Rituximab-Based治疗丙肝病毒复制和肝耀斑

文摘

美罗华,嵌合老鼠单克隆抗体针对的CD20抗原表达前b淋巴细胞和成熟的淋巴细胞,引起深刻的b细胞耗竭。由于其独特的特征,这个药物已经用于治疗oncohaematological疾病,闲暇的自身免疫性疾病,风湿性关节炎,,最近,HCV-associated混合cryoglobulinaemic血管炎。Rituximab-based治疗,然而,可能导致增加一些病毒如乙型肝炎病毒的复制,巨细胞病毒、水痘一带状疱疹病毒,艾柯病毒和细小病毒B19。最近的数据表明,rituximab-based化疗导致丙肝病毒在肝细胞表达的增加,这可能成为一个细胞介导的免疫反应的目标撤军后的治疗和恢复免疫控制。只有一个几小有研究调查丙肝病毒再活化的发生和一个相关的肝耀斑oncohaematological疾病患者接受R-CHOP(美罗华、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)。这些研究表明肝耀斑往往无症状,但致命的肝衰竭发生在近10%的情况下。

1。介绍

丙型肝炎病毒(HCV)负责全球慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(1]。除了其hepatotropic特点,丙肝病毒也是一个嗜淋巴细胞的病毒(2,3)负责与丙肝b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL) [4- - - - - -6),免疫介导的肝外表现,混合cryoglobulinaemic血管炎(7- - - - - -12),而血清类风湿因子和存在自身抗体(13- - - - - -15]。

在过去的十年中,利妥昔单抗,嵌合老鼠单克隆抗体针对的CD20抗原表达前b淋巴细胞和成熟淋巴细胞(16),已越来越多地用于治疗患者血液学的疾病,包括cd20阳性b细胞NHL (17]。美罗华引起深刻的B细胞耗竭,外周血B淋巴细胞成为察觉一个输液后,与一个完整的B细胞复苏从6到9个月后停药治疗(18,19]。由于其独特的特征,这种药物也被用于治疗B闲暇的自身免疫性疾病(20.),类风湿性关节炎,最近,HCV-associated混合cryoglobulinaemic血管炎(21,22]。

众所周知,rituximab-based化疗通常是紧随其后的是复活的病毒感染和疾病相关。频繁增加病毒复制下R-CHOP(美罗华、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)Aksoy等人证明了几个病毒包括乙型肝炎病毒(HBV)、巨细胞病毒、水痘一带状疱疹病毒,艾柯病毒和细小病毒B19 [23]。值得提及的是乙型肝炎病毒感染,公开和神秘,在缺乏一个具体的预防或治疗期间或之后经常依靠R-CHOP,死亡率接近20%,死亡是由于肝功能衰竭或潜在的血液学的疾病的一个不利的发展一旦停止,因为肝R-CHOP耀斑(24- - - - - -33]。

1.1。丙肝病毒再活化的研究和肝耀斑由于Rituximab-Based化疗

根据fragmentar数据,R-CHOP可以诱导oncohaematological患者丙肝病毒复制的增加(34,35),生物事件相关肝耀斑在一些研究的发展36- - - - - -41]。一个合理的解释这种关联可能是R-CHOP引发丙肝病毒在肝细胞表达的增加,这可能成为一个细胞介导的免疫反应的目标治疗,停药后恢复免疫控制。这个假设,然而,需要进一步的研究支持之间的关系有更长的跟进澄清丙肝病毒再活化肝的发生耀斑和评估耀斑的临床影响。

主导这一主题的不确定性产生不一致的数据和显著差异的研究设计,患者的年龄、类型和阶段的oncohaematological疾病,肝脏疾病的使用的化疗类型和阶段。此外,标准用于定义丙肝病毒再活化和肝耀斑不同于研究学习。

有些论文案例报告。Akosy等人所描述的丙肝病毒复活不相关与丙肝肝硬化患者肝耀斑和NHL治疗只与利妥昔单抗(34]。努卡等人发表了一篇类似的观察患者弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)和丙肝病毒感染期间经历了一个无症状的丙肝病毒再活化R-CHOP [35]。谢长廷等人描述了丙肝病毒再活化的肝耀斑DLBCL患者接受R-CHOP [41],Lake-Bakaar报告的丙肝病毒再活化与丙肝患者混合cryoglobulinaemia谁开发了一个肝耀斑开始利妥昔单抗治疗后2周(42]。

只有少数研究评价丙肝病毒再活化和发展小肝耀斑的一系列oncohaematological疾病患者接受R-CHOP(表1)。在前瞻性研究8 anti-HCV /丙肝病毒RNA-positive病人接受化疗,丙肝病毒复制决心在等离子体和外周血单核细胞(PBMC)。在这项研究中,科波拉et al。40]发现丙肝病毒RNA的增加至少1.5日志国际单位/毫升的等离子体和至少1.1日志国际单位/毫升7病人接受利妥昔单抗和corticosteroid-based PBMC的化疗,而没有改变一个病人中可观察到治疗rituximab-sparing化疗。在这项研究中,患者丙肝病毒激活显示肝耀斑3 - 5个月治疗后停止;这是威胁生命的只在一个病人补偿肝硬化肝耀斑在基线和开发了一个三年级,腹水,门体静脉的脑病的发展从表A6 B9(儿童得分1)。

在回顾性研究131名丙肝病毒感染和NHL患者接受美罗华和prednisone-based化疗,Ennishi et al。36]描述了肝耀斑在36例(27%),131年,34与DLBCL显示丙肝病毒复活在跟进,但是肝耀斑的患病率在这些34名患者没有报告(表1)。在近10%的情况下,肝耀斑是威胁生命的,有些病人死于肝功能衰竭。回顾性的研究,然而,建议谨慎接受这些数据是决定性的。

回顾性研究,Marignani et al。39]描述3丙肝病毒感染和NHL患者接受R-CHOP疗法。其中两个患者丙肝病毒再活化和显示肝耀斑,在其中一个症状,化疗后停止(表1)。这个病人显示增加血清总胆红素7.8 mg / dL,成为无症状在4周。第三个病人没有显示丙肝病毒复活,但发达国家停止化疗后肝耀斑。

Pitini等人最近描述了丙肝病毒再活化和肝耀斑在10丙肝病毒感染和NHL患者接受R-CHOP [38]。肝耀斑是无症状在2例(表8和症状1):一位68岁男性,DLBCL发达丙肝病毒再活化和肝耀斑R-CHOP第三周期两周后死于急性肝衰竭和一个65岁的女性与DLBCL开发严重ascitis四周期R-CHOP和死后1星期后的不受控制的底层oncohaematological疾病的进展。

类似的结果为堤等。37)4丙肝病毒感染患者的前瞻性研究和NHL R-CHOP对待;所有的病人显示丙肝病毒再活化,化疗期间肝耀斑,但没有严重的临床事件发生(表1)。

在回顾性研究160例霍奇金淋巴瘤和丙肝病毒感染,Arcaini等人所描述的5例(17.9%)肝毒性28 b细胞淋巴瘤患者治疗R-CHOP [43]。对25例在这项研究中,与排骨15接受R-CHOP和10,传播丙肝病毒RNA是量化在每一个周期的化疗;HCV-RNA量化不关联肝毒性。

Petrarca等人HCV-associated混合cryoglobulinaemia与利妥昔单抗治疗,发现这种治疗有用的和安全的严重肝病患者即使在(44];病人在这项研究中,然而,有一个低程度的抑郁和没有接受皮质类固醇免疫。

值得提及的是肝耀斑的文献显示频繁发生在患者接受高剂量糖皮质激素+利妥昔单抗(36- - - - - -40),可能是因为这些药物的累积效应,既诱导增加丙肝病毒复制,美罗华的障碍抗体生产,18,19,45)和糖皮质激素的增强丙肝病毒进入肝细胞由于过度的这些细胞表面的特异性受体(46,47]。

1.2。其他的研究

粘等人报道之间的关联R-CHOP治疗DLBCL和轻微的肝酶水平增加不需要停药5 35例(14%)患者的治疗(48];然而,这项研究没有丙肝病毒激活的信息。

科波拉等人描述28 anti-HCV /丙肝病毒RNA-negative接受化疗的病人(利妥昔单抗在61%的病例)oncohaematological疾病。这些患者仍丙肝病毒RNA-negative在等离子体和PBMC,没有观察到肝耀斑观察6日到24日个月(49),很可能因为没有耐心在这项研究中有一个神秘的丙肝病毒感染。

2。结论

零碎的信息从案例报告、小型研究和回顾性调查表明,总体上,rituximab-based化疗支持HCV感染患者的病毒复制和oncohaematological疾病。只有少数小型研究评价HCV病毒载量的变化和发展肝R-CHOP耀斑期间或之后的治疗,但结果是一致的,强烈建议关闭这两个事件之间的联系。本协会的一个可能的解释是R-CHOP引发丙肝病毒复制的一个改进,后跟一个自发的后续减少一次治疗是减少或停止。随之恢复免疫控制可能引起肝耀斑不同的临床影响,也就是说,无症状,有症状或危及生命,最有可能反映细胞介导肝细胞坏死的程度。临床效果更明显的联合利妥昔单抗治疗的患者和高剂量皮质类固醇。

oncohaematological丙肝病毒感染患者的高在世界范围内的流行和逐步增加使用R-CHOP治疗这些疾病可能会创建一个沉重的负担在未来的医疗当局在一些国家。

确认

本研究从2008年主要提供资助,M.I.U.R.,Rome, Italy “ottimizzazione della diagnosi eziologica dell’epatite acuta c e studio dei fattori viro-immunologici di guarigione, di cronicizzazione e di risposta alla terapia con interferone” and in part by a grant from Regione Campania “Progetti per il miglioramento della qualità dell’assistenza, diagnosi e terapia del paziente affetto da AIDS nei settori: immunologia, coinfezioni, informazione e prevenzione 2008”.

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