的角色在体外用脂多糖刺激hiv感染抗逆转录病毒治疗患者的t细胞活化

摘要

我们研究了LPS的作用体外HAART对不同CD4+恢复的hiv感染患者t细胞激活的刺激来自30例接受haart治疗的hiv阳性、CD4+重建不同的病毒血症患者(低应答者:CD4+ < 350/)的PBMCsμL;中度应答者:CD4+ 350-599 /μL;高响应者：CD4 +≥600/μL)与LPS培养，检测表达HLA-DR/CD38-和ki67的CD4+/CD8+ t细胞比例(流式细胞术)。在LPS刺激下，LR和IR中CD4+和CD8+HLA-DR+细胞明显高于hiv阴性对照组。虽然在hiv阳性亚组中lps刺激CD4+CD38+细胞的比例没有差异，但在HAART治疗CD4+恢复较低的患者(如LR和IR)中，CD8+CD38+细胞水平更高。在体外TPS刺激，T细胞的HLA-DR和CD38表达差异调节。虽然HLA-DR感应反映了HAART上的CD4 +重构受损，但仅在CD8 + T细胞上增加了细胞表面CD38表达，允许推测CD38对CD4 +细胞的唯一诱导可能不足以描绘LPS驱动的免疫活化艾滋病病毒。

1.介绍

未经治疗的HIV疾病的特征是高水平的T细胞活化的占CD4 + T细胞的渐进耗尽[1，2］．

微生物移位，其中发生胃肠屏障的击穿之后，已经被提出作为一种可能的机制基础免疫激活HIV疾病[2，3.］．最有趣的是，微生物易位诱导的T细胞多移激活还可以代表在病毒学抑制HAART上免疫修复受损的原因[4- - - - - -6]，如在有效的治疗当然建议通过高水平的差的患者CD4 + T细胞恢复循环脂多糖（LPS）的[4］．

与这些观察结果一致，体外研究表明，在健康个体中，pbmc暴露于LPS和其他toll样受体(TLR)激动剂可诱导CD4+和CD8+ t细胞上CD38 (t细胞激活指标)的表达[7，从而为HIV的发病机制提供了一个模型。事实上，CD8+细胞上的CD38上调在HIV感染中一直被描述，并比HIV RNA载量更好地与疾病进展相关[8- - - - - -11];相反，CD4+ t细胞CD38高表达是否为预后不良的标志的问题[8，9，11，12]已经争论了一段时间[13］．综上所述，这些发现表明，鉴于CD38保留的多重功能，它在HIV/AIDS环境中的实际生物学意义仍然难以捉摸[14］．事实上，随着CD38与t细胞激活的关联，最近的数据已经证明CD4+细胞上的CD38也可能识别出一个低增殖细胞亚群，从而抵消了CD38作为t细胞激活标志物的范例[13，15］．

在光这些场所，我们研究HLA-DR和CD38表达的动力学上以下选择性外周T细胞体外LPS刺激hiv感染的haart治疗个体的pbmc。我们推测，根据HAART抑制过程中免疫恢复的程度，LPS可能解释了hiv感染患者不同水平的免疫激活。我们还假设HLA-DR和CD38在反应随后的t细胞活化程度上可能不相同体外在HIV疾病的背景下用LPS刺激

2.材料和方法

2．1.病人

HIV阳性，接受haart治疗的患者至少12个月，HIV RNA载量(<40 cp/mL)和CD4+ t细胞最低点<250/μL，连续入读意大利米兰大学“圣保罗”医院传染病与热带医学门诊。根据HAART治疗过程中免疫重建程度将患者分为3组:CD4+≥600/的高应答者(HRs)μL，和低应答者（LRS）与CD4 + <350 /μL;中间应答者（IR）与CD4 + 350-599 /μ作为对照，研究hiv阴性年龄匹配的受试者。所有参与者均获得了经意大利米兰大学“圣保罗”医院伦理委员会批准的书面知情同意书。

２.２.实验室方法

2.2.1。血浆HIV RNA水平

采用核酸信号扩增法(Abbott Real-Time PCR assay)定量检测血浆HIV-1 RNA水平，其检测限较低，为40份/mL血浆。

2.2.2。淋巴细胞Immunophenotype分析

新鲜外周血从在含有EDTA的管中并的PBMC通过Ficoll-的Histopaque技术分离所有研究参与者（Biocoll分离溶液，BIOSPA）（T0）绘制。对细胞进行计数和5×10⁶细胞单独在R10培养基中培养(每100 mL R10的组成:88 mL RPMI、10 mL胎牛血清、1 mL [100 UI/mL] l -谷氨酰胺、1 mL [100 UI/mL]青霉素/链霉素;(欧洲克隆，意大利)(未刺激，美国)或在含LPS的培养基中培养24小时(T1)和48小时(T2)(大肠杆菌;026: B6*C, Sigma-Aldrich，米兰，意大利，20ng /mL;刺激,机枪兵)。刺激前后细胞计数和染色(CD4+/CD8-PerCP Cy5.5, HLA-DR-FITC, CD38-PE;Ki67- fitc, Becton Dickinson, San Josè， CA, USA)的流式细胞分析HLA-DR, CD38和Ki67在t细胞上的表达(Cytomics FC500, Beckman Coulter, Hialeah, FL, USA)使用CXP 2.2。软件

2.3。统计

用GraphPad PRISM 5软件分析数据。曼 - 惠特尼- 最低，Kruskall-Wallis和Wilcoxon测试用于统计数据。所有统计测试都是双面，差异被认为是统计学上的重要性．

结果

3．1.病人

30名接受了haart治疗但未检测到HIV RNA载量的HIV阳性患者被纳入研究。根据HAART的免疫重建程度，9例hiv阳性患者为HR (CD4+≥600/)μL)， 9例导致LR (CD4+ <350/μL)和12个中间IR CD4+ 350-599 /μL. 15名年龄匹配的hiv阴性受试者也进行了研究。

HIV感染持续时间在所有受试者中具有可比性(LR: 7个月，IQR 5-19;IR: 13个月，IQR 8-22;HR: 12个月，IQR 6-23;所有的比较;表格1）.所有患者在评估前接受HAART至少12个月，在HAART持续时间方面没有差异(LR: 71个月，IQR 46-141;IR: 106个月，IQR 65-149;HR 71个月，IQR 39-132;所有的比较;表格1)和药物方案(表1）.

HR为显著年轻相比，逻辑资源（HR：40年来，IQR 35-44; LR：50年来，IQR 45-56;；表格1)，根据纳入标准，CD4+ t细胞绝对计数较高(LR: 260/μ215 - 339 L,差;红外光谱:498 /μ425 - 537 L,差;人力资源:726 /μ608 - 863 L,差;所有的比较;表格1）.在较低效率的免疫重建患者中发现了降低CD4 + T细胞Nadir的趋势（LR：90 /μL，IQR 51-179;IR：105 /μL,差45 - 208;人力资源:204 /μL, IQR 56 - 240;在所有比较中)LR与HR的百分比值达到统计学意义(LR: 8%， IQR 5-17;Hr: 26%， iqr 22-30;；表格1）.

各组间在人口学和hiv相关参数上没有其他显著差异(见表)1）.

３．２．淋巴细胞Immunophenotype分析

3.2.1之上。LPS刺激CD4+和CD8+ t细胞HLA-DR表达

T0时，hiv阳性患者HLA-DR+CD4+/CD8+倾向高于对照组，CD4+ t细胞亚群达到显著性水平(CD4+: 30%， IQR 20-54 vs 19%， IQR 5-28;；figure1(一);CD8+: 32%， IQR 18-50 vs 21% 11-39;；figure1(c))，根据免疫重建没有差异(图1（乐队1(d))。

T1时，LPS刺激后，hiv感染个体整体呈现HLA-DR+CD4+升高的趋势(19%，IQR 14-33 vs 13%， IQR 11-26;；figure1(e))和HLA-DR+CD8+ (23%， IQR 17-37 vs 18%， IQR 13-29；figure1（g））与健康对照相比。有趣的是，当根据HAART的CD4 +恢复分析患者时，LPS刺激导致LR（32％，IQR 19-50）上的HLA-DR对HL（32％，IQR 19-50）相比的显着上调（15％，IQR 11-21;；figure1（F））和对照（；figure1(f))。相反，在此时间点，CD8+细胞中，LPS刺激后hla - dr表达比例无差异(LR: 28%， IQR 16-50;Ir: 24%， 18-50;Hr: 18%， iqr 15-32;所有的比较;figure1（H））。

T2时，hiv阳性受试者表现出明显较高的lps诱导HLA-DR+CD4+ (24%， IQR 14-44.3 vs 12%， IQR 8-23;；(i))和HLA-DR+CD8+细胞(26%，IQR 18-34 vs 13%， IQR 7-25;；（k））。随着LPS刺激后，CD4 + T细胞活化层次在LR（32％，IQR 15-40）和IR（28％，14-48）上，在HR（21％，IQR 13-37;；、职责;(j))，与hiv阴性对照(和、职责;(j))。在lps诱导的CD8+细胞HLA-DR表达方面也观察到类似的结果，其中LR (28%， IQR 22-45)和IR (28%， IQR 15-33;(l)与对照(和）（L）。

在对HAART有不同反应的hiv感染者和hiv阴性对照中，LPS刺激对HLA-DR影响的图形时间过程表示如图所示3.．

3.2.2。LPS刺激下CD4+和CD8+ t细胞CD38的表达

基线(T0) CD38+CD4+细胞在hiv阳性和hiv阴性患者中具有可比性(66%，IQR 58-80 vs 66%， IQR 54-75，；figure2（a））。相反，艾滋病毒阳性患者的CD38 + CD8 +细胞较高（55％，IQR 38-71对38％，IQR 30-59，；figure2(c))。在这两种情况下，艾滋病毒感染亚组之间没有发现差异(图)2（乐队2(d))。

最有趣的是，来自艾滋病毒感染患者的细胞在T1时对LPS刺激无效，显示CD38+CD4+比例显著降低(64%，IQR 55-72.7 vs 73%， IQR 70-82;；figure2(e))和CD38+CD8+ (54%， IQR 39-67 vs 65%， IQR 55-70，；figure2(g))与艾滋病毒阴性对照相比。然而，在hiv感染的受试者中，在LPS刺激下，LR和IR的CD38+CD8+(分别为65%，IQR 48-70和56%，IQR 45-71)高于HR (41%， IQR 25-55;对于比较;figure2(h))，而CD38+CD4+细胞没有根据免疫重建变化(LR: 64%， IQR 55-78;62%， 55-75;Hr: 64%， iqr 51-67;所有的比较;figure2(f))。

在T2时，在LPS刺激下，hiv阳性和健康个体表现出类似的CD38+CD4+和CD8+ (74%， IQR 65-80 vs 66%， IQR 61-77;；figure2（一世）;64％，IQR 50-70相对于52％，IQR 42-63;；figure2（k））。类似于T1数据，LR呈现更高CD38 + CD8 +比HR（66％，IQR 64-74相对于49％，IQR 30-64，figure2（1））和对照组（；figure2(l))，而在hiv阳性亚组中，CD38+CD4+细胞没有差异(LR: 74%， IQR 68-78;Ir: 79%， 71-83;人力资源:60%，iqr 50-77;所有的比较;figure2（j））。

在对HAART有不同反应的hiv感染者和hiv阴性对照中，LPS刺激对CD38影响的图形时间过程表示如图所示3.．

3.2.3。LPS刺激下CD4+和CD8+ t细胞HLA- DR/CD38共表达

在T0可比较的HLA-DR + CD38 + CD4 +细胞中观察到HIV阴性（15.4％，IQR 2.1-25.9）和HIV阳性患者（23.5％，IQR 7.2-48.8;）HIV子群中没有差异（LR：20.2％，IQR 6.9-42; IR：24.5％，IQR 8.1-63.1; HR：41.5％，IQR 12.1-49.5;所有的比较)。

T1时，与基线值相比，LPS没有解释CD4+ t细胞HLA-DR/CD38共表达的显著变化。

T2时LPS刺激的情况完全不同，hiv阳性患者(20.3%，IQR 12.1-39.4)和LR受试者(20.3%，IQR 12.8-34.4)的HLADR+CD38+CD4+明显高于对照组(9.5%，IQR 6.6-19.0;和，resp。）。

类似的结果在HLA-DR /上CD8 + T细胞共表达CD38，观察到，因为在T0检测研究组之间没有差异：HIV阴性：13.6％，IQR 4.0-24.9;HIV阳性：18.3％，IQR 12.1-42.2;LR：17.9％IQR 12.2-28.7;IR：14.1％，IQR 8.0-45.7;HR：30.5％，IQR 12.8-46.7（所有的比较)。

虽然LPS刺激对CD8+细胞在T1时的HLA-DR/CD38诱导没有显著差异，但hiv阳性患者的HLADR+CD38+CD8+细胞的检测水平显著高于对照组(20.5%，IQR 10.5-29.0 vs 8.7%， IQR 4.9-20.1;在T2)。

在检查不同程度免疫重建患者时，LR维持活化CD8+活化等级高于hiv阴性患者，HLADR+CD38+CD8+细胞明显增多(LR: 24%， IQR 14.6-36.4;）.

3.2.4。LPS刺激下CD4+和CD8+ t细胞Ki67的表达

T0时，hiv阴性对照和hiv阳性受试者CD4+上的Ki67表达无差异(8.2%，IQR 4.0-17.2 vs 12.7%， IQR 2.6-18.2, res;；figure4（a））和CD8 + T细胞（1.9％，IQR 0.1-3.7与1.25; IQR 0.0-4.8;；figure4(c))。在HAART过程中，尽管CD4+ t细胞Ki67表达水平在HR (17%， IQR 12.6-18.9)高于LR (5.5%， IQR 1.4-15.5;；figure4(b))。

在T1，LPS刺激没有考虑在细胞增殖显著增加（图4(e) -4（H））。有趣的是，然而，在T2中，趋势在刺激时对CD4 + T细胞的Ki67水平升高在LR（20.5％，IQR 7.5-31.0）相比HR（5.5％，IQR 2.0-12.6检测;）和阴性对照（3.9％，IQR 0.4-18.7;；figure4(j))，从而反映了通过HLA-DR表达CD4+ t细胞的激活状态(图1（j））。

在用LPS刺激48小时刺激后，在研究组的CD8 + T细胞增殖方面没有检测到差异（图4(k)4（1））。

4.讨论

我们在此研究CD38, HLA-DR和Ki67对CD4+和CD8+ t细胞的选择性诱导体外LPS刺激hiv感染个体在抗病毒HAART抑制下的不同免疫恢复。

我们纳入了接受稳定抗逆转录病毒治疗的患者，并具有相当的人口统计学和病毒免疫学参数。值得注意的是，与CD4+ T细胞持续恢复的受试者相比，免疫重建效率较低的患者明显年龄更大，T CD4+细胞最低点下降;这一发现与文献数据一致，文献数据表明，HAART起始时的年龄和CD4+细胞计数是抑制HAART过程中不完全免疫重建的决定因素[16］．

我们的数据显示LPS的不同效果体外(1)尽管HLA-DR+ t细胞整体减少，但对HAART反应无效的患者与CD4+恢复较好的患者相比，HLA-DR+CD4+/CD8+活化的比例更高;(ii)诱导t细胞表达CD38，但根据免疫损伤程度，只有CD38+CD8+池明显扩大。

HIV感染的特征是高度的免疫激活[1，2这是未经治疗的疾病中CD4+ t细胞逐渐丧失的主要原因[1，2，8- - - - - -10]及HAART治疗过程中免疫恢复受损[5，17］．免疫激活的可能的驱动器是细菌生物制品的易位，主要LPS，通过胃肠障碍全身循环[2，3.］．实际上，文献中的研究结果表明在SIV天然宿主灵长类同伙与无微生物易位和/或免疫激活[非进行性疾病18，19];相反，微生物易位间接涉及驱动慢性hiv感染人类和siv感染恒河猴的免疫激活[19］．为了与这个模型保持一致，在hiv阴性的个体中，pbmc受到刺激体外LPS已被证明可以增加CD38的表达，而不是HLA-DR的表达[7］．

根据这些调查结果，并与近期数据显示DR的比例大幅下降+亚群外周血单个核细胞如下一致体外文化(20.，我们在此表明，LPS后HLA-DR+CD4+/CD8+细胞减少体外对健康捐赠者和艾滋病毒感染者的刺激然而，有趣的是，当根据HAART的免疫恢复程度评估hiv患者时，CD4+恢复良好的患者HLA-DR表达降低，而CD4+重建较低的受试者(如LR和IR)保持了稳定的HLA-DR表达t细胞。根据CD4+恢复程度，LPS刺激的不同效果的最终结果是，免疫恢复较差的受试者显示出显著较高的HLA-DR+ t细胞比例。值得注意的是，仅在CD4+细胞亚群中，LPS占Ki67+ t细胞增殖的更高比例，这表明微生物刺激对t细胞增殖和激活的联合作用似乎仅限于CD4+细胞室。

通过展示最高LPS依赖性HLA-DR + T细胞仅在患者最低CD4 +恢复，我们的研究结果加起来的证据上HLA-DR表达和CD4 +淋巴细胞[之间的逆相关合并散装10，17］．因此，在严重的免疫损伤中，HLA-DR可能是继发于微生物易位的t细胞活化的可靠标记。

在LPS刺激时表达CD38表达T细胞的不同趋势。

LPS刺激对CD38表达影响的时间进程分析显示，与健康对照组相比，hiv感染患者表达CD38的t细胞总体上升(即48小时vs 24小时)。最有趣的是，当分别研究不同免疫恢复的hiv阳性受试者时，只有CD4+重建效率低下的患者(如LR和IR) CD38+ t细胞库的扩增，而免疫应答良好的个体(HR)则长期保持CD38在t细胞上的稳定表达。值得注意的是，虽然CD4+/CD8+细胞在较长时间的刺激下出现CD38选择性诱导，但HAART中只有CD38+CD8+细胞与免疫损伤呈线性关系，LR/IR患者表现出较高的lps刺激CD38+CD8+。相反，CD38+CD4+在免疫重建程度上无差异。

这些发现与在活的有机体内显示CD38+CD8+ t细胞是疾病进展的独立预测因子[8- - - - - -11，17];尽管CD38已被描述在T CD4+细胞上表达时具有类似的预后价值，但这似乎不太一致[8，11，12］．

通过显示更高的lps诱导的CD38+CD8+细胞的扩张，我们的发现表明CD38在CD4+和CD8+ t细胞区段中有不同的调节，并允许推测CD4+ t细胞上唯一的CD38+表达可能不足以描述艾滋病毒疾病中的免疫激活状态。事实上，CD38已被证明在表型naïve t细胞上组成性表达[13，15，21]，从而抵消了其在CD4池中的活化标记物的作用。事实上，在患者的鸡尾酒疗法，Massanella等人的过程中受损的免疫恢复。最近报道CD38 + CD45RA + CD4 +的比例较低和CD38 + CD45RA - CD4 +细胞的比例更高，可能反映降低的幼稚隔室和活化在细胞CD45RA-较高水平[21］．这一发现与Benito等人的数据一致[12发现CD4+细胞上CD38的表达与记忆/激活表型标志物(CD45R0或HLA-DR)的表达有关，与疾病进展相关。

在我们的研究中，HLA-DR和CD38对CD4 +和CD8 + T细胞的共诱导在LPS较长（48小时）刺激后的相似动力学，随着HAART严重免疫损伤的受试者中分子的增加。这种发现与单细胞表面分子的差异表达一起，再次表明CD4 +细胞上的CD38可能不会忠实地致电艾滋病毒疾病中的激活。

本研究有几个限制。我们的发现体外LPS刺激在减少激活标志物表达方面的作用不能排除LPS刺激后细胞死亡增加的可能性，如先前在hiv阴性患者中所显示的[7］．

我们的研究不是为了定义潜在的可变LPS效应的机制，因此本质上是描述性的。受刺激的PBMCs的功能数据，如I型干扰素和其他细胞因子的产生，将有助于对被激活的细胞在微生物刺激下产生什么提供定性的答案。此外，关于APC(巨噬细胞，树突状细胞)在TLR识别后的激活和信号传递以及APC和t细胞之间的合作的数据，将有助于揭示微生物刺激下t淋巴细胞激活的精确机制。

作为进一步的限制，我们选择单独研究LPS对t细胞激活的影响。然而，由于迁移菌群的组成可能影响治疗过程中的免疫反应[22研究其他刺激物(如PHA、anti-CD3、PMA)以及其他TLR配体(如Pam3CysK4、TLR1/2激动剂;FSL-1, TLR6/2激动剂)或病毒制剂(如ssRNA40, TLR8激动剂;CpG寡核苷酸，TLR9激动剂)对t细胞激活和HAART反应的影响。

因此，我们的研究结果支持进一步的功能研究，以更深入地了解TLR激动剂在HIV疾病和治疗反应过程中对t细胞激活的调控。这些数据可能为研究/探索HIV感染的替代/辅助治疗方法提供了科学背景，这些方法旨在操纵LPS诱导免疫激活的负面影响[23］．

致谢

作者非常感谢所有参与这项研究的患者，以及意大利米兰大学“圣保罗”医院传染病和热带医学诊所的所有工作人员。这项工作在6^th2011年6月17-20日，意大利罗马，国际艾滋病协会会议。

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