当前状态的免疫调节和Immunomediated多发性硬化症的治疗策略

文摘

多发性硬化(MS)是中枢神经系统的自身免疫性疾病,和CD4细胞⁺T细胞形成核心immunopathogenic级联导致慢性炎症。传统上,Th1细胞(干扰素-γ第CD4⁺T细胞)由白介素12 (IL12)被认为是encephalitogenic T细胞在女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),女士目前的动物模型,Th17细胞(Il17-producing CD4细胞⁺T细胞)被认为是发挥根本性作用的免疫发病机理运算单元。本文强调了越来越多的证据表明,Th17细胞中发挥核心作用的复杂适应性免疫运算单元/女士,并讨论相关的免疫细胞和细胞因子的作用。这些构成了现代小说发展的临床和临床免疫学基础探讨女士免疫调节治疗。

1。多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓炎

多发性硬化(MS)被夏科最初发现于1868年。这种疾病通常开始于成年早期间歇性发作的神经功能障碍,包括视觉障碍、共济失调、运动和感觉赤字和肠和膀胱尿失禁。这些都是由于复发性炎症性攻击大脑和脊髓白质,导致血管周的分布式的积累大脑和脊髓白质内炎症细胞(1]。

Beeton女士等人首先建立一个动物模型,在1930年代,当他们免疫猴子与中枢神经系统(CNS)匀浆诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎现在称为(运算单元)2]。因为这个飞行员的动物研究中,运算单元已成为最接受动物模型的女士在最近几十年,致病假说进行了调查和新颖的治疗药物领域的测试在这个模型中中枢神经系统炎症和髓鞘脱失。提供了一个宝贵的工具,因此,实验性自身免疫性脑脊髓炎T-cell-dependent发病机理的调查在中枢神经系统自身免疫性炎症和自身免疫性炎症脱髓鞘的编排在MS患者的中枢神经系统。老鼠和/或转基因小鼠也已基本价值的探索复杂的发病机理[女士3,4]。运算单元无疑是最好的动物模型来研究自身免疫性疾病,尤其是中枢神经系统脱髓鞘疾病,如[女士5]。

2。基本Immunopathogenic机制和T细胞和女士在实验性自身免疫性脑脊髓炎的角色

髓鞘碱性蛋白(MBP)特殊T细胞从人类个体的外周淋巴细胞分离与女士和encephalitogenic T细胞从循环autoreactive T细胞免疫或幼稚动物表明autoreactive T细胞行识别encephalitogenic MBP的一部分在体外可以区别一个未灌注的大鼠T细胞数量。这证实autoreactive T细胞中发挥核心作用的病理(女士6- - - - - -8]。运算单元也可以诱导过继转移扩大人口myelin-reactive encephalitogenic CD4细胞⁺(T辅助(Th))细胞,它允许进一步解剖immunopathogenic不同encephalitogenic CD4的效力⁺细胞群(9]。

在1990年代,Mosmann Coffman和假定Th细胞可分为两个截然不同的子集,Th1、Th2。Th1细胞产生大量的干扰素γ(干扰素γ),由白介素12 (IL12),促进细胞免疫针对胞内病原体。另外,Th2细胞分泌IL4, IL5,使用IL13, IL25,至关重要的破坏细胞外寄生虫和体液免疫的中介10,11]。反应Th1派生的体外克隆能够收养天真的接受者(转移实验性自身免疫性脑脊髓炎12]。水平的提高Th1细胞因子/女士在实验性自身免疫性脑脊髓炎复发尤其明显,而增加Th2细胞因子被发现在缓解患者相比女士控制水平(13]。临床和血液学的症状恶化后复发/汇款MS患者干扰素的管理γ同样,这是其他Th1-type疾病,而在Th2疾病[不太明显14,15]。Th1细胞被认为是早些时候致病性T细胞,而Th2细胞被认为具有抗炎的潜力,制定保护T细胞(女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎16- - - - - -19]。

然而,这明确immunodysregulation Th1 / Th2平衡和女士可能在实验性自身免疫性脑脊髓炎的一部分隐藏复杂的交互和潜在的实验性自身免疫性脑脊髓炎(女士20.]。/女士的Th1-driven实验性自身免疫性脑脊髓炎疾病被发现干扰素的挑战γ- - -干扰素γ-receptor-deficient老鼠,老鼠缺乏其他分子参与Th1细胞分化,如IL12p35 IL12受体2 (IL12Rβ2)、IL18并不受运算单元,而是更容易受到疾病(21- - - - - -25]。出乎意料地,老鼠缺乏IL12(IL12p35), Th1范式的一个组成部分,很容易运算单元。同样,IL12Rβ2-deficient老鼠,开发更严重的临床表现的实验性自身免疫性脑脊髓炎(而IL12p40-deficient小鼠抗实验性自身免疫性脑脊髓炎23,24,26]。这些差异和冲突的数据表明,这种不平衡在Th1 / Th2环境无法解释总体和女士immunopathogenic机制实验性自身免疫性脑脊髓炎。

3所示。/ Immunopathogenic Th17细胞和细胞因子的作用在实验性自身免疫性脑脊髓炎

p19小说细胞因子白细胞介素6重链同系物的亚科,发现作为一个计算序列(27]。当p19链与p40链,亚基的IL12 (IL12的另一个亚基形成p35区域连锁),它形成一种新型细胞因子指定IL23。因此,删除IL12p40 IL12和IL23会影响功能。Cua和同事证实Il23但不是Il12至关重要的通过生成诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎Il23p19敲除小鼠(KO),比较IL12p35 KO小鼠(28]。此外,IL17-producing t细胞子集,推动和扩大IL23,那样可以当过继转移到天真的野生型小鼠(诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎29日,30.]。这些IL17-producing IL23p19-deficient的T细胞在中枢神经系统大大减少了老鼠。基于这些研究,研究者们自信地建议IL17-producing CD4⁺T细胞是一种独特的小说Th加剧自身免疫的子集,并指定他们Th17细胞(31日,32]。Th17细胞Th-cell子集有别于Th1、Th2细胞的分化、扩张和效应功能(33,34]。Th17细胞的发现进一步阐明了细胞因子的女士(35]。最近,IL17由MBP-stimulated外周血细胞的水平从MS患者或控制被证明与活动病变MS患者观察到的磁共振成像(MRI) (36]。

像其他Th子集,Th17血统是由一个特定的细胞因子激活环境。然而,IL23不能产生th17细胞新创从幼稚T细胞,IL23受体(IL23R)并不是表达幼稚T细胞(37]。转化生长因子β(TGFβ)移植IL23R表达式,从而赋予IL23响应,也证实了TGFβ是一个关键的细胞因子在承诺Th17扩张在体外和体内38]。在老鼠身上,TGFβ与白细胞介素6可以激活antigen-responsive天真的CD4细胞⁺T细胞发展成Th17细胞(39]。在人类中,天真的CD4细胞⁺细胞暴露于白细胞介素6、TGFβIL21可以发展成Th17细胞,生产IL23扮演了一个角色在维护这些Th17细胞(40,41]。总之,Th17细胞需要IL23, TGFβ、白细胞介素6、摘要意思的一代。Th17细胞产生IL17A和IL17F,调节慢性病变(42],IL22也参与了发病机理的女士因此,Th17细胞是最近发现,独特的Th血统,细胞因子产生的签名,包括IL17A IL17F, IL21, IL22,等自身免疫性疾病的发展是至关重要的(女士43]。

发现的转录因子启动所需的细胞因子表达的关键调节因素lineage-specific转录程序极大地扩展我们理解Th-cell血统的承诺(44]。已经表明,T-bet STAT4项目承诺的Th1血统和Th1细胞因子的生产(45),而GATA-binding蛋白3 (GATA3)和STAT6驱动Th2人口膨胀和Th2细胞因子的生产(46,47]。T-bet和STAT4 (Th1分化所必需的)转录因子是重要的免疫T细胞分化的模式在实验性自身免疫性脑脊髓炎48),和T-bet, STAT4-deficient。老鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎然而,这些转录因子不调解Th17细胞的诱导。相反,在一个独特的感应环境,Th17细胞分化是由不同的转录因子:视黄酸受体相关孤儿受体-γt (Rorγt)和Rorα(33,34]。Stat3在T细胞也可以防止删除和增加自身免疫性葡萄膜炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎的表达IL10和forkhead盒P3(具体)49],FoxP3的表达程序的开发和功能Treg细胞(50]。在人类中,IL23和摘要意思β也诱导表达IL17A Th17细胞的发展,IL17F, IL22, IL26,干扰素γ、趋化因子CCL20及转录因子RORγ(51- - - - - -53),如图1(改编自副大臣et al。54])。

最近的微阵列研究MS患者的病变IL17表达增加,确认Th17细胞发挥重要作用在炎症和髓鞘脱失的发展和最终破坏中枢神经系统。IL17是最近描述细胞因子产生在人类几乎完全通过激活记忆T细胞可以诱导促炎细胞因子和趋化因子的产生实质细胞和巨噬细胞。患者有更大数量的女士IL17-mRNA-expressing单核细胞比血脑脊液(CSF)。以前,没有增加数量和IL17 mRNA的表达单核细胞分离MS患者的CSF观察,但较高的IL17 mRNA观察脑脊液的血液,血液中水平最高的检测在临床发作(56]。这些数据证实IL17的关键作用在女士外围和集中。

4所示。招募和住宅和先天免疫细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎

髓磷脂表达的循环,和其他中枢神经系统中表达抗原被认为是颈部淋巴结,可以触发转换autoaggressive myelin-reactive T细胞致病性T细胞。整合蛋白粘附分子,允许这些myelin-reactive T细胞穿透血脑屏障(BBB)在炎症条件下,以这种方式,激活和记忆T细胞可以进入中枢神经系统(57]。Autoaggressive myelin-reactive T细胞迁移进入中枢神经系统,他们承认他们的同族目标抗原,抗原递呈细胞(apc)的运动中枢神经系统对淋巴细胞活化在中枢神经系统内舱至关重要的启动炎症级联(发展的实验性自身免疫性脑脊髓炎58]。随后,炎症和免疫细胞,粒细胞和巨噬细胞等,被吸引到中枢神经系统实质,调解组织炎症,导致脱髓鞘和组织损伤59]。

大脑曾认为是immunoprivileged器官,但是这个观点已经修改在过去二十年60]。今天,我们明白任何损害中枢神经系统可以激活免疫细胞原位在中枢神经系统,尤其是小胶质细胞。Deshpande等人证明了瞬态失活的小胶质细胞通过特异性CD40表达不足,表明小胶质细胞是至关重要的维持自身免疫反应在中枢神经系统61年]。主要组织相容性复合体(MHC,也被称为“人类白细胞抗原”在人类)二类分子只显示在专门的装甲运兵车(如树突状细胞(dc), B细胞和巨噬细胞),而我类MHC分子表达的所有细胞在中枢神经系统的炎症环境62年]。小胶质细胞移植的表达MHC和costimulatory分子发起的生成和维护炎性环境。DCs似乎发挥重要作用在入侵的T细胞和抗原呈递细胞因子和趋化因子的释放,从而指导的单核细胞、淋巴细胞,细胞的表型相似的DCs病变(63年]。

Th细胞招募巨噬细胞,释放促炎细胞因子和破坏性的分子(如一氧化氮(没有),摘要意思,白介素、肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)、基质金属蛋白酶(MMPs),和CD8⁺T细胞也直接攻击MHC类I-expressing细胞、少突胶质细胞和神经元等(64年,65年]。破坏分子的分泌,如没有和肿瘤坏死因子α的退化,髓鞘是这个级联的后果。肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)但不是TNFR2信号是至关重要的髓鞘脱失和t细胞反应的限制在免疫介导的中枢神经系统疾病(66年]。这个复杂的过程触发先天免疫细胞的招聘,一般组成的T细胞,巨噬细胞,和小胶质细胞,进而调节脱髓鞘,轴突损伤和病变。

5。Th17和免疫细胞原位

在MS患者的尸检样本,该表达式IL17明显在血管周围淋巴细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞位于中枢神经系统病变的活跃的地区。IL17R女士也可识别的急性和慢性斑块的患者MS,暗示Th17和CD8的浓缩⁺T细胞在活跃的病变,女士和确认的发病机制中的一个重要角色IL17女士(67年]。Th17细胞被IL23R表达和记忆t细胞原位CD45RO标志。其他标记,研究了包括趋化因子受体,CCR6, RORC变种2,这是一个中央Th17-cell发展转录因子(42,68年]。微阵列分析病变女士也证明增加记录炎性细胞因子的基因编码,特别是白细胞介素6、IL17,干扰素γ和相关的下游通路(56]。显著增加IL23 mRNA和蛋白表达在病变组织与nonlesion组织。激活巨噬细胞和小胶质细胞已被证明在活跃IL23p19的重要来源,长期活跃的女士病变。IL23p19-expressing成熟dc优先位于活动病变的血管周的袖口。这个数据的表达IL23p19病变发病机制的改善我们的理解女士(女士69年]。

也有证据表明,内皮细胞表达高水平的IL17R女士和更渗透IL17比非MS内皮细胞。血管周的DCs还表达高水平的granzyme B在炎性病变,偏振天真的CD4细胞⁺T细胞成Th17细胞。这些Th17细胞轮回跨BBB内皮细胞(BBB-ECs),导致人类的破坏神经元和启动中枢神经系统炎症通过Th-cell招聘70年]。同样,IL17R的表达和IL22R BBB-ECs女士一直在检查病变,和IL17 IL22已被证明扰乱BBB紧密连接在体外和体内。白细胞介素6 transsignaling也可能发挥作用在中枢神经系统的自身免疫性炎症,主要通过调节早期粘附分子的表达,可能在BBB[通过蜂窝网络71年]。Ifergan等人表明,CD14的子集⁺单核细胞迁移整个人类BBB和分化成CD83发炎⁺CD209⁺DCs的影响下BBB-secreted TGFβ和集落刺激因子(gm - csf)。这些DCs可以产生IL12p70, TGFβ,白细胞介素6、促进不同种群的扩散和扩张的Th1和Th17细胞。DCs原位强烈的丰度与微血管BBB-ECs女士在急性损伤和血管周的大量Th17细胞渗透(72年]。

星形胶质细胞在中枢神经系统内稳态发挥重要的生理作用,作为中枢神经系统和免疫系统之间的桥梁。星形胶质细胞在中枢神经系统炎症也有助于复杂的交互。IL17功能协同的方式与白细胞介素6在星形胶质细胞的白细胞介素6诱导表达。星形胶质细胞移植IL17和干扰素的表达γ在T细胞基因和蛋白质,这是一致的与星形胶质细胞的表达能力IL23亚基p19 p40和普通IL12 / IL23子单元,但不是IL12亚基p35区域时这两种细胞类型是cocultured [73年]。Das Sarma等人证明了增加IL17RA表达在中枢神经系统的功能和组成型表达的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎IL17RA在小鼠中枢神经系统组织。他们也确定了表达IL17RA星形胶质细胞和小胶质细胞在体外。在这个研究中,趋化因子的分泌Mcp1, Mcp5, Mip2,和处于调节这些细胞,这表明upregulation胶质细胞的趋化因子是IL17A信号通过既定的结果表示IL17RA [74年]。

马等人表明,抑制细胞因子信号3 (Socs3)在中枢神经系统参与IL17函数作为一个负面反馈调节器,使用鼠标模型Socs3小干扰RNA (siRNA)击倒和Socs3删除。这些老鼠Socs3损失函数显示增强IL17和白细胞介素6信号通过激活星形胶质细胞的NF -κB和Mapk通路,这表明星形胶质细胞可以作为目标和IL17 Th17细胞在中枢神经系统75年]。同样,康等人构建具体的Act1缺失突变体,IL17信号所需的一个关键组成部分,在研究中枢神经系统炎症小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎内皮细胞、巨噬细胞、小胶质细胞,neuroectoderm(神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞)。在这些Act1-deficient老鼠,Th17细胞显示正常渗透进入中枢神经系统,但未能招募淋巴细胞,中性粒细胞和巨噬细胞。因此,星形胶质细胞至关重要(IL17-Act1-mediated白细胞招募在实验性自身免疫性脑脊髓炎76年]。

有趣的是,merkle等人表明,巨噬细胞应对Th1环境和中性粒细胞对Th17细胞因子在绒猴猴模型运算单元。他们还显示T和B淋巴细胞密集的积累,MHC-II-expressing小胶质细胞/巨噬细胞,和网站的激活巨噬细胞早期血管周的和实质病变在大脑皮层和皮层下白质,表明炎症反应,特别是巨噬细胞和小胶质细胞的激活,可以调节不同灵长类动物大脑的灰质区域(77年]。

总之,DCs外围组织和小胶质细胞在中枢神经系统中负责细胞因子极化和Th17细胞的扩张。Th17细胞之间复杂的相互作用,不同的DCs,如小神经胶质细胞、星形胶质细胞,和外围DCs(包括中性粒细胞和巨噬细胞),和所有的免疫发病机理实验性自身免疫性脑脊髓炎。

6。互惠的相互作用的细胞因子子集/女士在实验性自身免疫性脑脊髓炎

IL1R KO小鼠(Th17细胞受损,防止实验性自身免疫性脑脊髓炎78年),摘要意思β增加复发发作的易感性和进展[女士79年摘要意思),这意味着一个角色β在开发和被废除女士实验性自身免疫性脑脊髓炎的实验性自身免疫性脑脊髓炎virus-expressing IL4但不是由virus-expressing IL10慢性复发运算单元。因此,细胞因子环境从IL23-producing则失效条件转换为一个disease-limiting IL4-producing条件由当地表达IL4从单纯疱疹病毒载体传递到大脑(80年]。此外,IL4在胶质细胞表达的增加与减少的严重程度相关运算单元(81年),这表明upregulation Th2细胞因子抑制炎症的传播/女士的实验性自身免疫性脑脊髓炎encephalitogenic Th17细胞。CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺T细胞,著名的调节性T细胞亚群),保留可能抑制自身免疫反应,防止炎症损伤。TGFβ是一个关键的细胞因子在一代的亚群。亚不仅是主要参与Th17细胞的调节,但也可以调节的功能Th1 / Th2细胞[82年]。之间的区别已经吸引了一代致病Th17细胞诱导自身免疫和亚群的生成,抑制自身免疫组织损伤(39]。

曾经被认为是古典虽然实验性自身免疫性脑脊髓炎Th1疾病,它提出了主要是Th17驱动的。最近,辛格等人证明了过度的IL17 T细胞没有加剧运算单元。此外,基因和抗体的研究表明,缺乏IL17A或IL17F并不减少运算单元的发病率和严重程度。的集体发现IL17和干扰素γ研究表明,他们的角色可能取决于免疫反应的性质和发生在大脑的IL17可能克服干扰素的抑制作用γ,通常可以防止炎症在那个网站(83年]。当纯Th17细胞髓少突细胞糖蛋白(MOG -)免疫小鼠,与TGF极化β消耗任何干扰素γ生产,过继转移到老鼠,他们不,诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎表明Th17-related细胞因子之间的相互交互注册并激活相关免疫细胞的参与。有趣的是,当Th17细胞结合Th1细胞,他们可以完全疾病[诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎84年]。刘等人也表明STAT3的损失由Th细胞导致呈现STAT3的内在发展的缺陷^−−/小鼠抗中枢神经系统炎症性疾病。STAT3的生产需要IL17 Th17细胞,生成双阳性T细胞表达IL17和干扰素γ,和T细胞贩运到中枢神经系统组织。这表明STAT3可能调节中枢神经系统自身免疫性疾病的治疗目标,Th1细胞可以促进Th17细胞进入中枢神经系统的入口(在实验性自身免疫性脑脊髓炎85年]。

encephalitogenic Th1细胞,诱导宿主Th17细胞在中枢神经系统的招聘已经报道的起始实验性自身免疫性脑脊髓炎(49]。Stromnes等人表现出显著差异调节炎症的大脑和脊髓,取决于不同的Th17 / Th1比率,通过证明特定目标t细胞数量不同的髓鞘抗原表位的特点是不同的Th17 / Th1比率[在实验性自身免疫性脑脊髓炎86年]。因此,Th1细胞有可能相互地调节Th17细胞。在实验性自身免疫性脑脊髓炎

IL21是我四个类型α螺旋束属于IL2家庭功能的细胞因子作为“生长激素”式的细胞因子。antigen-responsive分化阶段之后,Th17细胞输入放大阶段,和IL21扮演关键的角色的扩张和分化Th17血统,提供一个对Th17细胞自分泌和旁分泌刺激(41,87年]。在克隆扩张,IL21也促进IL23R表达分化Th17细胞,起着重要的作用在稳定的Th17血统的IL23 [88年]。虽然没有影响观察Il21进展后给予实验性自身免疫性脑脊髓炎时,管理Il21增加自然杀伤(NK)细胞功能,诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎之前包括干扰素的分泌γ。通过影响NK细胞,因此,IL21(各种效应的发生和发展在实验性自身免疫性脑脊髓炎89年]。

或者,IL27, IL12 / IL23家庭成员,是一个消极的监管机构Th17细胞分化模型,可以防止炎性脱髓鞘实验性自身免疫性脑脊髓炎(44]。IL27驱动的扩张和分化IL10-producing Tr1细胞诱导表达的三个关键分子:转录因子c-MAF,细胞因子IL21,这个理事会。此外,IL27-driven c-MAF表达式transactivates IL21的生产,为扩张作为自分泌生长因子和/或维护IL27-induced Tr1细胞。国际安全和发展理事会也促进IL27-driven Tr1细胞。这些元素是必不可少的,因为c-MAF的损失,IL21信号,或者这个理事会的频率减少IL27-induced Tr1的分化细胞(图1)[90年]。恶化了的实验性自身免疫性脑脊髓炎IL27-deficient老鼠,有趣的是,Il27-treated小鼠显著减少中枢神经系统炎性浸润,Th17现象的差别表明对这些91年]。

最近,一种新的效应t细胞子集,Th9细胞,已被确认,这种t细胞的能力目前正在调查诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎子集。贼鸥等人产生Mog-specific Th17、Th1、Th2,和Th9细胞体外直接描述后encephalitogenic效力过继转移。他们发现Mog-specific Th1、Th17 Th9细胞。但不是Th2细胞,诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎有趣的是,每一个T细胞诱导子集疾病明显的病态的方式,表明不同的效应不同和Th子集,从而诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎暗示女士病变的病理异质性可能部分归因于各种特征的myelin-reactive效应T细胞(92年]。作者还建议女士可能是疾病引起的多个不同的myelin-reactive效应细胞。Th17细胞引起的疾病在某些动物表现出症状,典型的实验性自身免疫性脑脊髓炎包括共济失调,严重的不平衡,减肥与高死亡率相关。一些动物有非典型症状和典型实验性自身免疫性脑脊髓炎的混合物。细胞从中枢神经系统中恢复过来时,看来Th9转移细胞产生干扰素γ。其他细胞群的身份似乎没有漂移后体内转移(93年]。

诺瓦克等人最近表明,像其他T细胞培养在TGF的存在β,Th17细胞产生IL9。Th17细胞体外白细胞介素6和TGF生成β和前女友vivo-purified Th17细胞产生IL9。数据显示,IL9中和和缺IL9R减弱,这与减少Th17细胞和IL6-producing巨噬细胞在中枢神经系统。这些作者还证实IL9的作用和涉及的开发和进展实验性自身免疫性脑脊髓炎IL9 Th17-derived细胞因子,导致炎性疾病(94年]。

在一起,Th2细胞,Tr1细胞和亚群对Th17细胞,起到压制作用和Th9细胞对Th17细胞有刺激作用,并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎女士然而,Th1细胞在运算单元扮演双重角色。

7所示。临床应用、局限性和未来的Immunomediated治疗MS

我们理解病理生理学和神经退化过程的女士已经导致新的治疗策略的发展。自1990年代初以来,疾病修饰药物介绍了选择性女士的管理,包括干扰素β和醋酸glatiramer (GA),已成为标准治疗复发/汇款(女士95年]。大多数建议之前由多发性硬化症治疗共识集团(MSTCG)疾病修饰药物疗法的使用仍然有效(96年,97年]。赫姆和哈发表了一个明显的对理性疗法的发展[女士98年]。因此,我们将讨论小说的四个领域immunomediated疗法用于女士和他们的当前状态。

第一个领域包括免疫抑制剂,如米托蒽醌,laquinimod (abr - 215062), cladribine (Mylinax)和teriflunomide(可能通过抑制肿瘤坏死因子α和IL2生产)。第二个域包括免疫调节药物:(1)干扰素等细胞因子抑制剂β;(2)代理耗尽特异性免疫细胞子集,如阿仑单抗(人类单克隆抗体(mAb)目标CD52表达的T细胞和B细胞,产生长期T细胞耗竭)(99年,One hundred.)和利妥昔单抗CD20耗尽人类B细胞(目标)(99年,101年];(3)代理,选择性地阻止coreceptors costimulators如daclizumab(一个anti-CD25马伯,抑制免疫细胞激活T细胞和诱发监管)(102年]。第三个领域涉及migration-modifying疗法的发展:(1)代理影响粘附分子,如natalizumab (mAb的街区很晚抗原4 [VLA-4])和(2)鞘氨醇1-phosphate受体(S1PR)受体激动剂:fingolimod (FTY720)。第四域包括神经保护制剂与免疫调节有关,包括广谱免疫调制剂如他汀类药物,PPAR受体激动剂(例如,吡格列酮、二甲苯氧庚酸),性荷尔蒙雌三醇(E3)、延胡索酸酯,二甲胺四环素,和促红细胞生成素(EPO),所有这一切,已经有效的治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎和干扰素女士β已经介绍临床治疗MS患者根据其能力转变Th1-mediated回应Th2-mediated响应(92年]。然而,微阵列研究表明,MS患者的基因调节的细胞因子与细胞的分化成Th1淋巴细胞而不是Th2淋巴细胞,这表明这种转变可能不是唯一干扰素的治疗机制β在女士103年]。干扰素β治疗也会降低IL23 mRNA水平(104年]。干扰素β抑制人类Th17细胞分化,Th17轴可能是干扰素的另一个目标β治疗(105年]。干扰素β由先天免疫细胞介导IL27生产已被证明发挥重要作用在干扰素的免疫调节作用β通过抑制小鼠和Th17细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎的实验性自身免疫性脑脊髓炎患者[女士91年,106年,107年]。此外,干扰素加利根等人进一步的证据β(−−)小鼠表现出早期疾病爆发和迅速发展相比,IFN的实验性自身免疫性脑脊髓炎β(+ / +)和干扰素的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎β增加了(−−)小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的CD11b(+)白细胞浸润的影响大脑和Th17细胞在中枢神经系统的比例增加autoreactive T细胞增大,表明干扰素-β行为抑制生产autoimmune-inducing Th17细胞在疾病的发展以及调节促炎(108年]。另外,干扰素的治疗效果β可能是由于监管细胞因子的诱导IL10 [104年]。此外,Axtell等人设计的研究,进一步阐明干扰素的作用β(女士/实验性自身免疫性脑脊髓炎109年]。同样,他们证明干扰素β症状是有效地降低实验性自身免疫性脑脊髓炎转让Th1细胞转移但加剧疾病Th17细胞转移和有效治疗干扰素吗β在与增强Th1-induced实验性自身免疫性脑脊髓炎IL10生产;不同,在Th17-induced运算单元,IL10是由干扰素治疗的影响β。同样,高IL17F名RRMS患者的血清水平与干扰素的失败β治疗。这一特点的干扰素β可能有助于探索一些逻辑生物标志物预测评估响应受欢迎的治疗[女士109年,110年]。虽然,B细胞可能的发病机制中起着双重作用女士,他们为自身免疫反应的诱导,也调节中枢神经系统炎性浸润的决议111年,112年]。然而,Ramgolam等人进一步表明,上层清液从干扰素β1 b-treated B细胞抑制Th17细胞分化,抑制基因表达时IL-17A RORC IL-17A和分泌的。同样,干扰素β1 B也诱导B细胞分泌il - 10可能调解监管有效的(113年]。因此,干扰素β1 B发挥其疗效至少部分针对B细胞的功能,导致自身免疫发病机制的RR女士,这可能会发现额外的B细胞对自身免疫性的影响机制,为未来的选择性治疗提供新靶点[女士113年]。

Glatiramer醋酸(遗传算法;Copaxone;共聚物1)施加一个MS患者的临床反应通过干扰素的调制γ和IL4降低干扰素的表达γ并确保稳定的表达IL4 anti-CD3 / CD28-stimulated外周血单核细胞(PBMCs) [114年]。此外,遗传算法提高了抑制效果和亚群的实验性自身免疫性脑脊髓炎(女士115年,116年]。人类的DCs的研究表明GA调节炎症介质的产生没有影响DC成熟或免疫刺激性的潜力。DCs暴露于GA IL12p70 Th1-polarizing因子的分泌水平低脂多糖和触发CD40配体(117年]。人类DCs暴露于GA也诱导IL4-secreting效应Th2细胞,提高表达IL10 [118年]。这些结果表明,装甲运兵车,包括DCs, GA-mediated Th-cell表型的转变是必要的,表明DCs的免疫调节效应的一个重要目标。

MS患者显示出三倍四倍的表达增加α4单元的整合素VLA-4,通常表示激活淋巴细胞,单核细胞和其他细胞类型的CSF和循环119年]。Elovaara等人证实,甲基强的松龙降低患者血液和脑脊液中粘附分子(女士120年),这意味着针对白细胞贩运是一个可能的治疗策略(女士121年]。natalizumab,因此人性化马伯针对VLA-4粘附复杂,已经引入女士的治疗,减少残疾的风险的持续发展,临床复发患者的复发(女士122年]。然而,在临床试验中,两个natalizumab-treated发达渐进多焦点的MS患者脑白质病(PML),导致自愿切除药物从市场(2005年2月123年,124年]。回顾随后进行安全性评价,和natalizumab因此重返市场在2006年7月作为单一疗法治疗复发女士;然而,有111例PML随后报道natalizumab-treated MS患者为2011年4月的125年]。更明显,MS患者的风险发展中PML natalizumab (Tysabri)几乎高出100倍,如果病人(1)服用此药已经两年多,(2)免疫抑制剂使用之前的历史,和(3)测试阳性抗体JC病毒(126年),而这些患者三个风险因素(127年]。相反,目前还没有令人信服的证据,natalizumab-associated PML限制与其他疾病或免疫抑制剂联合治疗(128年]。然而,natalizumab必须限制在指定的病人使用。

米托蒽醌,免疫调节特性的细胞毒性药物,用于治疗进步形式的女士(129年]。米托蒽醌增加体外生产的Th2细胞因子IL4 IL5,但在干扰素没有显著变化γ,肿瘤坏死因子α、IL10或IL17 PBMCs或CD4的表达⁺T细胞,这表明米托蒽醌治疗MS提供的免疫调节作用的增强th2型细胞因子(130年]。

目前,肉搏战竞赛批准最初开发两个聚光灯下口服免疫调节agents-fingolimod和cladribine(图2)[131年]。Fingolimod (FTY720 / Gilenya,诺华公司),一个S1PR调制器(132年),是在聚光灯下,因为它已经完成了三期试验(133年),已通过美国食品和药物管理局作为第一个口服,一线治疗复发(女士134年,135年]。S1PR主要表达的免疫细胞、神经细胞、内皮细胞、平滑肌细胞(136年- - - - - -139年]。S1PR在血管生成的关键角色,神经发生,和调节免疫细胞贩运,内皮屏障功能,血管张力和基因删除S1PR证明在一个小鼠模型140年- - - - - -142年]。fingolimod的免疫调节效应的行为在两个途径。在一个路径,它能抑制S1PR功能,这有助于CC-chemokine受体7 - (CCR7)介导保留淋巴结中的淋巴细胞,包括幼稚T细胞和中央记忆T细胞,但不能有效记忆T细胞。这会显著减少炎症细胞的浸润到中枢神经系统(143年,144年),减少的数量autoreactive Th17细胞通过淋巴和血液循环中枢神经系统(145年- - - - - -147年]。第二个途径通过禁止神经炎症S1PR1寡树突胶质细胞上表达的调制,神经元,星形胶质细胞和小胶质细胞76年,148年,149年]。另一种口服免疫调节药物Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine)是合成氯化脱氧腺苷模拟(150年)细胞内磷酸化激活的特定类型的细胞,导致优惠和持续减少外围T和B淋巴细胞,模仿的拥有地位世袭腺苷脱氨酶缺乏症(151年]。口头管理cladribine显示患者的显著功效RR-MS [152年]。相对于安慰剂,口服cladribine减少复发55 - 58%,影响残疾进展和所有患者的MRI结果标记RR-MS [152年- - - - - -154年]。然而,确切重量两小说的好处immunomodultory代理对潜在风险,必须不断地监控是必要的。

这些进步在识别独特的治疗目标,女士有煽动许多II期和III期临床试验,例如,各种马伯的试验,包括那些针对CD52(阿仑单抗),CD25 (daclizumab)和CD20(利妥昔单抗),疾病修饰治疗试验,如teriflunomide laquinimod,延胡索酸酯(135年,155年]。例如,阿仑单抗,人性化马伯,目标表面分子CD52在所有其他t细胞数量和细胞免疫系统的组件,如胸腺细胞、B细胞、单核细胞(156年]。

Offner报道,雌激素及其衍生物起到neuroimmunoprotective作用,E2移植对实验性自身免疫性脑脊髓炎Foxp3的表达和Ctla4,有助于亚群的活动,建议的治疗应用雌激素(女士157年]。Papenfuss等人也表明,雌三醇(E3)、雌激素,有治疗效果,他们证实,E3女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎诱导能保护小鼠免受实验性自身免疫性脑脊髓炎DCs来增加他们的表达抑制costimulatory标记(PD-L1, PD-L2 B7-H3)和偏离向Th2表型(158年]。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)核激素受体超家族的成员,其中包括类固醇受体,类维生素a,和甲状腺激素,参与免疫反应(159年]。Natarajan等人证明了PPARγ通过阻断受体激动剂抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎IL12生产、IL12信号,Th1细胞分化[160年]。Kanakasabai等人进一步证明了PPAR通过阻止干扰素受体激动剂改善实验性自身免疫性脑脊髓炎γ通过Th1和Th17细胞和IL17生产。通过PPAR抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎δ受体激动剂也涉及减少IL12 IL23和增加IL4 IL10表达在中枢神经系统和淋巴器官。这表明PPARδ受体激动剂调节运算单元的Th1和Th17反应,并建议他们使用在女士和其他自身免疫性疾病的治疗161年]。

二甲胺四环素,口服半合成四环素抗生素,可以进入中枢神经系统,有趣的多效性的生物功能和神经保护作用,包括在脱髓鞘疾病,如[女士55]。Nikodemova等人表明,二甲胺四环素对老鼠变弱实验性自身免疫性脑脊髓炎降低T细胞渗透到脊髓和表达下调LFA-1 T细胞,但无需修改主要细胞因子的生产(162年]。撒等人展示了在一个队列研究口服二甲胺四环素对临床和MRI结果的影响和血清免疫分子的24个月期间开放二甲胺四环素治疗。没有复发发生在6月24日,IL12的p40亚基的水平升高在18个月的治疗,这可能会抵消IL12R的促炎效应。MMP9的差别,对这些活动降低了二甲胺四环素治疗(163年]。

卤水等人已经证明,促红细胞生成素介导缺血性脑损伤神经保护与实验[164年]。Agnello等人表明,促红细胞生成素(产生的抗炎效应,改善实验性自身免疫性脑脊髓炎165年]。元等人也表明,促红细胞生成素保留其免疫调节能力在外围和发炎脊髓通过促进Treg细胞的大规模扩张,抑制Th17极化和废除的增殖抗原递呈DCs (166年]。我们观察到显著降低水平的Th1和Th17细胞在中枢神经系统和比例明显增加脾亚群在EPO-treated Mog-EAE老鼠。我们还表明,MOG-specific t细胞增殖抑制EPO-treated组(167年]。

immunomediated治疗药物的免疫调节机制尚未完全了解。在这里,我们报告我们当前临床证明和临床的免疫调节效应的理解试代理,和潜在的候选药物,如诱骗受体3 (DcR3)。我们有选择性地回顾和免疫调节的实验性自身免疫性脑脊髓炎Demjen女士等人表明,中和CD95L (FasL)促进轴突再生和功能改善受伤的动物模型,表明这种治疗策略可能构成强有力的未来治疗人类脊髓损伤(168年]。DcR3是公认的成员TNFR超科,主要是表达在肿瘤细胞中,使他们能够逃避免疫攻击(169年]。DcR3可溶性受体,结合肿瘤坏死因子家族的成员,可以竞争性抑制TNF TNFRs[的绑定170年]。FasL、光线及TNF-like分子1 (TL1A)都证实了配体DcR3 [171年,172年]。DcR3结合FasL时,它能抑制FasL-induced凋亡[169年]。最近它也表明,DcR3抵消Th17细胞的影响通过干扰FasL-Fas互动(173年]。我们已经表明,通过直接的DcR3改善实验性自身免疫性脑脊髓炎抵消炎症和表达下调Th17细胞原位(174年),这意味着DcR3会使Th17原位反应和抑制中枢神经系统的炎症通过阻断在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的交互,如Fas-FasL DR2-LIGHT和/或DR3-TL1A。因此,我们引入DcR3,另一种免疫调节分子,作为一个潜在的候选人考虑女士的临床治疗。

在总结(图2女士),这些免疫调节因子和神经保护治疗有很大的值作为临床药物进行临床试验或临床研究和治疗策略的新发展(女士55]。

8。结束语

女士是中枢神经系统最常见的致残疾病在年轻的成年人。它的特点是反复复发和/或发展,这是由于多病灶的炎症,脱髓鞘和轴突在大脑和/或脊髓病理(175年]。效应Th细胞发挥公认作用的启动自身免疫组织炎症,而这些autoreactive效应CD4细胞⁺T细胞有一个与这个障碍的发病机理建立了协会(17]。然而,在模型被认为是由Th1细胞,小鼠缺乏标志Th1细胞因子干扰素γ但是没有保护实验性自身免疫性脑脊髓炎倾向于显示增强对这种疾病的易感性(26]。Th17细胞的识别已经阐明这种明显的差异。像Th1细胞,极化Th17细胞有能力引起炎症和自身免疫性疾病。IL23 Th17-related细胞因子的缺乏,但不是IL12 Th1-related细胞因子的诱导,抗实验性自身免疫性脑脊髓炎暗示Th17细胞/女士[首席贡献者实验性自身免疫性脑脊髓炎28),而疾病(Th1细胞可以持续转移实验性自身免疫性脑脊髓炎16,17]。Komiyama在Il17显著抑制等人证明实验性自身免疫性脑脊髓炎^−−/老鼠,表现为延迟性,最大程度降低,改善组织学变化,早期恢复(176年]。然而,结果不同当Th17细胞的分化和/或功能被屏蔽在人类自身免疫性疾病的临床试验,获得了令人注目的成功只有在银屑病和克罗恩氏病,但负面结果复发/汇款的策略抑制Th17女士反应有更少的支持在临床前动物模型研究[177年]。

这些数据提高女士是否介导的问题仅仅通过Th1细胞或Th17细胞,是由两种途径,或者也许是由没有通路(175年]。越来越多的证据表明,autoreactive T细胞(尤其是Th1和Th17细胞)参与的病理生理学女士虽然Th1和Th17细胞的确切角色女士病变发展的不是很好理解,看来这两个效应T细胞的数量会导致中枢神经系统炎症和脱髓鞘病变(MS和实验性自身免疫性脑脊髓炎50,178年]。

我们认识的提高immunopathogenic Th1、Th2, Th17细胞和亚女士应该促进/实验性自身免疫性脑脊髓炎小说发展的免疫调节治疗方法[女士179年,180年]。治疗一直受到女士的麻烦的副作用引起的免疫抑制与natalizumab等代理(128年]。目前疾病修饰治疗实现他们的影响主要是通过阻断促炎反应特异性的方式。他们有限的临床疗效呼吁更多的分化和特定的治疗方法。我们可以自信地说,干扰素β、GA和米托蒽醌为MS患者临床上相当有效。的雌激素(s)或二甲胺四环素也显示出治疗的好处我们女士建立了[DcR3的保护作用和促红细胞生成素对实验性自身免疫性脑脊髓炎174年,181年),但需要进一步的证据之前,可以使用临床治疗女士更多的免疫调节药物目前在临床试验中,包括fingolimod (FTY720),阿仑单抗,利妥昔单抗附加疗法(182年]。这些潜在的广泛临床应用新型免疫调节治疗药物市场将密切关注在不久的将来。

确认

这项工作是由美国国家科学委员会,台湾(nsc99 - 3112 - b - 016 - 001, nsc99 - 2320 - b - 016 - 001 my3 nsc100 - 3112 b H.-K - 016 - 001。Sytwu, 99 - 2314 - b - 016 - 002 - my3 S.-J。陈)和陆海空三军种总医院(tsgh - c100 - 024和tsgh c101 - 009 s03 S.-J。陈)。

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