免疫调节机制系统性自身免疫性和风湿性疾病

文摘

系统性自身免疫性和风湿性疾病(SAIRDs)被认为开发由于自身免疫调节的失败和宽容。目前的治疗方法,如生物制剂,提高了SAIRDs的临床效果;然而,他们并不是治疗治疗。最近,新发现了在免疫耐受和炎症,如耐受性树突状细胞、调节性T细胞和B细胞,th17细胞,炎症性和耐受性细胞因子和细胞内的信号通路。他们为下一代打下基础外的治疗方法目前使用生物疗法。新药应该目标疾病机制的核心过程,目的是达到完全治愈结合安全和低成本比生物制剂。重建的自身免疫调节和宽容年底SAIRDs当前十年应该是最终的和现实的目标。

1。介绍

最近,一些重要的新发现了免疫原性和免疫调节和宽容。免疫耐受是必要的自我平衡的和平衡的宿主防御。识别自体抗原的作用是很重要的,应该受到保护(无害的)或自我和nonself-antigens应该取消(危险)的感应和维护自身免疫调节和宽容。免疫系统经常接触许多自体抗原包括自体组织坏死或凋亡,和它使用多种策略来防止自身免疫1]。可以生成抗原特异或非特异性免疫耐受主要在胸腺或其次周围淋巴和extralymphatic组织。各种淘汰机制等autoreactive T细胞和B细胞的自身抗原和抗原递呈细胞(apc)的监管调节性T细胞亚群)中发挥作用,不仅对胸腺中央宽容,但也extrathymic外围宽容的组织,它产生一个持续的控制,以避免系统性自身免疫性和风湿性疾病(SAIRDs)。胸腺中T细胞通过正面和负面的选择过程在结构上不同的位置形状整个周边T细胞剧目当中央宽容。外围宽容然后由订婚的树突状细胞(dc)通过几种机制,包括生成和Treg细胞扩张和监管细胞因子(2- - - - - -5]。

的发病和进展SAIRDs取决于多个因素,和许多类型的细胞参与免疫反应的多个通路(5- - - - - -7]。在所有SAIRDs,最终目标应该是自我耐受性的重建8]。在本文中,我们描述了新的见解和主题相关的免疫调节和宽容SAIRDs及其潜在的管理这些疾病。

2。树突细胞的致病作用,调节性T细胞和B细胞、细胞因子和监管SAIRDs

2.1。树突状细胞(dc)

DCs的功能的能力取决于他们的子集和成熟的状态。DCs的两大类,传统的DCs(疾控中心)和血浆DCs(髓样)。他们可以进一步成熟和未成熟dc功能分类。DCs的异质群体细胞,在免疫原性起着重要的作用,也在维护免疫耐受,包括他们对抗原诱导的T细胞反应的影响导致无力,凋亡删除或亚群的形成(9]。耐受性DCs种群生成作为实验性的治疗工具,已被用于一些成功在小鼠疾病模型(10]。然而,直接证据暗示特定的直流子集的违反自我耐受性导致缺乏SAIRDs虽然有些小说小鼠实验性关节炎模型允许描述早期临床事件导致的损失自我耐受性(11,12]。

2.2。传统树突状细胞(疾控中心)

疾控中心检测到血液、皮肤、二级淋巴结,脾,炎性滑膜炎(1,4,7,13]。它们分为两类,迁徙的DCs和居民DCs,例如,朗格汉斯细胞的皮肤和粘膜膜。此外,还有其他类型的疾病预防控制中心是由单核细胞在炎症(14- - - - - -16]。

在免疫反应成熟疾控中心发挥更重要的作用作为一个APC比pDCs[幼稚T细胞激活12,17]。此外,这些细胞中发挥核心作用的肿瘤坏死因子(TNF)α实验性自身免疫性关节炎发起端依赖一个无关紧要的nonarticular抗原和任何其他违约APC本身足够自我耐受性由内源性通路(8]。外部(其分子模式)和内部(alarmins)危险信号或两者的结合导致疾病预防控制中心在各种炎症和感染疾病的成熟通过膜受体,如toll样受体(TLR) 1 - 6, TLR8,胞浆内inflammasome [8,12,17]。

另一方面,不成熟cdc幼稚T细胞的参与被认为导致免疫耐受。不成熟的疾病预防控制中心的特点是低表面的表达主要组织相容性复合体(MHC)——二世和costimulatory分子(9,17]。不成熟的疾病预防控制中心可以幼稚T细胞亚群承担表型和/或促进现有的功能亚群作为实验已经证明是抗原的管理没有相应成熟的小鼠信号。在这种情况下,抗原在次级淋巴器官疾病预防控制中心上堆积,引发亚群的分化和/或扩散,导致抗原公差可以预防或逆转自身免疫过程(18- - - - - -20.]。

2.3。血浆树突细胞(髓样)

髓功能可以限制self-reactivity和顺向病理学11]。这些细胞也被称为干扰素(IFN)αβ(I型干扰素)生产细胞(11,21]。系统性自身免疫性疾病导致一些著名干扰素签名(interferon-regulated基因)目标组织髓产生影响,如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE),银屑病关节炎(PsA),系统性硬化症(SSc),干燥综合征(sj)。PDCs被激活产生认可和内化I型干扰素的免疫复合物组成的自身抗体和self-nucleic-acids,公认的内吞作用后通过TLR7和TLR9识别。另一方面,据报道,pDCs关键球员在口头和移植耐受的建立。人类髓由TLR9识别DNA配体激活CpG-ODN可以诱导亚(22,23]。髓样有可能表达吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),一种酶,这种酶通过其产品抑制效应T细胞增殖在SAIRDs [13,24]。在细胞外、T细胞增殖是妥协,适应性分化treg增强虽然精确的分子基础这种效应还不清楚(20.,25,26]。

2.4。调节性T细胞亚群)

自适应效应T细胞反应可以有效地控制自我和nonself-antigens属于CD4 + CD25 +调节性T细胞Treg子集。亚群表型异构和包括CD4 +和CD8 + T细胞,其中大部分表达forkedhead盒p3(具体)20.,27]。亚群可以表达抗炎分子,如白介素(IL) -10,转化生长因子(TGF)βIL-35,和/或抑制性受体,如细胞毒性t淋巴球抗原4 (CTLA4) lymphocyte-activation基因3 (LAG-3),激素性肿瘤坏死因子受体(GITR) CD39, CD73 [19,28]。

DCs总是无害的自我和nonself-antigens时尚促进宽容,至少在某种程度上,通过控制亚(29日]。失败的亚群的功能已经涉及到许多自身免疫过程的发展,反之亦然过继转移、细胞疗法的亚群显示效果在这些疾病20.,30.]。此外,DCs和亚群调节体内平衡彼此的18- - - - - -20.]。

自然亚(nTregs)在胸腺组织开发和维护中央宽容在胎儿时期。所谓传统的幼稚T细胞可以开发自适应亚(aTregs) extrathymic二级淋巴器官等组织。这很重要,因为自身免疫系统T细胞并没有被完全删除由中央宽容机制。因此,aTregs发挥互补作用在维护外围宽容通过调节外围自身免疫系统T细胞。这些角色的inflammation-induced aTregs不是完全理解,但他们似乎限制immunohistopathologic变化通过抑制autoaggressive反应和/或通过促进组织内稳态的归还(通过TGF -β)或T细胞和B细胞记忆(通过il - 10)。抗原treg可以传播tolerance-promoting当地DCs和幼稚T细胞的能力通过一种称为“传染性容忍”的机制,这意味着宽容的T细胞,由装甲运兵车不完全的刺激,诱发新的幼稚T细胞对类似的公差(状态20.,27,31日]。

2.5。Regulatory-B细胞(Bregs)

B细胞抑制的功效与anti-CD20疗法如利妥昔单抗治疗RA B细胞的一个重要的角色在RA的发病机制。在RA,瞬态B细胞耗竭与利妥昔单抗可以改善疾病长期但通常不是无限期的。Autoreactive B细胞在骨髓中发现了和外围组织(32]。Anti-TNF代理降低外周血记忆和生发中心B细胞B细胞早期RA患者恢复公差在类风湿性关节炎(33]。此外,B细胞的主要生产商α和肿瘤坏死因子的重要生产商α在RA滑膜炎。其他B细胞也可以分泌多种细胞因子,包括il - 1、il - 4、il - 6, IL-7,引发,白介素,粒细胞集落刺激因子(g - csf)和集落刺激因子(gm - csf) (34,35]。

另一方面,B细胞能够抑制自身免疫在各种动物模型通过il - 10的生产和/或TGF -β和cytokine-independent机制。小鼠模型还显示B淋巴细胞的抑制作用。CD40的刺激后,B细胞通过分泌il - 10(抑制关节炎的感应36]。在北帕系统性红斑狼疮小鼠模型、监管B细胞(Bregs)产生高水平的il - 10,抑制il - 12的分泌,从而导致炎症反应减少细菌的DNA (37]。Bregs已经报道的作用在炎症性肠病的小鼠模型和实验性自身免疫性脑脊髓炎(38,39]。根据模型研究中,T细胞和B细胞抗原autoreactive DCs,巨噬细胞和/或亚群受到Bregs人口(40]。这些观察有助于Bregs的新的和重要的概念32,41]。

3所示。分子遗传学和分子诊断技术的进步

3.1。遗传学在系统性自身免疫性和风湿性疾病(SAIRDs)

人类遗传学领域的进步导致数量的迅速增加新的疾病风险等位基因和位点中确定SAIRDs病人。特别是,参与核转录因子的基因(NF)κB通路和T cell-DC交互似乎参与SAIRDs [42- - - - - -44]。

新的候选基因在RA已报告,其中包括单核苷酸多态性(SNPs) il - 6,传感器信号和转录激活(STAT) 4, IL-2RA, CC趋化因子配体(CCL) 21日CD40, CD244, TNF alpha-induced蛋白质(TNFAIP) 3、sprouty-related蛋白质与启用/血管舒张药刺激磷蛋白质同源性1域(传播)2、复合信号结合蛋白为免疫球蛋白kappa J地区(RBPJ)、CC趋化因子受体(CCR) 6、interferon-regulatory因素(IRF) 5 PX域含有丝氨酸/苏氨酸激酶(PXK),细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 6、和维生素D (Vit.D) Fokl中发现的全基因组关联研究(GWAS) (42,43,45,46]。风湿性关节炎的遗传曾被估计为60%左右。最近,据报道,anticitrullinated蛋白抗体的遗传——(ACPA)积极和ACPA-negative RA非常相似,分别为68%和66% (47- - - - - -50]。特别是,人类白细胞抗原(HLA) DRB1和共享抗原决定基(SE)等位基因的报道ACPA-positive RA的强有力的协会。也许除了性别,已知的主要遗传因素诱发风湿性关节炎是HLA基因变异及其贡献曾被估计为37%51]。

在系统性红斑狼疮,IRF5单体型报道与I型干扰素的生产增加与此同时风险增加的系统性红斑狼疮(52,的一个变体STAT4增加了对I型干扰素在系统性红斑狼疮患者53]。TNFAIP 3的变体,它编码一个ubiquitin-editing酶抑制NF -κB-dependent信号,防止炎症,和人类t细胞白血病病毒的多态的单体型- - - - - -1-related内生(人力资源)1长末端重复序列(LTR)与系统性红斑狼疮(54,55]。新的候选人变化包括snp CD40地区b淋巴酪氨酸激酶基因(黑色),血管内皮生长因子(VEGF)受体2基因,和维特。D Bsml基因(44,45]。

多态性在IRF5不仅与风湿性关节炎和系统性红斑狼疮相关,还与SSc,炎症性肠病和多发性硬化症。协会与STAT4首次发现在风湿性关节炎和系统性红斑狼疮,但后来还发现在SSc,炎症性肠病、1型糖尿病、银屑病和主antiphospholipid抗体综合症(44]。

gwas披露在PsA二十候选基因,包括il - 4、IL-12B, IL-13, IL-23A, IL-23R, TNFAIP3, TNFAIP3相互作用的蛋白质(TNIP) 1、TNF receptor-associated因素(TRAF) 3 (IP)相互作用的蛋白质2,一氧化氮合酶(NOS) 2, v-rel reticuloendotheliosis病毒致癌基因相同器官(REL),内质网氨基肽酶(ERAP) 1盒和富亮氨酸重复蛋白(FBXL) 19日NF -κ光多肽基因增强剂B细胞抑制剂、α(NFKBIA)、干扰素诱导与解旋酶C域(IFIH) 1、IL-28RA,酪氨酸激酶(TYK) 2 (56,57]。

SSc的新候选基因和风险位点包括CD247报道,MHC, IRF5,和STAT4基因区域,银屑病易感性1候选人(PSORS1C) 1, TNIP1,假定的一个接近拉同族体基因家族成员B (RHOB)基因(58]。

在sj,新报告的候选基因和风险位点包括早期的b细胞因子1 (EBF1)基因,家庭使用序列相似性167个成员(FAM167A)黑色轨迹,TNF superfamily4基因,HLA-DRB1 * 0301, -DQA1 * 0501, -DQB1 * 0201, il - 10子单核苷酸多态性,Fas和FasL TGF -β1,肿瘤坏死因子α基因、IRF5和STAT4 [44]。

除了遗传因素也环境风险因素及其交互作用与遗传因素导致SAIRDs,特别是RA (42]。RA的一个重要的环境风险因素是吸烟,这就增加了优势比为1.8 (59]。SE的等位基因,lymphoid-specific酪氨酸磷酸酶(LYP) /蛋白质酪氨酸磷酸酶,nonreceptor类型(PTPN) 22日,和吸烟的危险因素的发展ACPA阳性RA患者(47,60]。此外,据报道,也noninherited孕产妇HLA抗原(尼玛),最初发现于移植免疫学(61年),包含RA-protective德拉序列,防止DERAA-negative儿童风湿性关节炎(49,62年]。

最近报道,相关的基因多态性可能不仅SAIRDs的发病机制,而且结果的治疗和疾病的进展。GWAS和新一代测序透露,anti-TNF治疗RA患者的反应与磷酸腺苷磁带,亚科(ABCA) 1,溶质载体家庭44 (SLC44A) 1 B基因和granzime SNP与关节破坏,和蛋白质酪氨酸磷酸酶,受体类型,C (PTPRC)轨迹(rs10919563)和TRAF - 6 (63年- - - - - -67年]。

3.2。微

小分子核糖核酸吸引了关注潜在的新生物标志物用于诊断疾病和早期的SAIRDs预测药物反应。小分子核糖核酸形成一个丰富的一类内源性,短,非编码单链RNA分子(19号核苷酸)函数作为基因的表达的转译后的监管机构,如炎性细胞因子。小分子核糖核酸是首次报道在癌症(68年]。最近,许多小分子核糖核酸,比如microRNA-16, -146 a, -155年和-223年,已经在SAIRDs样本中发现,人们认为他们的表达调节疾病发作/活动和药物反应(68年,69年]。

4所示。SAIRDs中有缺陷的监管功能的新见解

4.1。toll样受体(TLR)和干扰素(IFN)签名

在过去的十年中,TLR之间的关系被描述和干扰素签名。干扰素签名是指一种干扰素基因调控的目标组织发炎。许多SAIRDs干扰素签名是典型的,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、SSc。DNA——或者RNA-containing免疫复合物,由于自身抗体结合形成抗原物质来源于凋亡或坏死的细胞,可以作为内生I型干扰素诱导物(70年- - - - - -72年]。长期接触I型干扰素的免疫系统增加的风险的损失自我耐受性和随后的自体免疫反应。事实上,高血清I型干扰素血清水平相关的发展SAIRDs像系统性红斑狼疮73年- - - - - -75年]。

髓被激活时产生的I型干扰素识别组成的自身抗体和免疫复合物self-nucleic酸。在足球俱乐部γRIIa——(CD32)介导的内化,触发endosomal TLR7和TLR9识别76年,77年]。PDCs人数很低在系统性红斑狼疮患者的血,但是大量的I型干扰素产生红斑狼疮的血清激活PDCs位于淋巴结,皮肤和其他靶器官(74年,78年]。适当的凋亡细胞的间隙休息通常认为防止有害暴露自体抗原的免疫细胞和alarmins,防止他们autoaggressive激活(16,79年]。I型干扰素发挥强大的作用在塑造SAIRDs免疫反应的激活淋巴细胞,巨噬细胞,DCs和自然杀伤(NK)细胞的表达干扰素签名(80年- - - - - -82年]。如果不充分清除凋亡细胞、浓缩和分散细胞休息进入晚期凋亡或接受辅助坏死,导致释放核小体,小型核核糖核蛋白(snRNPs)和DNA,而且高机动组框1 - (HMGB1)核小体复合物和其他信号能够通过通常引发炎症83年- - - - - -85年]。只有细胞外自由HMGB1或核小体单独无法激活DCs或诱导细胞因子的生产。HMGB1被认为抑制和减少凋亡中性粒细胞,巨噬细胞的吞噬作用通过绑定在中性粒细胞膜磷脂酰丝氨酸和他们的遗骸可能激活产生促炎介质通过TLR2和TLR4 [86年]。从lupus-prone老鼠的研究,似乎有多个缺陷在这个过程中,调节T细胞和B细胞autoreactive允许autoreactive B细胞的成熟。在系统性红斑狼疮患者,一些异常干扰凋亡细胞的间隙休息,微粒子和染色质,如补缺陷(87年)和降低血清中水平和活动DNase我(88年]。在lupus-prone小鼠模型中,缺乏负监管机构(Tir8 / Sigirr)的TLR信号加速疾病进展(89年]。一些TLR7-deleted lupus-prone老鼠菌株有淋巴细胞减少和pDC激活,降低血清免疫球蛋白,改善自身免疫性疾病(90年]。TLR7-dependent在这种鼠标菌株自身抗体生产却降低了。相比之下,尽管CpG-containing DNA, TLR9识别的配体,是诱导lupus-like疾病,缺乏TLR9识别推广/ lpr鼠标背景加剧自身抗体生产和疾病活动,表明TLR9识别防止狼疮在这个模型(90年,91年]。TLR7和TLR9识别出现不同的角色狼疮鼠的发展。综上所述,这些研究表明TLR9识别可以保护或加剧自身免疫条件取决于lupus-prone小鼠的遗传背景。金等人表明,外周循环pDCs系统性红斑狼疮患者功能异常,他们缺乏TLR9识别(23]。TLR9识别在系统性红斑狼疮发展中的作用尚不清楚。

4.2。Th17和调节性T细胞亚群)

th17细胞产生IL-17(或者实际上IL-17A), IL-21 IL-23和已报告在SAIRDs炎症中发挥至关重要的作用[92年,93年]。il - 6和TGF -β的发展需要th17细胞(92年]。凋亡的身体和核小体诱导成熟的老鼠疾控中心生产大量的il - 6 (79年]。另一方面,亚群的发展和成熟是抑制il - 6 (15,94年,95年]。il - 6产生LPS-treated DC活化效应T细胞亚群并封锁了抑制的影响(94年]。事实上,系统性红斑狼疮患者的CD4 + CD25 + treg数量显著低于健康对照组(23,96年]。Anti-TNF疗法Foxp3 mRNA和蛋白表达增加了亚群和恢复他们的抑制功能(97年]。

最近,结果表明:视黄酸,结合核视黄酸受体α(RARα),增加Foxp3的表达和Smad3 T细胞和抑制th17细胞的生成98年]。视黄酸为RA治疗可能是一种候选药物,因为alltrans-retinoic酸(ATRA)改善胶原诱导关节炎小鼠临床症状(99年]。

4.3。-27年和IL-35 Interleukine (IL)

IL-27和IL-35是占主导地位的抗炎细胞因子。IL-27,白介素家族的一员,是一个heterodimeric巴尔病毒诱导基因3蛋白组成的细胞因子(EBI3)和一个独特的IL-27-p28 [One hundred.]。在胶原诱导的小鼠,IL-27疾病发展的差别,对这些基因的减少体外合成IL-17和干扰素-γ(101年]。

IL-35也白介素家族的一员,由EBI3 p35区域。IL-35被认为是专门生产的亚群作为一个小说抑制性细胞因子和最大抑制的活动需要102年]。

4.4。转化生长因子- (TGF -)β

TGF -β变体角色由于环境对其的影响效果。DCs来源于小鼠获得耐受性,特别是髓样,生产水平的提高TGF -β和减少的il - 6水平与核小体刺激后,这有利于发展的亚群(79年,103年]。TGF -β细胞因子是独一无二的,因为它可以诱发Foxp3表达和aTregs分化没有DCs (104年]。

4.5。卵泡助手CD4 T ()细胞

细胞是重要的CD4 T细胞谱系的规定Th1、Th2,亚群,或Th17细胞(105年]。细胞表达的转录因子Bcl6,主调节器分化。Bcl6可以对抗对CD4 T细胞的分化转录因子重要Th1、Th2或Th17细胞。Bcl6抑制Th1分化通过绑定T-bet基因,Th2分化通过抑制GATA3蛋白质,抑制ROR Th17细胞分化γ和人类ROR t活动γ启动子。对立的亚群Bcl6尚未公布,但肠道treg失去Foxp3和分化成Bcl6 +细胞在炎症条件下(105年]。细胞似乎扮演了一个重要的角色在常见的自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(106年,107年]。细胞途径和效应分子在SAIRDs强有力的治疗目标候选人。

4.6。B细胞

自然autoreactive B细胞特定的自体抗原通常呈现为修改的部分。在系统性红斑狼疮患者,这autoreactive B细胞分数可能比在健康个体108年)和一个大比例的B细胞表达TLR9识别,这与高滴度的anti-DNA自身抗体(109年]。在小鼠B细胞,TLR9-MyD88-dependent信号是至关重要的类开关致病性免疫球蛋白抗体(110年]。因此,至少在B细胞,TLR9识别与BCR信号似乎激活B细胞,促进自身免疫。

4.7。皮肤树突状细胞(皮肤DCs)

牛皮癣是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病的地方激活自身免疫DCs和T细胞诱导表皮角质细胞异常分化[111年,112年]。肿瘤坏死因子-α和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)生产真皮CD11c + DCs,所谓的TIP-DCs,被认为是相当于人类类似的直流子集所必需的一些病原体的清除小鼠(113年]。此外,还在银屑病pDCs增加皮肤与正常皮肤(114年]。pDCs银屑病皮肤渗透及其激活产生I型干扰素代表上游关键事件,启动自身免疫的激活T细胞,形成典型的皮肤损伤(115年]。

LL37,内源性抗菌肽,在牛皮癣患者的皮肤,似乎pDCs激活的关键中介牛皮癣。LL37减免与生俱来的自我耐受性与self-DNA形成一个复杂的交付和保留pDCs触发TLR9识别早期的内吞作用的隔间内诱导I型干扰素生产,然后激活干扰素签名(116年]。我37岁还结合self-RNA形成一个复杂的刺激pDCs通过TLR7 [117年]。Self-RNA-LL37复合物也与TLR8 cdc和促进其分化为成熟dc分泌TNF -α和il - 6 (117年]。LL37释放在皮肤损伤,打破固有的耐self-DNA self-RNA,这样他们可以作为“危险信号”,强有力地激活先天antiviral-like通过激活免疫反应endosomal通常在DCs (116年,117年]。

最近,维特。D3-activated表皮朗格汉斯细胞已被证明导致TGF -的发展β端依赖Foxp3 + Treg或IL-10-dependent il - 10 + Treg。这可能是维特的机制通过。D3发挥其免疫抑制功能在炎症性皮肤病118年]。此外,服用维生素。D3被认为发挥免疫调节的DCs和T细胞通过upregulation CTLA-4。

5。潜在的治疗方案基于免疫调节过程的调制(表1)

5.1。Glucocorticosteroids-Induced免疫调节

糖皮质激素是第一个免疫抑制剂,应用于临床。糖皮质激素的抑制作用规范化NF -κB通路可能起着关键作用的生成成熟的DCs和细胞毒性T细胞(119年]。

非特异性免疫抑制药物如糖皮质激素有许多负面影响及其使用有时受限于缺乏疗效[120年]。特定干扰生产的细胞因子,细胞内信号通路,自体干细胞移植、基因治疗、免疫regulation-induced抗原疗法和DC疫苗诱导是有前途的治疗目标目前SAIRDs。

5.2。Anticytokine疗法

与生物制剂治疗,达到抗炎、免疫抑制作用,使用药物如anticytokines和细胞因子受体,显著改善治疗结果许多SAIRDs患者(5,12]。成功的生物识别目标和他们的治疗翻译(anti-TNF, anti-IL-6受体,anti-CD20 CTLA4-Ig, anti-IL-1)将帮助许多病人耐火材料为RA常规干预,PsA、克罗恩病、系统性红斑狼疮等(121年]。促炎细胞因子的浓度,如肿瘤坏死因子-α、il - 1、il - 6、il - 12 IL-15,地震,I型干扰素干扰素-γ和B细胞刺激代理人,在SAIRDs增加。他们扮演了一个重要的角色在炎症过程,导致组织和器官损伤(122年]。

5.3。肿瘤坏死因子(TNF)

肿瘤坏死因子-α刺激迁移成熟的引流淋巴结疾病预防控制中心。肿瘤坏死因子-α封锁可以防止大量抗原呈递DCs次级淋巴组织,这是一个重要的一步激活的T细胞反应(123年]。TNF阻滞剂已成功地用于RA的管理,PsA,和克罗恩氏病;然而,他们在某些情况下可以诱发自身抗体和lupus-like综合症。因此,他们使用在系统性红斑狼疮是有争议的122年,124年- - - - - -126年]。在系统性红斑狼疮,anti-TNF阻滞剂的使用与多发性关节炎有关,皮肤的表现,疾病活动,蛋白尿,肾炎,还严重的输液反应(127年,128年]。在sj, anti-TNF阻滞剂没有显示任何临床疗效[129年]。

5.4。(Interleukine) - IL - 1和地震

il - 1的封锁和人类系统性红斑狼疮的地震引发了兴趣。两个小的结果,非盲试验的重组人il - 1受体拮抗剂anakinra系统性红斑狼疮的发表,这两个报告的有利影响(7,130年]。在RA, il - 1受体拮抗剂治疗的有效性明显低于TNF阻滞剂(131年]。地震作为化学引诱物刺激迁移pDCs肾脏的肾小球(78年)所以它封锁可能是一个不错的治疗目标。

5.5。Interleukine (IL) 6

il - 6是一个多效性的细胞因子,在几个SAIRDs患者。与其他细胞因子il - 6可以绑定一个可溶性白介素受体(sIL-6R)而不被抑制。相反,这个il - 6 / sIL-6R复杂可以绑定IL-6R-negative细胞通过nonligand绑定但受体的信号转导pg130组件复杂。因此,抗体IL-6R抑制il - 6等操作。因此,良好的临床结果报告的使用对IL-6R人源化抗体,叫,在RA和青少年特发性关节炎(JIA) [132年]。非盲研究系统性红斑狼疮报道中使用叫温和的有效性(133年]。一些二期试验目前正在对il - 6阻塞单克隆抗体在系统性红斑狼疮(134年]。

5.6。Interleukine (IL) -10

疾病活动在许多SAIRDs一直被认为是由促炎和抗炎细胞因子之间的不平衡。il - 10是一种强大的抗炎细胞因子,可以由白细胞和结构细胞组织内,被亚群在特定生产在活的有机体内(20.,135年]。然而,高血清il - 10水平在系统性红斑狼疮患者和已报告他们与疾病相关的积极活动136年]。因此,有些矛盾的是,在一个开放的试点研究,单一的鼠标anti-IL-10注射单克隆抗体,给一小群活跃的系统性红斑狼疮患者,似乎有益的临床效果137年]。认为这是有利于提高在系统性红斑狼疮细胞介导免疫反应抑制il - 10,因为il - 10削弱抗原表示和Th1淋巴细胞激活。

5.7。(Interleukine) - IL - 17和其他人

IL-17(或实际上IL-17A)被发现是一个强大的促炎细胞因子和最近发现Th17辅助细胞分泌它的注意力集中在子集的角色IL-17 SAIRDs Th17细胞,特别是RA, PsA,多发性硬化症和克罗恩病,这被认为是代表Th17-related疾病。一些治疗有趣的化合物已被报道,包括anti-IL-17A代理(不是457和LU2439821), anti-IL-17受体(AMG827)或anti-IL-17A / F受体(92年,93年,138年]。

il - 12和IL-23属于白介素家族,Th17淋巴细胞有重要的调控作用和占主导地位的候选人治疗SAIRDs IL-17参与(139年- - - - - -141年]。Anti-IL-12/23p40代理(CNTO1275: Ustekinumab和abt - 874)是针对il - 12和IL-23。ustekinumab研究正在进行第三阶段的PsA (142年]。此外,IL-21和il - 22生成有吸引力的治疗目标是Th17细胞相关细胞因子(7,122年,143年]。IL-27 IL-35也属于白介素家族和可能的候选人工具抑制Th17细胞在未来101年,102年]。

5.8。B细胞相关的细胞因子

b细胞激活因子(高飞球的一击,也称为淋巴球刺激器(布莱)和肿瘤坏死因子配体超家族成员13 b)促进b细胞生存和自身抗体生产。高飞球的一击拦截器(Belimumab)似乎接近公共权威批准他们已经完成大部分,双盲,安慰剂对照研究的活跃的系统性红斑狼疮患者III期研究(7,144年),在第二阶段完成研究RA (145年]。Anti-CD22单克隆抗体(Epratuzumab)已经完成了第三期临床试验在系统性红斑狼疮(146年]。

最近获得的实验和临床证据SSc-like小鼠模型和SSc病人建议角色B细胞在炎症和纤维化的发展这一疾病的特征(147年]。反人类的CD20抗体,据报道是有效治疗RA(利妥昔单抗和Ofatumumab在第三阶段),也有一些有利影响皮肤纤维化和肺参与SSc患者(148年,149年]。在sj患者中,美罗华的II期临床试验已经完成,Belimumab准备(150年,151年]。拦截器以及金属anti-CD20拦截器是一个潜在的药物治疗SAIRDs。

5.9。细胞内信号通路

在各种信号分子激活cytokine-receptor互动,尤其是小分子靶向Janus激酶-(木菠萝)STAT通路候选药物治疗SAIRDs形成吸引力。各种木菠萝的抑制剂分子(JAK-1/2, JAK-2 JAK-3)可能是有用的治疗SAIRDs [5,152年,153年]。一些试验JAK-3抑制剂RA患者(CP690,550在第三阶段),PsA和炎性肠道疾病已经发表(153年- - - - - -156年]。JAK-3至关重要信号转导- 2,il - 4, IL-7, IL-9, IL-15,和IL-21 JAK-3有免疫调节作用的选择性抑制作用,影响T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞、没有显著影响其他器官系统。激酶抑制剂可能会发现在SAIRDs在不久的将来临床应用。

脾酪氨酸激酶(麦克米兰是另一个nonreceptor酪氨酸激酶,可以在SAIRDs治疗目标之一。第三期临床试验的麦克米兰抑制剂(R788) RA (OSKIRA试验)正在进行157年]。

除了单克隆抗体和受体融合蛋白,其他替代方法来消除炎性细胞因子在实验模型正在开发。这些包括接种细胞因子,被发现是重要的疾病机制(158年)和管理的小干扰rna (siRNAs)目标信使rna编码的关键细胞因子(3]。另一种方法是使用小分子阻止某些细胞因子通路。例如,t细胞受体(TCR)接种疫苗和epitope-mimetic肽(例如,A9胶原诱导关节炎)也在实验使用(159年,160年]。

5.10。干细胞和免疫调节

首先,大部分的经验与关节炎来源于自体干细胞移植研究SSc,多发性硬化,系统性贾耐火常规疗法。最近,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者还接受自体造血干细胞,但他们在RA效应是有限的。二期试验目前正在对自体干细胞移植在系统性红斑狼疮和SSc [161年]。在这个过程中,自体造血干细胞收集和储存,但转移回捐赠后剩下的骨髓和血液细胞被摧毁。然后自体移植物重建造血和免疫系统,希望恢复自我耐受性。事实上,一项小型研究报道,亚群恢复的自体造血干细胞移植(162年]。自体干细胞移植治疗有潜在的治疗也其他SAIRDs在未来。

5.11。基因治疗

一些小的基因治疗临床试验已经完成在RA在活的有机体内和体外(163年]。当地tgACC 94年病毒基因疗法,这是一个重组腺相关病毒血清型2向量转基因含有cDNA人类TNFR-immunoglobulin IgG1 Fc融合基因,正在进行第一阶段在PsA (RA和二期164年]。然而,几个原因如功效的局限性和物流和金融问题已经严重阻碍了加强下一个试验阶段。技术上插入、修改或删除的基因可以做,但基因疗法很难适用于多基因疾病。生成一个适当的基因构造已经具有挑战性,但基因转移和宿主免疫应答的基因治疗载体形成额外的临床应用的障碍。由于偶然的和随机的基因在宿主基因组的位置,插入突变,癌症发展构成潜在的威胁。还需要进一步的研究基因治疗的新技术,如核(163年,165年]。

5.12。抗原引起的免疫调节

二次抗原(t细胞抗原表位)参与的放大和维护免疫性炎症,但独立的初始和规避“X因子”引发SAIRDs,可能的治疗潜力。热休克蛋白(休克)通常的目标促炎关节炎的t细胞反应和诱导黏膜耐受诱导促炎,immunodominant抗原表位可以提供一种方法来缓解自身免疫性炎症在类风湿性关节炎(166年]。dnaJP蛋白,编码一个15 mer肽(dnaJP1)来源于细菌HSP在RA患者诱导免疫耐受管理小型试验研究[167年]。

5.13。直流疗法

维护的不成熟,immunoincompetent DCs的状态,特别是在在活的有机体内交付,仍然是一个挑战,也有前途的任务。在这个领域取得进展,耐受性的方法生成和交付或接种DCs被标准化。

最近,慢性刺激pDCs self-nucleosomes通过TLR7和TLR9识别生产I型干扰素据报道,减少糖皮质激素的治疗效果在系统性红斑狼疮(90年,168年]。反之亦然TLR7改善疾病症状的抑制狼疮小鼠模型但不是TLR9识别(90年,91年,95年]。

内生proapoptotic代理和死亡受体参与dc的成熟和激活特异性T细胞的子集,比如th17细胞,可能成为个性化的新靶点,SAIRDs疾病与进程相关的治疗。人类monocyte-derived耐受性DCs,生成与地塞米松和维特。D3,保持他们的耐受性功能激活与脂多糖(LPS-tolerogenic DCs),而获得的能力目前人类II型胶原蛋白(自身抗原)和迁移,以应对CCR 7配体,CCL 19[分部169年,170年]。与自体接种疫苗耐受性DCs (RHEUMAVAX)是在初步阶段我人体试验(171年]。

6。结论

的发病机理和机制SAIRDs并不完全理解。然而,各种分子、信号转导和免疫效应途径能够调节免疫调节和宽容正在日益显示。代的新药物和疗法,重要的是要知道分子和理解机制负责维护,失败,和恢复SAIRDs的宽容。和高度特定的生物药剂分子造成的范式转换治疗。然而,尽管顶级药物应用根据当前的管理策略,20% - -30%的病人不充分的反应。此外,还有几个问题需要解决,也与当前使用的药物,如严重不良事件和高成本虽然小化学分子,如木菠萝抑制剂,可以提供低成本的选择可以轻松地管理/操作系统。预计的发展导致新药能够重建SAIRDs自身免疫调节和宽容,药物,更有效的和定制的基于遗传多态性,同时更安全,成本低,易于管理。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

y Takakubo从日本得到了优秀青年科学家海外访问计划,促进和日本社会科学(21 - 8117)和y . t . Konttinen从芬兰奥尔顿整形医院,赫尔辛基大学中央医院,Sigrid Juselius基金会Finska Lakaresallskapet和丹麦战略研究委员会(“个性化的肌肉骨骼医学”)。

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