文摘
丙型肝炎病毒(HCV)是一种small-enveloped RNA病毒属于黄病毒的家庭。自1989年首次发现以来,丙肝病毒据估计全世界感染1.7亿人。主要是慢性丙型肝炎病毒有一个统一的自然历史,从肝硬化肝癌的发展。目前治疗丙肝病毒感染包括聚乙二醇干扰素和利巴韦林的组合。另一方面,与丙肝肝病肝移植的主要标志。然而,丙肝病毒再次感染具有重要的普遍贪污的报道。此外,移植后丙肝病毒再次感染往往导致加速发展为肝衰竭。此外,治疗复发性肝移植后丙肝病毒感染通常是被增强的不利影响和有限interferon-based疗法的功效。综上所述,丙肝病毒再次感染后的不良预后显著相关,无论移植或接受者,造成肝脏病学家和移植外科医生的一个主要问题。本文的目的是审查关于移植后丙肝病毒再次感染:几个具体方面的风险因素,当前治疗丙肝病毒在肝移植的不同阶段,丙肝病毒蛋白质的细胞功能,丙肝病毒的分子机制。 Hopefully, this paper will inspire new strategies and novel inhibitors against recurrent HCV infection after liver transplantation and greatly improve its overall outcome.
1。介绍
丙型肝炎病毒(HCV)病毒是黄病毒家族的成员,和7个主要基因型(基因型1 ~ 7)已确定与不同的区域分布模式。丙肝病毒是全球慢性肝炎的主要原因,和丙肝病毒引起的终末期肝脏疾病越来越成为肝移植(LT)的主要指标。众所周知,肝移植后丙肝病毒再感染了丙肝病毒RNA检测使用聚合酶链反应几乎是人人[1]。丙肝病毒再感染的自然史大大改变了LT后加速肝硬化复发8 - 44%的5 - 7年(2]。已经指出,丙肝病毒使再感染肝脏移植再灌注处理时(3]。病毒的来源是由于血液本身的高概率(4]。移植前的病毒载量可以返回值后4天内移植和可能影响糖皮质激素的使用5]。急性肝炎发生之间移植,2 - 5个月后,它的特点是急性肝炎(小叶4]。再感染早期阶段,移植物损伤发生后3周。建立慢性肝炎移植后6 - 12个月。慢性肝炎阶段的特点是减少病毒载量和免疫介导的损伤模式。一种变体的丙肝病毒感染具有重要的是发生在淤胆型肝炎C < 10%的患者,经常与高病毒载量和免疫抑制有关。通常,它发生在移植后1 - 6个月,可以发展为肝衰竭在3 - 6个月(6]。这种形式的特点是高病毒载量,细胞膨胀,低炎症,和Th2肝内免疫反应。这些特征表明,肝脏病变是由于直接丙肝病毒引起的细胞病变损伤。
到目前为止,没有预防移植后丙肝病毒再感染的策略是一个主要挑战丙肝病毒接受者接受中尉如上所述,再感染的肝移植是普遍的和以加速肝脏疾病的进展。此外,治疗复发性肝移植后丙肝病毒感染被增强的不利影响和有限interferon-based疗法的功效。此外,移植后的不良预后显著的再感染丙肝病毒越来越成为肝脏病学家和移植外科医生面临的一个主要问题。因此,小说丙肝病毒再感染的预防和治疗策略迫切需要。
2。肝移植后丙肝复发的危险因素(LT)
复发感染丙肝病毒的肝移植后肝移植是普遍的,和它的自然历史是可变的。据估计,大约有20%的接受者将在5年内发展为贪污肝硬化的移植7]。总的来说,丙肝病毒疾病更积极在接受者比病人的免疫力是完整具有重要的意义8]。加速疾病进展是多因素疾病,可能取决于许多变量,包括主机、捐赠者,病毒,和外部因素。然而,明确这些因素之间的相互作用和复发性丙肝病毒感染肝脏移植仍争议及定义。因此,识别收件人迅速LT丙肝复发的风险将会帮助特别是考虑当前可用的抗病毒药物治疗是预防或治疗。到目前为止,许多风险因素已经提到这方面的临床问题。
2.1。病毒的因素
一项研究中,回顾307年病人LT丙肝病毒在10年期间,建议先进供体年龄,延长供体住院治疗,增加接受者的年龄,和收件人MELD分数升高被发现增加丙肝复发的相对风险(9]。此外,早期研究主张,丙肝复发可能更严重当使用老的捐助者(10,11]。此外,使用何种类型的捐赠者可能影响丙肝病毒再感染的移植后丙肝复发临床观察表明,主要是中尉更严重的尸体肝移植(相比,活体供肝移植12]。然而,另一项研究报道,没有观察到丙型肝炎复发率差异,肝内病变的严重程度或移植物和患者之间生存活体供肝移植和尸体肝移植受者13]。对丙肝病毒再感染的同种异体移植物的来源,它可能发生在再灌注处理时间(3]。血液本身有一个高概率的起源这个同种异体移植物再感染(4]。它确实是有价值的,LT之前识别这些风险因素,特别是当匹配捐助者丙肝病毒,可能会降低肝移植后丙肝复发的发生率。
2.2。病毒载量
丙肝病毒感染的同种异体移植物被认为是一个极其动态的过程。丙肝病毒结合新的同种异体移植再灌注时,和病毒复制中尉者的影响发生在小时后病毒载量在肝移植后丙肝复发仍不确定,但清楚地了解肝移植后丙肝病毒动力学的发展将有助于预防丙肝病毒感染的策略的同种异体移植物。早期研究,分析丙肝病毒动力学LT,期间和之后,发现大幅减少HCV病毒载量在anhepatic阶段和移植再灌注后立即3]。这种减少可能是由于巨大的绑定丙肝病毒的肝细胞。换句话说,再灌注后再感染是直接的。权力等人也报告说,丙肝病毒RNA水平下降平均半衰期0.8小时在anhepatic阶段(14]。作者还提到,病毒载量然后植入后23小时继续下滑,并尽快开始上升15小时后anhepatic阶段。此外,病毒载量达到高原之前上升,表明nonhepatic来源提供病毒粒子和平衡他们内在的间隙。据估计,nonhepatic消息来源最多负责病毒总产量的4%,剩下的96%发生在肝脏。其他类似的研究指出,血清中病毒载量回到了移植前的水平后24至48小时内手术。在数周内移植后,病毒载量将日志高于移植前水平(约14,15]。
然而,研究调查的影响移植前病毒载量在丙肝复发的可能性产生了有争议的结果。一些报告表明,移植前病毒载量不与丙肝复发的可能性或时间后LT (16]。相比之下,166年一项研究包括HCV感染接受者证明在移植之前,病毒等价物/ HCV病毒载量大于100万毫升与降低移植物和患者的生存17]。给定的假设移植前治疗丙肝病毒将减少或预防丙肝病毒的复发具有重要的意义,提倡,丙肝病毒感染患者在移植名单上应该考虑治疗的目的,获得持续病毒学应答(SVR) LT(之前18]。
2.3。丙肝病毒基因型
丙肝病毒基因型LT丙肝复发的影响评估,但结果仍有争议。一些研究表明,复发和病毒复制水平的严重程度患者肝移植后丙肝病毒肝炎更高比其他感染丙型肝炎病毒基因型1 b基因型(7,19- - - - - -21]。Gayowski等人的另一个研究报告的结果,丙肝病毒肝炎复发,复发时间复发,严重性和响应干扰素治疗基因型之间没有差别,建议HCV基因型可能不是一个重要因素影响时候丙肝病毒肝炎(22]。
2.4。IL28B多态性
最近,在该地区的遗传变异的IL28B19号染色体上的基因编码干扰素-已经证明,与SVR密切相关基因1型患者治疗的慢性丙肝病毒感染pEG-IFN +各类单体在nontransplant设置(23,24]。IL28B多态性也一直与自发的丙肝病毒间隙(25]。一个队列研究,其中包括189年连续丙肝病毒接受肝移植的患者,旨在确定患病率和影响供体和受体的临床结果IL28B基因型在肝移植受者(26]。作者建议收件人IL28BTT基因型与更严重的LT和CC供体移植后组织学丙肝复发可能与丙肝病毒感染优先分配给受益人。
2.5。巨细胞病毒和hhv - 6感染
复活的疱疹病毒组也可能相关的因素之一中尉丙肝复发巨细胞病毒(CMV)和人类疱疹病毒6 (hhv - 6)是疱疹病毒,一般移植后恢复。他们提出了移植受者的免疫调节作用和可能发挥作用在促进丙肝病毒复制(27,28]。最近,回顾性研究347第一LT(供体或受体巨细胞病毒血清反应阳性的)移植接受者丙肝病毒进行评估巨细胞病毒感染和疾病的关联与复发性丙型肝炎后发现巨细胞病毒感染与中尉的风险增加纤维化阶段≧2和炎症级≧2 (29日]。然而,他们对丙肝复发具有重要的影响仍值得怀疑。数据显示,短期CMV病毒血症并不提高肝移植后丙肝病毒的复制(30.]。
2.6。免疫抑制
早期数据,检查肝移植受者移植物损伤的发病机理与丙肝病毒感染,首先报道,甲基强的松龙治疗急性排斥导致4 - 100倍增加血清HCV RNA (31日]。自那时以来,一个严重的肝移植后丙肝病毒再感染,增加抵抗抗病毒治疗已被归因于特定免疫抑制药物的应用程序(32,33]。在此,各种免疫抑制策略已经评估了对丙肝复发的影响。
糖皮质激素。糖皮质激素在感应协议在LT,和低剂量与其他免疫抑制剂组合作为维护操作后免疫抑制。在急性排斥的情况下,收件人接收脉冲甲强龙扭转被拒绝。丸剂量的糖皮质激素有令人信服的数据给出拒绝治疗丙肝复发产生负面影响。据估计,累积暴露在糖皮质激素与死亡率增加有关,更高水平的丙肝病毒血症,和更严重的组织学复发34]。最近的一项研究表明,糖皮质激素专门增加了移植的丙肝病毒进入细胞输入因素occludin和清道夫受体类B类型。数据表明,高剂量糖皮质激素在HCV感染的潜在影响在活的有机体内可能是由于增加的丙肝病毒传播(35]。先前的研究已经表明,特定的CD4 T细胞对丙肝病毒是重要的病毒清除肝移植后急性丙肝病毒感染。此外,血浆树突细胞能够产生大量的干扰素α对丙肝病毒感染在这个特定的CD4 T细胞反应(36,37]。实验数据表明,强的松抑制血浆树突细胞通过促进细胞凋亡的功能(38]。因此,在移植中,类固醇的共识是避免或减缓逐渐减少剂量与减少HCV复发有关(39,40),而丸治疗急性排斥反应可以增加病毒载量(31日]。
钙调磷酸酶抑制剂(cni)。环孢霉素是一种亲脂性的环肽的11个氨基酸,而他克莫司是一种大环内脂类抗菌素。这两种药物与高亲和力结合的家庭细胞质蛋白质(也称为immunophilin),出现在各种各样的免疫细胞。Immunophilin-dependent信号转导通过钙调磷酸酶代表一个关键事件激活的T细胞增殖通过调节编码IL2基因的表达。还有环孢霉素A(自保”)结合,而他克莫司(Tac)结合颗结合蛋白(FKBPs)。绑定块随后钙调磷酸酶的磷酸酶活性和抑制细胞/ CD3-induced T细胞增殖的堵塞IL2生产。有趣的是,除了在钙调磷酸酶信号促进作用,immunophilins催化剂蛋白质折叠,导致几冠状病毒的入侵能力(41]。丙肝病毒,它是良好的,还有一个重要的角色在病毒复制和新创病毒生产。最近的数据表明,丙肝病毒复制是依赖还有B之间的交互和非结构蛋白5 B (NS5B,丙肝病毒RNA聚合酶)刺激它的RNA绑定活动,从而促进新创正、负链RNA的合成(42]。鉴于immunophilins能在病毒感染作为一个支持的作用,它是理性的发现自保”能够anti-HCV活动通过调停特定封锁的还有NS5B RNA (43]。还有自保”与还有和B,可想而知,自保”在丙肝病毒的生命周期影响多个步骤。然而,有争论的anti-HCV影响环孢霉素A在活的有机体内。相比之下,Tac没有任何anti-HCV活动(44]。
MMF和MPA。霉酚酸酯(MMF)属于抗代谢物的类免疫抑制剂。霉酚酸(MPA), MMF的活性代谢物,是肌苷一磷酸脱氢酶的选择性非竞争性抑制剂(IMPDH)。除了其强大的免疫抑制能力,在体外试验表明,MPA对丙肝的抗病毒效果(45]。在丙肝病毒细胞培养模型中,MPA可以产生重要的抗病毒干扰素刺激基因的表达,包括干扰素调节因子(IRF) 1、IRF 9,干扰素诱导的跨膜蛋白3 (IFITM3) [46]。在这些蛋白质中,数据显示,IRF1直接参与MPA的anti-HCV活动。此外,MPA可以影响与干扰素-协同起来α在丙肝病毒复制同样的丙肝病毒实验。此外,当结合干扰素-αMPA增强多个干扰素刺激基因的转录。的分子基础与干扰素MPA是如何工作的协同作用α,保证适当的前瞻性临床研究证实他们对丙肝病毒的协同效应在活的有机体内。另一方面,尽管MMF的安全性和有效性在丙肝病毒的免疫抑制药物治疗的病人肝移植已经证明,丙肝复发的影响没有明显的研究。
雷帕霉素。较低的肾毒性和潜在的抗癌特性,雷帕霉素已越来越多地应用于移植上下文(47]。众所周知,雷帕霉素进行胞质蛋白FKBP12形成一个复杂的。这个复杂的抑制mTOR通路通过直接绑定到mTOR复杂,导致堵塞G1 S期的细胞周期进程,从而导致抑制T细胞增殖。有趣的是,雷帕霉素通过抑制mTOR诱发自噬。自噬是一个过程的异化细胞器和其它细胞内成分平衡细胞的新陈代谢,促进细胞存活在压力条件。事实上,自噬的监管也是一个重要的事件对病毒感染细胞反应(48]。值得注意的是丙肝病毒感染诱发肝细胞中自噬通过展开蛋白质反应,并通过阻止丙肝病毒诱导的自噬是不完整的自噬小体的成熟自吞噬泡(49]。自噬小体将不会退化,而是支持病毒复制。最近的研究表明,NS5B可以直接与宿主蛋白质交互诱导自噬的50]。此外,HCV-induced自噬可能促进感染,减少先天免疫(51]。基于这些发现,可想而知,雷帕霉素可能影响丙肝复发和抗病毒干扰素治疗。然而,临床证据需要确保的在活的有机体内的效果。
3所示。更新策略,复发性肝移植后丙肝病毒感染
丙肝病毒再感染中贪污几乎是普遍的接受者积极感染移植的时候(52]。加速肝纤维化的进展是在那些接受移植后丙肝病毒复发,和至少25 - 30%的患者最终会发展为肝硬化5到10年内(53,54]。一旦建立了肝硬化,第一集的代谢失调可能发生在高达40%的患者在1年之内。除了纤维化的快速进展,接受者与复发性丙型肝炎也可能发展成严重fibrosing淤胆型肝炎,黄疸,迅速在胆道梗阻的缺失导致器官移植后移植失败的风险非常高(55]。的原因,与丙肝收件人显示一个更糟的结果相比HCV-negative接受者具有重要的意义。一项研究,回顾性分析11036例11791例肝移植确认,丙肝病毒感染显著受损病人和移植肝的生存LT(后56]。专注于战略复发性肝移植后丙肝病毒感染,三种方法已确定根据治疗的时机:pretransplantation抗病毒疗法,posttransplantation预防和先发制人的治疗和治疗再感染。
3.1。Pretransplantation抗病毒治疗
移植前治疗抑制丙肝病毒血症的病人在等待名单上可以减少贪污再感染的风险。然而,移植前抗病毒治疗的目标应该是实现负血清HCV RNA在移植,不仅减少病毒载量。目前,聚乙二醇干扰素(IFN)联合利巴韦林(各类单体)联合治疗是慢性肝炎的护理标准c .然而,治疗已经显示出在失代偿肝硬化患者因为有限的频繁和严重的治疗相关的并发症,只有少数研究调查了这个病人的当前SOC的角色组。最近,腐肉等人报道的结果聚乙二醇干扰素+各类单体治疗51例等待肝移植相比,51未经处理的控制(57]。大多数患者HCV基因型1,治疗持续时间的中位数是15周,直到中尉超过80%的患者儿童A / B。因此,29%的患者达到negative-HCV RNA在移植,20%有SVR中尉的另一项研究使用常规干扰素+各类单体较长的时间(6 - 12个月)显示一个类似的SVR LT(后26%的速度58]。值得注意的是没有一个病人获得SVR LT开发移植前再感染的研究。除了相对贫穷的功效,聚乙二醇干扰素是另一个关心的安全在失代偿肝硬化患者。腐肉等人报道,43%,29%,8%的病人患有停药,在治疗呼吸困难和死亡(57]。尽管代谢失调的发生率和死亡相比,对照组相似,治疗病人遭受细菌感染率显著高于对照组。儿童B / C是唯一的独立因素与细菌感染有关。这些数据表明,失代偿肝硬化的患者,应密切监测在聚乙二醇干扰素治疗,其次是有相当经验的专家。直接作用抗病毒药物(DAAs),包括蛋白酶、聚合酶或其他非结构蛋白抑制剂,治疗丙肝的新开发的代理。当前数据使用DAA治疗丙肝肝硬化患者是有限的。telaprevir和boceprevir III期试验,只有少数患者晚期纤维化或肝硬化补偿包括(59- - - - - -61年]。虽然三期试验的结果telaprevir和boceprevir三联疗法显示出更高的SVR利率相比,聚乙二醇干扰素/各类单体治疗晚期肝纤维化、肝硬化患者,严重的高级事件率也增加了在接受三联疗法的病人中。蛋白酶抑制剂的数据从同情使用病毒C肝硬化(CUPIC)队列还演示了严重不良事件率增加(从30%到51%)和停药率(从7%到12%)在肝硬化nonresponders相比III期试验。另一项研究在20肝硬化患者等待肝移植的证明,71%的患者达到检测不到丙肝病毒RNA在12周DAA三联疗法。然而,25%的病人患有早期停用,10%的患者在治疗呼吸困难。结果表明三联疗法必须谨慎管理强化安全监测肝硬化患者。
3.2。Posttransplantation预防和先发制人的治疗
因为加速临床肝移植后复发性丙型肝炎,策略,以防止再感染的贪污是必要的。抗肝炎B免疫球蛋白已批准成功防止乙肝病毒复发后中尉用于抗体治疗hcv感染。然而,最近的研究使用丙型肝炎免疫球蛋白或单克隆抗体只显示瞬态减少肝肝移植受者的丙肝病毒RNA水平(62年,63年]。先发制人的或早期抗病毒治疗具有重要的意义旨在防止慢性肝炎的快速发展之前有复发性丙肝病毒感染的证据。通常是开始后一个月内中尉与免疫活性的受试者相比,抗病毒治疗反应减少在这一时期,因为高水平的免疫抑制。由Mazzaferro收集36 HCV-RNA试点研究+肝硬化患者开始12个月干扰素+各类单体联合治疗后3周内LT (64年]。持续病毒学应答(SVR)在33%的病人。没有患者发生移植排斥,和正常组织学也指出在SVR患者平均52个月的跟踪。然而,高于26%的移植排斥在另一项研究指出使用干扰素和各类单体组合治疗12个月以上65年]。此外,其他四个研究使用不同的团,两个干扰素单一疗法和两个pegylated-IFN单一疗法,显示一个贫穷的影响小于20%的SVR和较高的治疗停药和移植排斥66年- - - - - -69年]。因此,仍需要更多的前瞻性和大型的研究探讨最合适的先发制人的治疗方案。
3.3。建立了再感染治疗
由于相对贫穷的有效性和高的不利影响,大多数专家现在延迟抗病毒治疗,直到建立复发性丙肝病毒感染的组织学证据后,然而,中尉对病人诊断为fibrosing淤胆型肝炎抗病毒治疗必须LT后尽早,因为穷人的短期预后和纤维化进展迅速。最初,传统IFN-based疗法用于治疗复发性丙肝病毒感染系统回顾中尉后,由27个研究共有689名患者,演示了一个意味着与传统IFN-based疗法(SVR率为24%70年]。相比传统IFN-based疗法,聚乙二醇IFN-based疗法显示SVR率的显著改善。最近的三个系统评价了20 - 40%的SVR在基因型1和50 - 100%在基因型2/3受试者使用聚乙二醇IFN-based治疗复发性丙型肝炎后肝移植(71年- - - - - -73年]。同样的结果也发现在组织学改善,不管坏死性炎症或纤维化。的因素来预测一个更好的SVR nontransplant患者也一样。基因型非1,低预处理丙肝病毒RNA,快速病毒学应答,和坚持治疗已经被确认为积极的预测70年- - - - - -72年]。响应和接受者之间的关系/供肝IL-28B基因型也在近日报道(26,74年]。查尔顿等人报道,接受者和供肝IL-28B多态性是SVR的独立预测指标。供体和受体肝脏患者IL-28BCC基因型有SVR率最高,而患者肝脏供体和受体IL-28Bnon-CC基因型最小SVR率(26]。Fibrosing淤胆型肝炎是另一个可怜的预测,这几乎是无法用干扰素治疗当Fibrosing淤胆型肝炎的发展(75年]。安全性和耐受性治疗也在LT接受者与HCV复发主要关心的问题。减量、停药和急性排斥反应被发现在44%(38 - 50%),24%(21 - 27%),2%(1 - 3%)的患者常规IFN-based疗法(70年]。聚乙二醇干扰素治疗,患者为一个更好的SVR指出IFN-based组相比。同时,废品率也发现平均率升高5 - 10%(最高25%)。在此外,减量50%以上的病人,大约30%的患者的发现和治疗停药(70年- - - - - -72年]。
治疗基因型1中丙肝病毒感染,按实际使用量付费的第一代,telaprevir和boceprevir最近被用于提高的功效标准团,聚乙二醇干扰素+各类单体(76年]。虽然DAAs显著增加的SVR率天真的病人,relapsers, nonresponders [59- - - - - -61年],证据仍是有限的疗效复发性丙肝病毒感染后中尉除此之外,有一些限制安全性和耐受性。一个重要限制是可能与公司的互动。在健康志愿者的最近的一项研究显示,boceprevir CsA曲线下的面积的增加和Tac的2.7和17日分别,77年]。另一项研究报道,随之而来的免疫抑制治疗管理与健康志愿者telaprevir CsA和Tac暴露增加了约4.6倍和70倍,分别为(78年]。在2012年,有几个团队沟通初步结果DAAs使用LT后,由线圈总结等。79年]。总的来说,在12周的三联疗法,一个完整的早期病毒学反应将得到71%的患者boceprevir telaprevir患者的73%。值得注意的是,CsA剂量应减少1.3倍与telaprevir boceprevir和四倍。Tac剂量应减少5倍和boceprevir 35-fold telaprevir。得出结论,DAAs可以完全改变严重丙肝复发和患者的预后提供新的视角治疗丙肝病毒的肝移植患者的复发。
4所示。当前知识丙肝病毒进入肝细胞
目前治疗抗丙肝病毒感染,包括聚乙二醇干扰素(IFN)和利巴韦林(单体饭店,受到阻力,不利影响,和高成本。缺乏预防的团是一个主要的限制与丙肝肝衰竭肝移植患者。此外,加速发展为肝硬化移植后再感染和有限的功效IFN-based治疗复发性丙肝病毒两个主要临床问题导致可怜的丙肝病毒接受者(结果具有重要的意义80年]。因此,迫切需要新型抗病毒药物预防和治疗。病毒启动所需的条目,感染的传播和维护。丙肝病毒入口是一个多步过程策划的一些病毒和宿主细胞因子。这些因素包括病毒包膜糖蛋白E1和E2,研究,清道夫受体B1,和紧密连接蛋白claudin-1和阻塞。清楚地了解HCV条目的详细机制可能揭示丙肝复发防止肝脏移植的方法。
4.1。丙肝病毒躲避宿主免疫反应,通过E2进入靶细胞
体液反应通常认为发挥关键作用在控制感染丙肝病毒(81年]。在临床设置,患者从急性丙肝病毒感染往往自发地解决早期诱导中和抗体的反应。相反,慢性感染患者有一个启动较晚,中和抗体反应。此外,各种策略逃脱antibodies-mediated中和病毒进化,包括加速进化和丙肝病毒的多样性82年]。总的来说,丙肝病毒不断变异的能力允许高可塑性和病毒的能力适应变量环境条件和逃避宿主的免疫反应导致丙肝病毒persistene。
丙肝病毒进入肝细胞需要交互的病毒包膜糖蛋白(E1和E2)和细胞膜(83年]。两个E1和E2包含假定的融合领域(84年]。虽然是知之甚少的角色在丙肝病毒E1, E2的几个域定义绑定到CD 81和清道夫受体类B I型(SR-BI),两个重要的宿主因素(下一段中描述)。这些交互通过E2糖蛋白帮助丙肝病毒逃避宿主免疫反应和进入肝细胞。例如,hypervariate区1 (HVR1),第一个27氨基酸的E2,扮演着一个重要的角色在病毒健身。它已经证明了HVR1参与SR-BI-mediated丙肝病毒入口(85年]。因此,HVR1一直建议中和抗体的目标,但其高可变性的结果在贫穷交叉中和效力不同丙肝病毒抗体分离(86年]。众所周知,宿主体液反应被认为发挥重要作用在控制丙肝病毒感染。一些研究报道,广泛中和抗体可能是针对守恒的构象在E2抗原表位,主要是抑制E2-CD81互动(87年,88年]。目前,已确定新的构象和守恒的抗原表位的氨基端部分E2 (89年]。这些抗原表位的守恒性质拥有更大的潜力发展的强有力的抑制剂丙肝病毒条目。
4.2。丙肝病毒宿主因素采用条目
几个细胞表面的分子靶细胞已确定与丙肝病毒,包括研究、LDL受体,高硫酸盐硫酸乙酰肝素(HS), SR-BI,和claudin-1 (CLDN1) occludin (OCLN)。
的研究,广泛表达25 kDa tetraspanin,已经证明与HCV E2的可溶性截断形式(89年]。大量细胞外循环(曼哈顿)似乎发挥重要作用在这个互动的过程。此外,研究发现了几个氨基酸残基在整个研究爆炸下限和丙肝病毒E2,对于E2-CD81绑定(这可能是至关重要的90年,91年]。的82 kDa糖蛋白SR-BI大量细胞外循环,在肝脏中表达的高度92年]。生理、SR-BI结合多种脂蛋白(例如,高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)和参与双向细胞膜胆固醇运输。LEL的SR-BI已经证明与E2 HVR1 [93年]。最近的研究表明,脂蛋白之间的相互作用,SR-BI,丙肝病毒包膜糖蛋白是丙肝病毒所需的条目(94年,95年]。CLDNs至关重要组成部分紧密连接,调节paracellular渗透率和极性。CLDN1, 23 kDa four-transmembrane蛋白质,主要是在肝脏中表达的96年]。有趣的是,CLDN1可能本地化肝细胞的紧密连接和基底外侧表面97年]。最近的研究表明,nonjunctional CLDN1可能也参与了丙肝病毒入口(48,98年]。OCLN是65 kDa四个跨膜蛋白表达分化细胞的紧密连接。多项研究表明,OCLN可能是参与后期post绑定事件的丙肝病毒入口(99年,One hundred.]。丙肝病毒循环的血液与低密度脂蛋白VLDL、低密度脂蛋白受体也已被建议作为一个附件和/或输入因素丙肝病毒(One hundred.]。LDLR已经证明调解serum-derived丙肝病毒的内化CD81-deficient HepG2细胞由绑定virus-LDL粒子(101年]。由于胆固醇已被证明是丙肝病毒细胞所必需的条目,它是理性的,其他cholesterol-uptake受体可能在这个过程中也有作用。最近,尼曼C1-like 1受体(NPC1L1)胆固醇吸收,细胞表面13-transmembrane-domain胆固醇——传感受体,已经证明是一个新的丙肝病毒输入因素(102年]。
使用功能RNAi激酶屏幕,最近的研究发现表皮生长因子受体(EGFR)和ephrin受体A2 (EPHA2),两个受体酪氨酸激酶(rtk)调控许多重要的细胞功能,为丙肝病毒进入宿主因素(103年]。结果表明,确定了RTK丙肝病毒介导的条目通过调节CD81-claudin-1 coreceptor协会和病毒glycoprotein-dependent膜融合,这意味着RTK功能可能构成的抑制丙肝病毒感染的预防和治疗提供新的途径。
4.3。丙肝病毒的分子机制
丙肝病毒附件和进入宿主细胞是一个复杂、多步骤的过程。这个过程是紧密策划由几个病毒和宿主因素。总之,丙肝病毒被认为与海关和LDLR肝细胞的膜表面允许病毒粒子的浓度。随后,交互与其他主机SR-BI等因素,研究,CLDN1, OCLN最终导致病毒通过所谓的内化clathrin-mediated内吞作用。病毒和endosomal膜之间的融合是紧随其后的是释放的病毒基因组进入胞液,在翻译和复制。最后,丙肝病毒粒子的组装和肝细胞释放。
最近,积累数据,试图解开丙肝病毒进入的潜在的分子机制。一些荧光共振能量转移(FRET)研究的重要作用之间的联系的研究和CLDN1 coreceptors在丙肝病毒条目104年,105年]。接下来,SR-BI丙肝病毒感染的病原作用报道(106年]。的在体外研究表明,增加SR-BI表达式将增强条目和丙肝病毒的内化。一些研究调查post细胞机制发现丙肝病毒渗透进入肝细胞的能力可能取决于clathrin-mediated内吞作用[107年,108年]。内化后,病毒和endosomal膜之间发生融合。最近的分析进一步表明,融合可能低的pH值和温度依赖性和促进胆固醇(109年,110年]。虽然丙肝病毒条目的详细分子机制仍需要更多的调查,可想而知,丙肝病毒内化和融合提供了许多丙肝病毒进入抑制剂的发展目标。
4.4。承诺对丙肝病毒抑制剂条目
干扰丙肝病毒进入肝细胞拥有伟大的承诺小说发展的药物。几个潜在的目标建议:(1)阻塞virus-target细胞相互作用在附件和绑定;(2)干扰post绑定事件和(3)干扰病毒融合。各种形式可以采用丙肝病毒进入抑制剂:丙肝病毒包膜糖蛋白的中和抗体,抗体阻断特定的宿主因素,和小分子化合物对宿主因素或病毒蛋白质。
的研究是其中的一个潜在的目标。Imidazole-based化合物模仿一个α螺旋的爆炸下限的研究竞争丙肝病毒E2-CD81绑定(111年]。这些药物可逆地结合E2和块E2-CD81交互而没有效果对言论的研究和研究相互作用与生理的伴侣分子。此外,最近的研究表明,anti-CD81抗体完全保护人类liver-uPA-SCID老鼠从随后的挑战与丙肝病毒共识菌株不同基因型的112年]。然而,政府anti-CD81抗体后病毒的挑战没有效果。Anti-SR-BI抗体,阻止SR-BI与丙肝病毒之间的相互作用,是另一个有趣的策略来预防丙肝病毒条目。Anti-SR-BI抗体已经被证明是抑制HCVcc感染在体外(113年]。此外,小分子抑制剂SR-BI最近发达。例如,ITX5061化合物抑制条目HCVpp从所有主要基因型和HCVcc感染而不影响病毒的复制(114年]。此外,最近的研究表明,人类单克隆抗体针对SR-BI有效杜绝肝移植后丙肝病毒感染和病毒传播在体外和在活的有机体内(115年]。动力学研究表明,这种小分子抑制剂丙肝病毒进入早期post绑定阶段目标。CLDN1一直建议和信息传播中发挥着重要的作用。最近,anti-CLDN1抗体抑制丙肝病毒感染在体外开发(116年]。结果表明,anti-CLDN1抗体有效阻止细胞的高度传染性逃脱变异抗丙肝病毒的中和抗体。正如上面提到的,表皮生长因子受体和EphA2是两个新成立的丙肝病毒的宿主因素。因此,各自的抑制剂,埃罗替尼,达沙替尼,也被认为是有前途的丙肝病毒抑制剂在预防丙肝病毒再感染后LT (103年]。
除了细胞表面表达的宿主因素,丙肝病毒内化和融合是一个非常复杂的过程,它也提供一些抗病毒药物的目标。最近的一项研究表明,长phosphorothioate寡核苷酸(PS-ON)抑制丙肝病毒内化而不影响病毒绑定和复制(117年]。人类liver-chimeric Alb-uPA / SCID小鼠模型还显示,PS-ON块新创丙肝病毒感染。这些数据揭示PS-ON作为未来的临床解决方案的承诺。
5。结论
肝移植后复发性丙肝病毒感染日益成为一个主要的临床移植外科医生和肝脏病学家应该面对的问题。在过去的十年里,大量的治疗方法根据基础研究和临床证据已报告,但有效的策略仍需要更多的努力得到批准。与此同时,许多关键问题仍在丙肝病毒的几个方面,包括病毒感染周期活动,详细的结构、组成、和HCV病毒在宿主细胞的功能。此外,目前的治疗标准公式组成的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林和NS3/4A抑制剂是无效的或只是部分有效。事实上,本文综述了,许多新型抑制剂或针对丙肝病毒的中和抗体蛋白和宿主因素有效地预防或治疗丙肝病毒的承诺。希望这些未来的策略会提高肝移植后丙肝病毒的总体结果接受者(101年]。
作者的贡献
Shih-Hsien许和Ming-Lun叶同样这项工作。