文摘
多瘤病毒(PyV), JC病毒(JCV),是一个小nonenveloped DNA病毒无症状地感染约80%的健康成人肾组织和建立延迟。在免疫缺陷的情况下主机,JCV lytically感染少突胶质细胞,导致致命的脱髓鞘疾病,被称为渐进多焦点的脑白质病(PML)。尽管另一个人的复活PyV, BK病毒(BKV),是相对常见的及其与多瘤病毒相关肾病(PyVAN)肾移植后证明,JCV复制及其对移植肾功能的影响和生存并没有得到很好的研究。这里我们描述JCV及其病理的生物学特性和我们回顾文献有关JCV感染分析移植的设置。
1。介绍人类多瘤病毒JC (JCV)
JC病毒(JCV)是一种多瘤病毒家族的成员,包括与二十面体裸DNA病毒衣壳和小,圆形,双链DNA基因组。多瘤病毒的自然宿主(PyVs)包括人类,其他灵长类动物,啮齿动物、兔子,和鸟类1]。
帕吉特等人于1971年首次分离从最初的JC,患者的大脑受到霍奇金淋巴瘤去世的渐进多焦点的脑白质病(PML),一种脱髓鞘疾病的中枢神经系统(CNS) [2]。
降价纳米衣壳是由三个结构性病毒蛋白,VP1、VP2、VP3。72年的二十面体由五聚物,没有明显的五个一,由5个分子VP1和VP2、VP3分子之一。病毒粒子形成的88%的蛋白质和12%的DNA,由一个单一的副本超螺旋,圆形,约5.2 kb和双链分子,与细胞组蛋白相关蛋白H2A、H2B, H3和H4包装成染色质类似细胞基因组(minichromosomes) [1,3,4]。
病毒基因组有双方的组织和包含两个相同大小的区域,称为早期和晚期转录单位,转录相反的方向从一个常见的变异度高的非编码控制区域(NCCR),包含DNA复制的起源(ori),塔塔盒子,细胞转录因子结合位点,双向启动子和增强子的早期和晚期基因的转录。从NCCR开始,逆时针方向早期转录收益,而晚期转录收益顺时针方向相反的链的DNA (5]。
早期地区横跨2.4 kb和编码或者拼接改变蛋白质,大肿瘤抗原(t ag)和小肿瘤抗原(t ag),参与病毒复制和在文化和促进细胞转化的肿瘤形成体内(5]。
后期编码区横跨2.3 kb和编码衣壳蛋白VP1、VP2、VP3的可变剪接常见的mRNA源自相同的主记录和一个小监管蛋白质,称为agnoprotein,在病毒生命周期的功能是不完全清楚(5)(图1)。
JCV不感染比人类和其他物种感染人类细胞的能力可能会限制病毒早期基因转录水平和DNA复制,与t ag互动专门与人类DNA聚合酶(6]。
JCV有趋向性的复制人类的神经胶质细胞,肾上皮细胞,,低效率,在B淋巴细胞,限制CNS取向都证实了实验动物和体外分析(6,7]。
的传播JCV并不完全理解。在大约70%的成年人(JCV-specific抗体检测8)和主要的感染发生在儿童早期,通常在一个无症状的方法和结果在一个主要的病毒血症。之后,病毒产生持久的潜伏性感染在肾脏和尿流。上下文的免疫抑制状态,如艾滋病和移植,JCV传播中枢神经系统和lytically感染少突胶质细胞,导致脱髓鞘疾病,被称为PML (9- - - - - -11]。
2。渐进多焦点的脑白质病
PML是一种罕见的脱髓鞘疾病,其特征是神经胶质细胞的裂解性感染,往往是致命的。这种疾病几乎只发生在严重免疫缺陷患者;因此,PML的发病率急剧增加,艾滋病病毒/艾滋病的传播。如今,艾滋病病毒感染仍然是最常见的设置对PML, ~ 80%的情况下,紧随其后的是血液恶性肿瘤(~ 8%),固体癌症(~ 3%)、器官移植和自体免疫疾病治疗的免疫调制剂(12]。
PML的经典形式渐进多焦点的,涉及到白质。疾病的主要症状是电动机赤字,改变意识,步态共济失调,视觉障碍(13,14]。非典型演讲的PML越来越认可,包括小脑综合症,反映生产颗粒细胞神经元的感染(15)、脑膜炎(16),脑膜脑炎(17,18],进行性肌阵挛性共济失调[19)和肌肉萎缩与锥体束外的迹象(20.]。PML的平均生存患者没有感染HIV病毒的几个月,在HIV阳性的病人接受高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)较长但严重的中枢神经系统损伤的特征。的确,成功治疗PML目前还无法获知。
3所示。JCV和移植:流行病学
JCV感染肾移植受者的报道发表后立即第一隔离病毒(32,33]。自那时起,随后的作品研究沉默和症状性感染和/或重新激活JCV在肾移植的设置,找到矛盾的结果。1980年,霍根等人报道积极与JCV移植后感染大约一半的61名患者进行调查33]。加德纳和他的同事们进行了广泛的前瞻性,血清学研究48 JCV感染肾移植受者的证据,发现54%的病人血清反应阳性的已经在23%的手术前,血清反应阴性的病人JCV感染发生在移植后的前三个月(34]。分子也进行了分析,通过特定的原位杂交,PCR,和定量PCR检测不同的国际组织:JCV已被确定在肾活检组织和/或尿范围内的3.4%和46%的肾移植患者(表1)[21- - - - - -31日,35]。最近的调查,有可能测量复制JCV在临床标本,也非常广泛的病毒载量,报道拷贝/毫升拷贝/毫升(21,22,25,31日,35,36]。之间的关联JCV病毒尿和移植尚未被证实。事实上,阴和他的同事们表明,JCV负荷显著增加移植患者与健康组相比,证实了免疫功能之间的关系和病毒水平(25]。相反,Husseiny和他的同事观察到一个非常低的水平JCV脱落在正常人的尿液(15%)和肾移植受者,病毒载量(间没有差异21]。关于JCV病毒血症的肾移植受者,这似乎是非常罕见的,瞬态和低。103年一群病人,观察到只有14.2%的受试者平均病毒载量拷贝/毫升;患者,20日在另一个研究显示25% JCV病毒血症的下限检测(25张/毫升)103拷贝/毫升(21]。长期在法国和JCV前瞻性随访研究中发现只有31个血液样本收集的1487 (29日]。
只有少数研究也分析了隔离病毒的分子特征,主要观察JCV菌株感染的肾移植受者从这些感染的免疫活性的对象之间没有显著性差异(36,37]。相反,阴和他的同事观察到移植患者的比例大幅增加载有两个或两个以上的基因型菌株与对照组相比JCV假设之间的关联常见JCV基因型和免疫抑制25]。
关于nonkidney实体器官移植(说),JCV感染的发病率和临床表现更差。2005年,两个独立的团体发表了非常不同的结果JCV感染肝移植患者,报告1.7%和22.7%的患者排泄病毒,分别为(35,38]。最近,Kusne和他的同事们(39)检查的频率JCV尿脱落在41纵向研究肾脏和肝移植受者33。脱落的患者比例JCV被发现在肝脏高于肾移植组(71%和38%)的病毒载量拷贝/毫升分别拷贝/毫升。此外,患者没有JCV病毒尿也JCV病毒血症。
未来的患病率研究100个肝脏移植儿童报告JCV病毒尿在19%,没有临床病毒性感染的迹象。病毒尿不受免疫抑制治疗的程度,但被发现在小儿肝移植受者(40比在成人患者中报告41,42]。
研究之间的联系JCV感染和肺部,胰腺和心脏移植是非常罕见的。Antonsson和他的同事们(43]分析了seroprevalence和抗体稳定441年JCV器官移植受者,包括386肾、9心脏,肾脏和心脏,和35肾脏和胰腺,超过18个月的时间。在基线的JCV seroprevalence显示为76%,高于此前报道(了43]),随着时间的推移不断增加达到了80.4%。
一项研究[38]263年心脏、肾脏、肝脏和胰腺移植患者报道JCV DNA血液中2.7%的肾脏,肾脏胰腺的0.04%,1.1%的心脏,和0.8%的肝移植,在69%的瞬态集。大多数JCV DNAemic集是亚临床(61.5%)。只有5例(38.5%)临床症状的时候JCV DNAemia,其中一个biopsy-proven急性心拒绝,而其他四个病人疲劳、嗜睡,呼吸困难,或震动。没有病人了PML的表现。因为整个JCV DNAemia率为5%,作者说,JCV说后感染是一种罕见的并发症。JCV DNAemia更常见的肾脏和/或胰腺移植患者,可能反映出复活donor-derived JCV,也坚持肾脏(38]。这些数据经Kamar和他的同事们(44)显示高JCV病毒血症在肝脏和肾脏(5.5%)比心脏rituximab-treated移植的病人。
关于JCV感染肺移植受者,托马斯和他的同事们(45)检测尿液样本的存在JCV与常规PCR,展示一个积极24%至少有一个尿标本。意思是病毒载量与q-PCR分析拷贝/毫升。然而,没有明显免疫抑制团和PyV感染之间的联系。事实上,慢性移植物功能障碍的患病率是42%和53%的患者摆脱JCV与否,分别。此外,之间没有显著相关性尿病毒载量和病人的年龄和性别,病人的免疫抑制方案,移植后的月数。
虽然不同的实验方法和各种分析报告的研究结果,他们都同意,一个严格的要注意监控JCV感染,尤其是在第一次移植后24个月。事实上,即使JCV复制是沉默,不排除相关的假设可能是某些临床症状,部分报道4。
4所示。JCV和肾移植:病毒相关疾病
JCV已经观察到感染的肾移植受者作为肾病和/或PML。PML很少发生在肾移植患者,通常是由于JCV与高水平的病毒基因组中发现的CSF(了46])。然而,最近的报告表明,另一个PyV BKV,也会导致PML-like疾病(47,48]。
肾移植受者的风险最高多瘤病毒相关肾病(PyVAN)相比,其他器官接受者由于持续的存在移植物损伤由于药物中毒,拒绝,冷缺血、捐献/接受者HLA不匹配(49- - - - - -52]。PyVAN移植物功能障碍和过早贪污损失显著提高了自1990年代以来(53,54];因此,致病的潜在JCV应该考虑。与BKV密切相关,迄今为止,只有几例肾病归因于JCV [55- - - - - -59]。低水平的JCV复制和脱落是常见的免疫活性的人(60,61年),但令人惊讶的是无症状的发生率病毒尿不增加肾移植受者(62年,63年]。这表明,免疫抑制状态没有严格相关开发的PyVAN BKV [64年,65年]。此外,免疫抑制疗法不发挥任何重要的作用,一旦JCV PyVAN已经建立,减少免疫抑制有争议对病程的影响(66年]。然而,免疫抑制状态需要一个病态的深厚,具有潜在威胁JCV复制。事实上,PML患者有显著JCV病毒尿和PML JCV PyVAN已报告发生并发(58,67年- - - - - -70年]。这就提出了一个问题是否anti-CD20生物治疗与利妥昔单抗在肾移植受者可能是麻烦,因为快速损耗的前B和成熟B细胞,持续至少6个月后其管理。我们最近的报告在一个小的儿童肾移植受者显示,利妥昔单抗治疗没有影响易感性JCV复制(36]。这些发现证实一些报道在成年人接受利妥昔单抗(71年)或不同的免疫调制剂等药物natalizumab [72年,73年],JCV新感染或激活的风险被发现不一致。
在最近的一篇论文Drachenberg和同事根据尿液细胞学和潜在协议肾活检在一群几百肾移植受者,JCV的发病率PyVAN报道低至0.9%尽管很大一部分的病人显示JCV病毒尿或诱骗细胞脱落(22]。有趣的是,大多数JCV PyVAN被诊断为肾功能正常的患者建议一个显然不那么咄咄逼人或更长期的临床过程相比,BKV PyVAN。这是最近证实了程等人在一个大的肾移植受者的临床结果JCV viruric患者有利的报道是移植后5年(74年]。相比non-JCV viruric病人,废品率,移植物存活率,death-censored移植物存活率较低和病人生存是相似的。基于他们的研究结果,他们还指出,JCV激活发生在本机肾脏的免疫抑制而不是donor-derived贪污与BKV [52]。另一个重要区别BKV PyVAN和JCV PyVAN强有力的协会与病毒血症和组织学模式在前的严重性75年]。相反,低水平的JCV病毒血症已被报道在病人脱落大量JCV患者尿液或实质参与,这可能与BKV和JCV生物学之间的根本差异,目前仍不明原因(26,38]。
5。结论
总之,很少有研究已经出版的复制JCV移植患者。然而,很明显,JCV PyVAN分化是一个独特的临床实体,需要从BKV PyVAN。这需要病毒输入方法,没有广泛使用,这应该占其发病率在肾移植受者的低估。然而,旷日持久的和非主动临床病程和有利的结果应该考虑一旦这种形式的PyVAN诊断。因此,JCV感染的监测,尤其是第一次移植后24个月,推荐。