补充在Multiorgan失败

文摘

Multiorgan衰竭(MOF)代表败血症患者死亡的主要原因,严重创伤后全身炎症反应综合征(SIRS)。潜在的免疫反应是高度复杂的,涉及到的激活补体系统先天免疫的重要实体。失控的激活补体系统在脓毒症和先生们过度代补体激活产品有助于一个随之而来的各种器官系统的功能障碍。在目前的审查,炎症反应的机制发展的财政部在脓毒症和先生们尤其关注补充系统进行了讨论。

1。介绍

在1970年代,进步的综合症,顺序不正常的器官系统首先为特征,最终被称为multiorgan衰竭(MOF) (1,2]。作为一个主要的潜在条件,败血症和sepsis-associated财政部代表住院病人死亡的主要原因之一报道道德利率从28%到56%不等(3,4]。同样,严重创伤和创伤相关multiorgan失败仍然是死亡的主要原因在40岁以下的人5,6]。

器官衰竭的概念改变了多年来,各种评分系统的分类和诊断财政部存在所有这些试图量化程度的器官衰竭(7- - - - - -9]。目前,财政部被看作是一个持续的过程的不同程度的器官衰竭而不是一个动静极限的事件(10]。描述MOF,六种不同的器官系统被视为“关键器官”:肺、心血管系统、肾脏、肝脏、凝血系统和中枢神经系统。

根据严重程度和各种诱因,最初的侮辱(组织创伤、感染)可以诱导系统性主机响应的特点是支持和抗炎细胞因子的释放和代谢产物(例如,活性氧(ROS)和氮物种(NOS)),激活血浆的级联系统,如补充凝血系统,和急性期蛋白的出现以及激素和神经介质(11- - - - - -13]。不平衡的系统性免疫反应可以最终导致积累的白细胞,播散性血管内凝血(DIC)和microcirculatory功能障碍与随后的薄壁组织的细胞凋亡和坏死,最终导致MOF的发展(12,14,15]。

先天免疫的核心实体,补充系统创伤或感染后立即激活为了控制入侵的病原体的复制。在人类中,等离子体水平的补体激活产品早起,是欣快的热损伤后的病人,创伤,和败血症,与损伤的严重程度和反向的结果(16- - - - - -22]。完善,激活补体级联改变功能反应的中性粒细胞(中性粒细胞)在系统性炎症,导致器官衰竭的发展15,23]。在实验败血症,封锁补充过敏毒素ca5几乎可以阻止MOF的外观和改善结果24- - - - - -26]。先前的研究强烈建议补充之间的相互串扰和凝固系统(27- - - - - -30.]。由于血浆的瀑布的复杂的性质和它们之间的联系,补充的角色和法规体系,特别是在疾病状态,仍不充分理解。

本文试图提供洞察multiorgan失败与系统性炎症的发病机制与重点补充系统的作用。此外,潜在的治疗策略针对补体级联,以防止MOF的发展以及未来可能的研究方向。

2。补体激活的途径

补系统可以通过四种不同的通路被激活,古典,替代,凝集素途径(31日- - - - - -33]。所有这三个途径导致装配的C3转化酶裂解C3 C3a和C3b [31日,32]。整合C3b到C3转化酶导致C5转化酶的形成,而裂解C5 C5a和C5b。分割产品C3a ca5作为强有力的过敏毒素。C3b是一个重要的调理素的因素,而C5b启动形成膜攻击复杂(C5b-9)。此外,各种non-complement丝氨酸蛋白酶似乎以变量分开补组件到生物活性补产品功效[34]。特别是,凝血酶被发现函数作为C5-convertase不需要C3的存在或C3b [28]。此外,蛋白酶和中性粒细胞和巨噬细胞可以分裂C5 (35,36]。

有证据表明,所有三个补体激活途径被激活在众位和败血症。有趣的是,它已经表明,脓毒症过程中替代途径激活发生早于激活的经典途径37]。根据他们不同的激活机制和动力学,被假定经典途径激活在脓毒症致病因素的间隙中扮演着关键角色,而另一种途径被认为是必不可少的对抗入侵的微生物感染的(38]。虽然关于潜在机制的知识是有限的,最近的报告表明一个特定的角色mannose-binding凝集素(MBL)和财政部的凝集素途径的发展。在无菌系统性炎症(全身炎症反应综合症,SIRS),功能MBL缺乏症患者由于MBL消费没有出现输血MOF除非MBL是重组的新鲜冷冻血浆(39]。相比之下,感染性MBL损耗顺序显示显著提高器官衰竭患者评估(沙发)得分,而功能性MBL水平和活动在脓毒症预后与温和的沙发和更好的成绩(40),这表明MBL防御感染可能是重要的一方面,但也可能危害主机和导致MOF另一方面的发展。因此,作为表示凝集素途径的这种双重功能,补充系统的系统性炎症的作用有时被称为一把双刃剑。

3所示。中枢神经系统的功能障碍

从历史上看,中枢神经系统(CNS)被定义为一个“免疫特权器官”,因为其分离从末梢循环血脑屏障(BBB)。然而,很明显,中枢神经系统是一个丰富的炎症介质和补充蛋白质可以由神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞,少突神经胶质41- - - - - -43]。严重创伤和脓毒症与系统性炎症可导致血脑屏障(BBB)功能障碍和脑水肿,不管存在的创伤性脑损伤(TBI) (44]。BBB的故障被认为是一个关键事件脓毒性脑病的发展,虽然sepsis-induced脑损伤的细胞和分子机制还远远未知(45]。有趣的是,血液和脑脊液之间的直接接触会导致补体的激活,和鞘内补体激活的程度与BBB功能障碍(46]。此外,颅内补充水平提高病理条件下由于serum-derived补充蛋白质泄漏到subarachnoidal空间后违反BBB以及增加补充生物合成在中枢神经系统47]。C1q、C3a和C5a导致颅内炎症诱导的BBB破坏和血管通透性增加47,48]。血液白细胞、中性粒细胞为主,然后能够移居到中枢神经系统,释放蛋白酶和自由基导致组织损伤(图1)[47,49]。符合这一点,在实验败血症的封锁C5a衰减的病理生理变化,通常与脓毒性脑病(50]。C3及其衍生物似乎发挥核心作用的中枢神经系统功能障碍的发病机制。积累C3片段与神经细胞死亡和颅内中性粒细胞浸润51]。先前的研究表明,替代途径激活是一个封闭的头部受伤后导致神经细胞死亡机制(52,53]。ca5可以通过受体的相互作用诱导神经细胞凋亡(C5aR),大量表达在中枢神经系统的各种细胞类型(54,55]。最后,失活补体调节蛋白的神经元在炎症铺平了道路complement-mediated同源细胞的裂解膜攻击复杂(56]。尽管明确参与各种病理机制,补充系统的作用在中枢神经系统功能障碍的发病机制似乎是一把双刃剑,因为它已经被报道,C3a以及C5a也可能调解神经保护和neuroregenerative效应(57,58]。

4所示。呼吸衰竭

呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)代表燃烧受伤后常见的并发症,多系统创伤、休克、和全身炎症(59- - - - - -61年]。虽然肝脏表示生产的主要来源补充蛋白质,几乎所有补充蛋白质可以本地生产由II型肺泡pneumocytes肺肺泡巨噬细胞,肺成纤维细胞(62年- - - - - -64年]。虽然总肺补充蛋白质浓度在可比水平血清中发现的,它的活动在正常肺明显下降,是由于表面活性剂的能力蛋白(SPA)抑制补充(65年,66年]。ARDS患者在不同的研究中,健壮的补体激活,显示证据的程度与ARDS的程度和结果(67年,68年]。特别是,补充过敏毒素C5a和MAC的焦点ARDS病理生理学,高浓度的C3a和C4a与ARDS的发展(68年- - - - - -72年]。ca5促进炎症导致大量涌入激活中性粒细胞在肺组织肺泡空间和早期细胞因子反应的增强(了72年,73年])。然而,只有对补体激活的当地法规。此外,温泉的补体抑制功能,C1抑制剂,抑制经典途径激活,被发现在人类支气管肺泡灌洗液体(65年,66年]。两肺活动,表面活性剂蛋白质和C1抑制剂,显著降低创伤相关ARDS患者[74年,75年]。补体激活的旁边,ARDS是伴随着组织因子生成和广泛的肺纤维蛋白沉积(76年,77年]。这里,抗凝血酶III (ATIII)抑制激活蛋白酶包括凝血酶,似乎发挥核心作用自ATIII水平反向与败血症的设置的结果,和ATIII可以阻止补体激活的凝血酶通路在急性肺损伤的小鼠模型(图1)[28,78年,79年]。总之,系统性炎症引起的局部失衡补充凝血级联肺转移平衡促炎和促凝血的状态,然后刺激本地累积白细胞释放细胞因子,酶和自由基,促进ARDS的经典特性。

5。心脏功能障碍

心脏功能障碍在炎症状态显示了一个两相的过程中具有高动力性的早期阶段,后跟一个关键衰弱的阶段(80年]。衰弱的阶段的特点是减少心输出量,降低微血管流,和外周血管阻力增加血浆儿茶酚胺水平上升。有人建议,这些变化引发的恶性循环multiorgan失败由于受损器官灌注,降低氧气和营养供应,和缺血81年]。各种心肌镇静剂因素共同引发心脏收缩性赤字系统性炎症的描述,但没有一个单一的代理负责心肌功能障碍可以被识别(81年- - - - - -87年]。在先前的报道,补体激活与血流动力学抑郁,但是产品补体激活的机制可能会导致功能障碍的心肌细胞仍有待详细定义(81年,88年,89年]。在实验研究中,ca5已经证明可以诱导心脏受损的心肌细胞收缩功能障碍,这可能被封锁C5a[恢复90年,91年]。但不确定如果C5a-C5aR交互直接导致细胞改变导致受损的心肌细胞钙处理、氧气和ATP耗竭,和损失的线粒体能量赤字(92年,93年]。最近的研究表明,C5a导致当地cardiosuppressive释放细胞因子和趋化因子在心肌细胞最终导致心脏功能障碍(94年]。但也可以想象,补充过敏毒素导致诱导心肌细胞,因为它发生在“冬眠”的反应心肌缺血(95年]。在缺血性心脏,它是一种常见的观察,收缩功能障碍的感应C5a不是直接影响而是涉及二次生产介质(如花生四烯酸代谢产物),然后作用于靶细胞(图1)[96年]。此外,主要是古典和替代途径激活心肌缺血。C1抑制剂治疗或可溶性补体受体1心血管效应通过抑制粘附分子的表达(p-selectin ICAM-1)的封锁C3沉积及其对心肌细胞的活动,并通过抗凋亡活动(97年- - - - - -One hundred.]。然而,这还有待评估类似事件实际发生在心脏功能障碍在系统性炎症。

6。肝衰竭

肝脏代表了“主要生产设施”对于大多数补充血液中发现的蛋白质间除了C1q,系数D,备解素[101年]。因为它的积分作用的新陈代谢和宿主防御,肝脏在插件的初始化中扮演着重要角色102年,103年]。增强相互作用的白细胞肝内皮细胞和肝microperfusion障碍是基本的贡献者在脓毒症(肝衰竭104年]。像在其他器官,补体激活产品生成其他炎症介质在系统性炎症,在目标细胞启动细胞内的信号级联反应导致upregulation粘附分子(ICAM-1 VCAM-1)在肝上皮细胞,血管通透性增加,启动和大量白细胞104年,105年]。C1抑制剂治疗减少VCAM表达式和肝白细胞粘附在实验急性肝衰竭,即使延迟注入(104年]。除了这种机制,中性粒细胞调解实质损害在正弦信号积累之后,这并不取决于细胞粘附分子(106年]。肝脏不仅是补充蛋白质的主要来源,但也不断暴露于complement-activating病原体通过门户静脉系统(107年,108年]。免疫复合物,过敏毒素,活化补体组件被网状内皮系统清除从循环衬里正弦曲线而不损害肝脏功能(101年]。然而,网状内皮系统的效率并不足以保护肝脏。因此,肝细胞被赋予独特的机制来保护自己免受complement-induced细胞毒性(107年]。有趣的是,这种保护不依赖于补体调节蛋白在细胞表面(107年]。相反,肝细胞补充及其激活产品的习惯,需要PI3K / Akt通路的完整性(107年]。反过来,据说PI3K / Akt通路控制C5a-mediated效应在中性粒细胞和单核细胞109年]。在实验败血症,anti-C5a治疗规避MOF的发展和减毒标记的急性肝衰竭(例如,胆红素、ALT、AST、LDH)(图1)[24]。因此,它很容易推测条件下,ca5的系统生成,PI3K / Akt通路的损害可能会导致complement-mediated易感性增加肝细胞的细胞毒性和随后的器官衰竭。另一方面,一个潜在的角色C5a组织修复的建议(73年]。

7所示。肾功能衰竭

急性肾功能衰竭(ARF)品质由肾小球滤过突然下降和急性肾小管坏死与多种炎症介质的出现(110年- - - - - -112年]。在脓毒症中,ARF发生已经在适度水平的低血压表明比缺血涉及其他机制(110年]。像在肺癌和大脑的实质细胞,补充肾细胞产生的蛋白质可以在本地,如近端肾小管细胞,在体外和在活的有机体内(113年,114年]。在C3的情况,甚至有证据表明,其肾生产有助于循环C3池(115年]。近端小管细胞能够激活替代途径,终止绑定的MAC细胞表面(116年]。在这种背景下,特别感兴趣的是,细胞腔的刷状缘缺乏补体调节蛋白在细胞表面(117年]。在某些情况下,缺乏防范complement-mediated细胞溶菌作用易诱发管损坏由于腔的沉积过滤补充组件(118年]。C3和C4的沉积于肾小球疾病,但只有C3沉积,C4沉积,没有证据表明,在小管可以发现在肾缺血/再灌注损伤后急性肾小管坏死,表明另一种途径是主要的补体激活途径的发展急性肾小管坏死(118年]。然而,抑制C3激活失败的影响程度ARF的系统性炎症的小鼠模型,尽管C3合成调节,导致基底外侧管C3沉积(110年]。在分歧与这些作者的结论,这并不一定意味着补充不负责ARF系统性炎症的设置,因为它是现在知道下游补体级联可以被激活,尽管缺乏C3 (28]。相比之下,显然ARF的发生可能与代C5a败血症实验期间,和参数的ARF(肌酐,尿量,肾小球滤过率,蛋白尿)以及形态学的变化足细胞被anti-C5a大大减毒治疗(24]。超出了他们当地的炎症和趋化现象的特性,C3a ca5有血管影响导致ARF(图中肾血流动力学的变化1)[119年]。综上所述,补体系统代表了各种ARF的关键效应机制,影响肾灌注和肾小球滤过管功能。

8。凝血系统的失调

凝血系统和补体系统都是蛋白水解级联组成的丝氨酸蛋白酶,共享结构特点。作为一个共同的祖先的后代,两个系统基本上可以被类似的刺激激活(120年,121年]。创伤和组织损伤往往造成损害的血管和随后的出血,这也是入侵微生物与感染的风险相关的(11]。激活两个级联的目的是在局部发生彻底的规定下,但在某些情况下,失控会导致系统性激活宿主的有害后果(29日]。播散性血管内凝血(DIC)代表一个频繁创伤后并发症,系统性炎症和脓毒症(122年,123年]。与内部凝固性过高的初始阶段后,没有血管的纤维蛋白凝块,凝血因子消耗和thrombocytes功能障碍会导致出血性diasthesis和弥漫性出血[79年,122年,123年]。血管内纤维蛋白凝块最终负责微循环和缺氧受损细胞损伤(79年]。创伤、热损伤和感染使血栓形成和迪拜国际资本的发展和触发炎症反应,包括补体的激活,反过来,可以触发凝固,反之亦然(121年,123年]。正如上面提到的,凝血酶能够裂开C5,导致ca5的一代。这一概念的中心组件之间的直接相声补充,凝血级联的发现证实了高架thrombin-antithrombin(乙)复合物在多个损伤的临床与实验设置34]。旁边C5-convertase凝血酶的活性,凝固和纤维蛋白溶解系统的各种因素,包括FXa FXIIa,血纤维蛋白溶酶,和激肽释放酶,可以打通补充组件或他们的片段28,124年- - - - - -126年]。另一方面,尤其是炎症反应和补充系统放大凝固通过修改所需的磷脂膜的起始组织因子(TF)途径,激活血小板,upregulation TF表达(121年]。具体来说,激活C5可以增加TF表达在白细胞和封锁C5a-ameliorated DIC在脓毒症的啮齿动物模型27,127年]。补充的促凝血的活动加剧了抑制抗凝机制,如复杂C4b-binding蛋白质与蛋白质的形成年代(PS)导致的损失PS代数余子式活动活化蛋白C (APC) (128年]。反过来,抗凝蛋白C通路不仅作为监管机构的凝血级联的退化FVa FVIIIa,但也抑制了炎症反应(121年,129年]。传统上,补充和凝固被描述为单独的级联,只联系在一起的能力FXIIa激活补体经典(124年]。然而,现在它变得越来越明显,融合两个系统超出丝氨酸蛋白酶的生化性质,和多个相互连接形成一个高度复杂的网络(图1)[29日,30.,34]。理解违反恶性循环的相互作用是重要的系统性炎症为了防止危及生命的并发症。

9。结论

基于当前的理解,一般补在财政部的发病机制中的作用可以概念化如下:创伤后,燃烧,或严重的组织损伤,全身血管内激活补体系统与控制机制发生明显的损失。补体激活产品在内皮细胞触发一连串的细胞事件导致upregulation粘附分子,释放促炎介质,并增加血管通透性。白细胞是补充过敏毒素所吸引移居到实质的各种器官粘附后内皮细胞和外渗。激活白细胞释放炎症介质、酶和自由基损害实质细胞。当地生产和激活补充蛋白质结合损失防范complement-mediated裂解加重组织损伤的程度。与凝血级联的互动引起播散性血管内凝血和微循环妥协,然后增加缺血器官功能障碍。所有事件的恶性循环最终合并成实质细胞的凋亡和坏死与多器官功能障碍综合征的发展。补充过敏毒素C5a和C3a不仅触发炎症反应也直接改变细胞功能实质细胞和白细胞的互动与他们的特定的受体,大量表达于许多细胞类型。然而,瀑特异性机制和细胞内事件遵循受体结合,如增殖蛋白激酶(MAPK)途径,在未来的研究仍有待评估。按照上述描述的心脏功能障碍,器官衰竭可能反映了细胞静息状态,也称为冬眠,作为应对促炎的环境与呼吸链和线粒体功能障碍的解偶联。 However, it is not clear yet if and to which extent complement activation contributes to the pathophysiology of hibernation in human cells.

补体激活以来快速事件发生在最初的侮辱之后,似乎吉祥使用干预补系统作为一个治疗方法,以防止MOF的发展。抑制补体的策略包括(i)的应用内源性补充抑制剂(C1抑制剂,可溶性receptor-1补充)130年),(2)管理块关键蛋白质的抗体或拮抗剂(C3, C5)补体级联或中和complement-derived过敏毒素(C3a C5a) [25,131年),(iii)的干涉C5a C3a交互通过针对受体和受体拮抗剂(26]。此外,upregulation或整合膜结合complement-regulatory蛋白质可以从complement-mediated保护器官的细胞毒性。防止complement-mediated炎性组织损伤可以实现在不同的实验设置。然而,总补体级联的封锁可能损害清除入侵病原体的能力,增加感染的风险。因此,针对炎症的补充制度应该旨在平衡或控制其激活和抑制有害影响,但没有损害的保护和修缮的补充功能。

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