染反应的变化(1,2]。然而,它仍然了解甚少这样生理免疫发生。最近的研究显示,内部计时系统“生物钟”负责开车的昼夜节律明显的免疫系统。本文简要总结了新研究提供机械的见解如何严格控制免疫系统的生理时钟。特别是,本文强调时间调节细胞因子的生物钟,因为细胞因子发挥核心作用在塑造免疫反应的重要介质细胞间的免疫和多发地细胞之间的沟通。更好的理解一个新兴的角色生物钟细胞因子的新型调节器将大大有助于改善常规治疗的时机和开发新药物靶点的几种疾病,如感染、自身免疫、过敏。

2。生物钟是什么?

每日节律的生物钟驱动行为和生理(例如,睡眠-觉醒周期、体温、血压、和荷尔蒙分泌物),使生物体跟踪的时间根据日常光强度的变化(3,4]。哺乳动物生物钟中央振荡器由位于下丘脑视交叉上核(SCN)和外围振荡器几乎存在于所有细胞类型(3,4]。光激活特定群体的感光细胞在视网膜上连接到中央视交叉上核时钟乘火车外周生物钟通过神经和内分泌途径。节奏一代细胞自主的分子机制,高度保守的视交叉上核和周围细胞,并创建和维护transcriptional-translational反馈回路,由几个“时钟基因”和他们的蛋白质产品。简而言之,两个转录因子,时钟和BMAL1,激活的转录期(每),隐花色素(哭)基因。的每和哭蛋白质进而抑制自己的表达抑制时钟/ BMAL1活动。这个负面反馈循环,额外的转录后的修改,产生振荡~ 24小时时钟蛋白质含量和活动,翻译成周期性变化的各种clock-controlled基因(20)参与重要的生物过程,包括免疫反应。

3所示。生理调节免疫力

众所周知,许多参数在免疫系统表现出昼夜节律1,2]。这些包括循环造血细胞数量和细胞因子的水平。不仅免疫系统的组件,而且免疫功能,如白细胞游走/贩卖,先天免疫反应也显示昼夜节律(1,2]。然而,这些观察背后的生物学基础一直不清楚。最近的研究提供了令人信服的证据表明生物钟分子在免疫系统负责时间活动(5- - - - - -8]。

Scheiermann等人最近报道说,中央视交叉上核时钟驱动器昼夜节律的表达粘附分子(例如,ICAM-1和VCAM-1)对内皮细胞或趋化因子和趋化因子受体(例如,CCL2和趋化因子受体CXCR4)在组织或白细胞,导致day-dependent招募白细胞的骨髓和肌肉等组织(9]。交感神经系统的生理活动由中央视交叉上核时钟可能调节粘附分子或趋化因子和趋化因子受体的表达时间的方式,从而控制白细胞游走。

阮等人提出的另一个监管机制白细胞游走的生物钟(10]。他们发现的频率炎症性单核细胞(一种先天免疫细胞类型对病原体的第一道防线)在血液、脾、和骨髓表现出生理振荡,这与细胞的昼夜变化招聘网站的炎症。他们建议时钟/ BMAL1异质二聚体的负调控表达CCL2在单核细胞,这可能导致的生理振荡炎症性单核细胞。相比之下Scheiermann等的研究。9),因此本研究更强调一个重要的角色的外周免疫细胞的时钟在白细胞游走。

银等人提供了分子证据如何生物钟控制先天免疫反应(11]。他们发现,时钟/ BMAL1异质二聚体绑定到子toll样受体(Tlr9识别),促进了生理的方式表达和功能。与研究结果相一致,他们表明,小鼠免疫增强TLR9识别响应提出了强大的先天免疫反应的一种改进的自适应免疫反应。

最近,T细胞发育异常是受生物钟的蛋白质。玉等人报道,时钟/ BMAL1-mediatd REV-ERBαNF-IL3感应抑制表达,Th17细胞发展的抑制,从而选择性地影响Th17细胞发展(12]。有趣的是,昼夜中断由慢性光周期扰动Th17频率增加鼠标肠和恶化dextran-sodium全身的硫酸盐(DSS)结肠炎小鼠(12]。其他几个重要的免疫功能也证明是受生物钟和鼓励读者咨询的优秀评论的详细概述生理免疫在许多方面5- - - - - -8]。

4所示。生物钟蛋白质暂时门炎性细胞因子的表达

细胞因子是必不可少的塑造免疫反应和抗感染自卫是不可或缺的。另一方面,一旦细胞因子网络的控制和过量细胞因子产生,严重的损害,如败血症或自身免疫和过敏,发生在宿主动物。因此,细胞因子的表达应该严格监管保持体内平衡免疫系统的,的确,细胞因子表达仍在多层次的监管。最近的研究表明,细胞因子的生物钟也是一个重要的监管机构(5- - - - - -8]。因为生理调节细胞因子进行了广泛的研究在体外和在活的有机体内先天免疫细胞内毒素LPS-induced炎症反应模型,本文总结了这些研究描述生物钟调节细胞因子表达在分子水平。

凯勒等人报道,老鼠巨噬细胞来源于脾脏、淋巴结和腹膜腔包含自主经营的内在生理计时装置以及其他先天性和获得性免疫细胞(13]。巨噬细胞与小鼠脾脏与LPS刺激在不同时间点在TNF -显示昼夜节律αil - 6分泌和细胞因子分泌节律坚持不变在体外培养条件,表明macrophage-intrinsic生物钟可能控制这些振荡(13]。有趣的是,~ 8%的腹膜巨噬细胞中的表达基因显示昼夜调制包括基因参与LPS-immune反应途径如MD-1和CD180 [13),这或许可以解释有节奏的分泌的细胞因子在有限合伙人的挑战。

开创性工作以来,大家都知道1960年代和1970年代,老鼠被质疑有限合伙人显示显著circadian-dependent变异的大小反应包括死亡率和血清中细胞因子的浓度。吉布斯等人表明颞后血清il - 6的变化有限合伙人挑战缺席在小鼠骨髓细胞中BMAL1的具体删除(14),这表明骨髓细胞内在发条为有限合伙人提供时序控制细胞因子的反应。核受体REV-ERB BMAL1激活转录的α和REV-ERBα,进而抑制BMAL1转录,形成一个反馈回路,稳定生物钟机械的配件(4]。因为腹膜巨噬细胞表现出深刻的颞REV-ERB转录因子的变化α(~ 20倍的差异在天)和REV-ERB的时空变化αBmal1-deficient腹膜巨噬细胞被完全抑制,吉布斯等人调查是否REV-ERBα是一个关键分子连接生理和炎症通路。正如预期的那样,有节奏的免疫反应在REV-ERB有限合伙人被废除α缺乏的老鼠,这表明一个链接中BMAL1, REV-ERBα,在巨噬细胞il - 6生产有限合伙人的挑战[14]。精确的生化机制仍有待确定。

斯宾格勒等人表明的严重性LPS-induced小鼠炎症反应的强度与NF -κ激活和NF - BκB激活,事实上,根据实验使用NF -生理控制κB记者老鼠(15]。他们证明了核心生理时钟蛋白质绑定到p65 NF -亚基κB、乙酰化p65和调节NF -κB-dependent转录反应。有趣的是,时钟充当一个积极的监管机构NF -κtransactivation B-responsive基因不同的生理基因通过E-box元素,独立于它的生理功能(15]。

Narasimamurthy等人报道的另一个机制如何生物钟控制炎症细胞因子表达(16]。他们发现,哭肿瘤坏死因子-缺乏巨噬细胞表现出明显增加α和il - 6蛋白分泌物与野生型巨噬细胞相比,表明哭缺乏对LPS刺激巨噬细胞是高度敏感。他们还表明,哭结合腺苷酸环化酶,导致增强的营地和本构PKA活性和NF -κ巨噬细胞(B活动16]。因为哭缺乏巨噬细胞结构上调节TNF -α和il - 6表达,本研究的一个重要含义是,一个无节奏的时钟系统可能足以增加细胞导致的压力不断的炎性细胞因子的表达和引起轻度慢性炎症状态。

总的来说,这些发现提供了分子深入了解生物钟调节日常诱导炎性细胞因子的变化在一个强大的有限合伙人的挑战和破坏发条如何影响细胞因子的反应。特别是,这些研究结果清楚地表明,某些时钟蛋白质与细胞因子表达的重要监管途径。结果可以解释日常波动易受各种病原体的免疫系统。

5。生理调节细胞因子参与炎性疾病

许多慢性炎性疾病在疾病或症状严重程度显示昼夜节律(8]。然而,它基本上仍不清楚生物钟是归因于这样的生理病理生理学。类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎性疾病与生理病理生理学代表。RA患者表现出糟糕的关节发炎,疼痛,早上和刚度小时,与炎症细胞因子的生产增加有关。最近,Hashiramoto等人显示RA和生物钟之间的联系。他们证明了哭有缺陷的小鼠表现出增强的关节炎与upregulation相关的炎性细胞因子包括TNF -α(17]。他们的数据发现,在很大程度上是一致的哭可能是抑制炎性细胞因子表达(16]。

许多症状过敏疾病表现出突出的~ 24小时变化(18,19]。例如,在大多数过敏性鼻炎患者,症状恶化隔夜或者清晨“早上攻击”,常常妥协夜间睡眠,导致白天的生活质量差(20.]。这种现象实际上是承认之前生物钟学的诞生。例如,Caelius(4或5世纪广告)指出,经常夜间发生的哮喘发作(21]。然而,精确的机制仍然是神秘的。

中村等人最近的证据表明,生物钟暂时控制IgE /肥大细胞介导的过敏反应在活的有机体内(22]。他们显示的时间day-dependent变化观察到ige立即类型在野生型小鼠的皮肤过敏反应(被动皮肤过敏反应(PCA))缺席每2-mutant老鼠(老鼠)[23]。最近,他们还表明,生物钟存在于肥大细胞主要是有助于日常节奏中观察到PCA的生成反应暂时调节FcεRI (IgE高亲和力受体)表达和信号(24]。因此,过敏反应似乎也受到严格控制的生物钟。未来的研究将确保其他慢性炎症疾病与生理病理生理学是生物钟的控制。

6。结论

近期强劲的分子证据显示某些时钟蛋白质的参与免疫反应的生理控制。重要的是,新研究证明直接交互的某些时钟蛋白质与监管途径免疫细胞的细胞因子的表达,这可能有助于形成等生理免疫时间变化观察白细胞走私、T细胞的发展,先天免疫防御病原体,和自身免疫/过敏。有趣的是,混乱的生物钟似乎总通过异常的慢性炎性疾病,如风湿性关节炎炎症细胞因子的表达(6,7,17]。研究结果可能意味着,增加人类炎性疾病包括自身免疫和过敏的患病率在工业化国家可能与现代生活方式长期扰乱生物钟如夜班工作或喷气滞后。因此,这将是一个重大的挑战在未来新免疫的基本生理控制的研究,特别是在生理调节细胞因子,将转化为预防和治疗感染、自身免疫、过敏。

利益冲突

作者声明没有金融或商业利益冲突。

资金

这项工作是支持部分由教育部,文化,体育,科学和技术,日本。

确认

作者感谢女士Tohno,裕Ohnuma,和Mutsuko Hara宝贵的援助。

引用

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