文摘
今天,感染艾滋病毒的儿童获得治疗面临着慢性而不是进步和致命的疾病。因此,面临着新的挑战。最近证据概述不同的几个因素,可以影响免疫系统的能力完全重建和安装特定的免疫反应在儿童接受HAART。在本文中,我们审查的潜在机制免疫重建HAART启动后的垂直感染艾滋病毒的儿童分析反应不佳的可能原因。
1。介绍
高效抗逆转录病毒治疗(HAART)已经极大地改变了艾滋病毒感染的过程中,允许控制病毒复制和恢复免疫功能(1]。然而,目前成功经验在许多病人接受HAART还远远没有普遍的或永久。孩子已经高度兼容的鸡尾酒疗法在年轻的年龄出现在青春期依从性问题(2]。近期的数据明确显示,经过五年的连续的鸡尾酒疗法,垂直感染艾滋病毒的儿童在一个较高的患此类病毒学失败的风险(3]。新的证据概述几个不同的因素会影响免疫系统的能力完全重建和维护特定的免疫反应在HAART以下儿童。更好的理解鸡尾酒疗法是如何影响免疫是必要的。在这里,我们回顾免疫感染艾滋病毒的儿童呈现知识,探索HIV病毒载量的影响,HAART,起始时间和年龄对B - t细胞恢复和维护。此外,我们描述对疫苗的免疫反应作为模型系统审查可能的免疫记忆功能障碍的原因和非最优在HAART治疗调整垂直感染艾滋病毒的儿童。
2。t细胞室和鸡尾酒疗法
起始的鸡尾酒疗法、免疫激活下降调整平行天真和记忆t细胞亚群(3- - - - - -6]。显然,三个机制在T细胞免疫重建过程中扮演着重要角色在感染艾滋病毒的人。新创生产的胸腺中扮演着关键角色大多天真CD4的崛起+在年轻的病人6- - - - - -9),而CD4的增加+T细胞的半衰期和稳态扩散CD4剩余内存+老年人T细胞是主要机制(10]。免疫系统的能力开发和维护特定的免疫反应的优势将取决于这些机制之一。事实上,即使绝对CD4细胞+t细胞计数可以完全恢复,t细胞免疫重建可以“部分”,如果它是基于新的CD4的生产+t细胞或“截断”如果是主要来自CD4的剩余的曲目+T细胞(11]。因素如年龄、病毒血症HAART起始时间和胸腺退化可以扮演关键角色在这个过程中导致免疫重建的定量和定性的差异。
3所示。因素导致次优调整t细胞室的艾滋病毒感染儿童鸡尾酒疗法
3.1。HIV病毒血症
艾滋病病毒导致了定性和定量障碍的CD4 t细胞室+和CD8+子集。在病毒复制,天真的CD4细胞+和CD8+t细胞刺激进入循环,分化成内存(CD45RA效应+CCR7−)和效应的表现型(CD45RA−CCR7−),而中央内存(CD45RA−CCR7+)舱是耗尽12- - - - - -14]。然而,持续暴露在高水平的病毒血症导致失调immune-specific应对艾滋病毒导致疲惫的天真的CD8 t细胞和倾斜成熟的内存(子集15,16]。病毒特异性CD8 t细胞疲劳的特点是增量增生性和效应器属性(17,18]。此外,持续抗原刺激诱发的表达增加表面活化标记,如HLA-DR和CD38 [19,20.]。一个积极的关系这些标记和CD4的表达+和CD8+损耗报道(21),直接关系到临床疾病进展在感染艾滋病毒的成年人和婴儿(22,23]。持久的HIV病毒血症也一直与T细胞凋亡的增加有关。高表达的细胞凋亡的主要监管指标对CD4 (CD95)+被描述在艾滋病毒感染(24- - - - - -26]。相反,在CD95表达明显降低,CD4细胞的减少+和CD8+T细胞凋亡,已经观察到在感染艾滋病毒的儿童和青少年(HAART启动后27]。然而,由于减少细胞凋亡仅限于CD45RO-positive(启动/内存)T细胞亚群,同时增加循环休息/幼稚T细胞中观察到儿科患者可以解释为新一代的天真从胸腺T细胞。
3.2。质量调整:年龄的区别
先前的研究在移植和化疗接受者表明年龄直接影响免疫重建(28,29日]。在这些患者中,CD4细胞+T天真或内存扩展特别有助于免疫重建最终根据年龄不同。
同样,个人年龄之间的直接关系,幼稚t细胞移民,和记忆t细胞扩张中也得到了证实垂直HAART启动后的艾滋病毒感染儿童(30.- - - - - -33]。因为病人的年龄会影响免疫重建鸡尾酒疗法开始后,艾滋病毒传播的时代和时机HAART起始必须仔细考虑的34]。265年一群感染艾滋病毒的儿童天真的治疗,沃克等人发现,短期内(6个月)CD4% HAART启动后的增加呈正相关高活性抗逆转录病毒疗法出现之前年轻的年龄和逆相关CD4% [35]。此外,一些作者报道,免疫恢复婴儿主要涉及幼稚细胞,虽然它主要依靠扩大记忆T细胞在大一点的孩子30.,33,35]。事实上免疫恢复之后HAART起始速度在年幼的儿童相比,大一些的孩子或成人(36- - - - - -39]。如图所示由多个研究分析使用t细胞受体切除胸腺输出圆(trec)化验40),胸腺功能在这个过程中起着举足轻重的作用41]。生理、年龄胸腺功能是成反比关系。它已经表明HIV-1-infected孩子现在TREC值低于health-matched与CD4并行控制和显著增加+鸡尾酒疗法启动后的数,尤其是在年轻的年龄(42]。因此,保证最优的免疫重建,2010年建议高效抗逆转录病毒疗法的启动所有的艾滋病毒感染儿童与CD4两到五年+数750细胞/毫米3或低于或CD4+比例的25或以下,无论低,无论临床状态(43]。
年龄和控制病毒血症的关系也被广泛地解决由几个作者(30.,34,39,44]。未经治疗的新生儿和婴儿提供了一个更高的峰值在急性感染病毒血症。此外,年轻病人的年龄已经慢成就相关的病毒控制相比,年长的一个,尽管有效高效抗逆转录病毒疗法(45,46]。免疫系统的不成熟,以及抗病毒药物的药代学和药效学的差异,可能导致低效率的遏制HIV病毒复制婴儿期(30.]。
3.3。其他可能的影响因素不佳t细胞反应
3.3.1。使用不同的抗逆转录病毒药物类
一线提高蛋白酶抑制剂(PI)疗法最近证明同样有效比Nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTI)免疫重建和长期控制的艾滋病毒感染儿童的病毒血症(36]。然而,小型垂直感染艾滋病毒的儿童的观察性研究显示HIV-specific增加细胞免疫反应后切换从一个πNNRTI-based方案(47,48]。可能不同的抗逆转录病毒药物的使用之间的关系类和免疫系统的能力提出了T-cell-specific免疫反应。一些作者认为π可能导致免疫抑制通过干扰抗原表达。体外研究[49]显示π药物来调节蛋白酶体肽酶活动的能力,导致细胞内泛素标记蛋白质的积累。增加HIV-specific免疫t细胞反应,lymphoproliferation以及细胞内IFN -γ和肿瘤坏死因子-α生产、艾滋病儿童被描述改为PI-sparing治疗由于失败的病毒控制或由于毒性(47,48]。
3.3.2。IL-7水平
IL-7 / IL-7R通路已被证明在维持外围CD4发挥关键作用+t细胞内稳态(50,51]。
高水平的IL-7被证实感染艾滋病毒的成年人与CD4更高+损耗(52,53]。然而,数据IL-7活动感染艾滋病毒的儿童都是不和谐的,还不清楚。存在一个更好更高的胸腺活动在年轻的年龄可能会导致更快的t细胞营业额,导致不同IL-7消费(54,55]。因此,降低IL-7水平观察感染艾滋病毒的儿童从消费的增加可能导致IL-7新产生的T细胞的反应活性病毒复制。符合这一观点,一个强大的低水平的关系IL-7和HIV病毒复制程度也被建立了56]。综上所述,这可能表明,低水平的IL-7病毒学失败的可能是一个可预测的标志在感染艾滋病毒的儿童55,56]。
4所示。b细胞室和鸡尾酒疗法
总CD27下降+记忆b细胞,hypergammaglobulinemia [57- - - - - -59),不良反应或失去特定的抗体中获得正常的疫苗接种计划,增加标记的表达激活(60- - - - - -62年)、高自然自身抗体生产体外(63年),和b细胞恶性肿瘤发病率的增加64年)都被报道为直接或间接的后果艾滋病毒感染(65年)(表1)。
Hypergammaglobulinemia反映了广义HIV-1-driven多克隆b细胞活化,并证明是直接相关的病毒血症和逆相关CD4% [66年]。在病毒学抑制HAART, CD4细胞+t细胞数量的增加,hypergammaglobulinemia降低到正常水平,绝对CD19的增加+b细胞计数已经观察到(67年- - - - - -71年]。
此外,HAART允许减少异常的b细胞亚群在持续扩大艾滋病毒复制和容易凋亡[72年]。在先前的研究中,我们观察到减少不成熟过渡b细胞后成就垂直感染儿童的病毒抑制通过鸡尾酒疗法(54]。同样,扩大人口不成熟过渡期间b细胞不受控制的病毒血症及其规范化HAART启动后被描述在成人(61年,73年]。
这些结果表明,有效HAART许可证b细胞亚群正常化和apoptosis-prone b细胞减少;然而,b细胞的数量和规模变化及其定性功能造成的艾滋病毒复制无法完全恢复的鸡尾酒疗法(74年,75年]。
以下是评论的因素导致一种次优的b细胞反应室,关注能力受损的免疫系统开发一个有效的b细胞反应在HAART治疗传染性病原体或接种感染艾滋病毒的儿童。
5。因素导致次优的响应在HAART治疗b细胞室的艾滋病毒感染儿童
5.1。活跃的艾滋病病毒复制的影响
5.1.1。Hypergammaglobulinemia
异常活化的b细胞室和hypergammaglobulinemia是最早承认HIV-1-infected个体的特征(76年,77年]。虽然在孩子没有完全成熟,b细胞已经受到艾滋病病毒导致的免疫激活。Hypergammaglobulinemia和降低感染艾滋病毒的抗原特异体液反应孩子们于1985年首次被伯恩斯坦LJ [78年]。然而,在艾滋病毒感染机制负责hyperimmunoglobulinemia尚不清楚。增加频率的b细胞分泌高水平的搞笑在病毒血症已被归因于CD21。表征的扩张低HIV-viremic患者的外周血b细胞群。此外,它最近表明,结扎virion-associated主机CD40L与细胞表面CD40多克隆的方式能充分有效地激活b细胞(79年]。而据报道,病毒蛋白质,如Nef [80年,81年]和[gp12082年,83年),可以作为触发Ig生产通过CD40-independent通路和功能失调的开关。
5.1.2中。B细胞的异常扩张的亚种
在艾滋病毒感染,不同的b细胞种群在不可逆转的破坏,标记出现在他们的表面使其功能失调和容易发生细胞凋亡的内在和外在模式(84年]。periphery-active艾滋病毒,复制导致分化plasmablasts (64年)和不成熟的过渡B细胞的异常扩张疲惫的B细胞亚群。
Immature-transitional b细胞(CD19+CD10+CD24高CD38高)代表一个关键联系不成熟b细胞在骨髓和成熟的幼稚的b细胞,分化成交换记忆b细胞,进而成为过多。这个b细胞族群中增加活跃的艾滋病毒复制和已被证明是与高水平的病毒血症有关,与减少记忆b细胞子集在垂直感染艾滋病毒的儿童63年]。
Plasmablasts (CD10−和CD21低)细胞周期的增加表达ki - 67免疫扩散和死亡受体CD95标志+据报道,与细胞凋亡相关的(61年,85年]。此外,扩大b细胞的大部分HIV-viremic个人包括“组织如,”的一个子集疲惫的b细胞表达Fc-receptor-like 4 (FCRL4)和低水平的CD21。表征+(86年,87年]。这个子集礼物增加多个抑制性受体的表达,改变的归巢受体的表达,并降低增殖潜力(63年]。扩张发生在所有这些子集活跃的艾滋病毒复制和可能导致次优的免疫反应的发展。
5.1.3。丧失记忆B细胞
持续的高病毒复制已经报告给直接影响b细胞室(88年,89年]。感染艾滋病毒的儿童表现出相对和绝对数量的CD27的重大损失+记忆B细胞(90年]。成熟的B细胞(CD19的损失+CD27+)会损害长期维护的保护性抗体滴度(91年- - - - - -93年)和已被证明存在,尽管成功的鸡尾酒疗法(92年,94年,95年]。然而,b细胞抗原记忆的丧失反应开始于HIV感染的早期阶段,变得越来越明显感染进展慢性阶段。事实上,我们报道92年麻疹特异性免疫球蛋白记忆B细胞)的数量迅速下降垂直感染儿童开始HAART晚于出生后1年。因此,应及早HAART保佑的正常发展和长期维护对儿童免疫记忆B细胞产生反应。
5.1.4。IL-21 Downregulation
IL-21 /最近IL-21R通路中发挥关键作用的开发和维护记忆b细胞反应。IL-21 T-cell-derived效细胞因子的表达的受体(IL-21R)是NK, T细胞和B细胞,它似乎发挥关键作用的激活,扩张,和这些细胞的生存96年,97年]。由CD4抗原特异性IL-21分泌受损+在进步的艾滋病毒感染T细胞报道(98年]。在最近的一项研究中,upregulation IL-21R b细胞和IL-21分泌提出了作为一个标志来识别反应H1N1疫苗接种感染艾滋病毒的成年人(98年]。然而,由于IL-21产生主要来自CD4细胞+细胞,特别是从T卵泡辅助细胞(99年),调整这个子集的CD4 T细胞与鸡尾酒疗法恢复b细胞的感染艾滋病毒的病人可能是至关重要的功能。可比性研究解决IL-21的角色在决定诱发的免疫反应的有效性在艾滋病毒长期和严重感染的孩子将有助于进一步了解的机制导致次优的艾滋病病毒感染者的免疫反应在这个非常特殊的群体。此外,IL-21生产抗病毒反应似乎是至关重要的。例如,它最近被报道在老鼠模型中,年轻的老鼠,IL-21水平降低,显示HBV-specific CD8的次优的一代+t细胞和b细胞的反应One hundred.]。
是5.1.5。Downregulation高飞球的一击和4月
许多研究已经确定了T-independent调制机制的抗体生产(101年- - - - - -103年]。Pallikkuth等人最近发现两个先天免疫因素,b细胞激活因子(金属)和增殖诱导配体(4),出席在HAART治疗低水平感染艾滋病毒的成年人不应对H1N1疫苗相比,反应(104年]。未来工作需要解剖T独立免疫因素的作用包括金属和4月,目的是限制Ab反应未能接种尤其是在临床设置T细胞受损的帮助,如艾滋病毒/艾滋病、成人和婴儿。
5.1.6。维护保护性抗体滴度的损失
初级和二级Ab在艾滋病毒感染反应受损,导致维护保护性抗体滴度的损失可能不会恢复的鸡尾酒疗法(105年]。最近的一项荟萃分析发现38中immune-specific反应进行了分析研究垂直感染儿童(106年]。一般来说,更少的艾滋病毒感染儿童获得保护性免疫可能会经历更大的和更迅速减弱的保护性免疫。失去保护的体液反应一直在报道感染的孩子尽管成功HAART (74年,77年]。持久性的麻疹抗体滴度(垫)(> 50个人/毫升截止值为特定的免疫反应)(107年),代表了一个良好的实验模型分析长寿垂直HIV感染儿童的体液反应(108年]。保护垫水平已被证明与记忆b细胞数量在健康个体,并持续整个寿命成功免疫后(107年]。一般来说,开发和维护受损的保护垫垂直感染儿童的报道(92年,107年]。正如前面讨论的,休息期间发生的记忆b细胞的减少艾滋病病毒感染的早期阶段可能是一个重要的致病机制与感染艾滋病毒的儿童的麻疹特异性免疫球蛋白抗体低水平的报道。此外,持续的病毒复制时免疫可以损害的生成和维护保护Ab滴度。减少或缺乏保护Ab滴度与乙型肝炎病毒(109年)和甲型H1N1流感(110年)在感染艾滋病毒的儿童已报告,viremic时接种疫苗。
总CD4的损失+细胞数也可以在这个过程中发挥着至关重要的作用。值得注意的,新兴的数据指出特定的CD4的重要性+辅助T细胞耗竭子集,如卵泡CCR5细胞(99年)、亚群和Th17可以发挥至关重要的作用[保护性免疫反应的诱导和维护111年]。减少辅助卵泡CCR5细胞最近有关降低抗体反应H1N1疫苗接种感染艾滋病毒的人。同样,H1N1大流行性流感的研究表明,特定的细胞免疫介导的监测是至关重要的调制Th17和亚群。细胞免疫应对流感病毒似乎HIV-seropositive患者低于一般人群(111年]。
减少Th17 / Treg平衡被发现在未经治疗的感染艾滋病病毒的成人和12个月后增加HAART启动以及IL-17水平(112年]。同样,严重丧失IL-17生产PBMC viremic也发现了艾滋病毒感染儿童(113年]。Th17细胞动态的纵向评估外周血的影响是必要的,以确定保存这些子集HAART起始时间的艾滋病毒感染儿童。
5.2。治疗的时机
5.2.1。鸡尾酒疗法的时间启动和具体对疫苗的反应
特定记忆b细胞克隆的损失发生在艾滋病毒感染的早期阶段。因此,HAART启动的时机似乎是至关重要的,因为它可能导致b细胞免疫重建的不同年级的干扰,尤其是在儿科患者。然而,很少有研究解决这个问题在童年92年,114年]。我们先前表明,儿童开始鸡尾酒疗法在生命的第一年提供水平的记忆b细胞百分比与健康的未感染的年龄组。相反,孩子开始治疗后的第一年生活大大降低记忆b细胞与健康对照组相比的百分比92年]。此外,结果表明,维护休息记忆B细胞数量与更好的保存记忆B细胞功能。实际上患者早期维护保护水平的麻疹、破伤风抗体滴度,镜像b细胞记忆的保留曲目有关酶联免疫斑点分析(图所显示1)。
同样,鸡尾酒疗法的早期启动感染的成年人可以防止不可逆的b细胞室损害导致更多的功能性的记忆b细胞应对艾滋病毒和non-HIV抗原相比,chronic-treated感染艾滋病毒的人(108年]。这些数据表明,鸡尾酒疗法的早期启动需要保留B细胞室和获得一个最优响应在接种疫苗(115年]。是否垂直HIV感染儿童HAART晚于开始的第一年生活需要不同的疫苗计划仍在讨论(92年,105年]。
5.2.2。鸡尾酒疗法的时间启动和具体艾滋病毒的反应
鸡尾酒疗法的时间开始可以影响HIV-specific免疫反应的发展(116年- - - - - -120年]。一些作者认为,迅速抑制病毒复制期间相对免疫不成熟可能严重阻碍病毒特异性免疫应答的启动和扩大垂直感染孩子。事实上,它已经表明,垂直感染儿童开始前3个月内HAART实现长期病毒抑制,但没有开发HIV-specific抗体和保持血清反应阴性的30.,121年- - - - - -123年]。符合这些数据,初始化期间HAART的成人急性HIV感染导致不完整或没有特定的Ab艾滋病毒反应(124年]。此外,缺失或次优HIV-specific淋巴组织和细胞毒性免疫反应已经被几位作者报道117年,118年,125年- - - - - -128年]。因此,病毒血症的控制实现在感染的不同阶段(急性和慢性)会导致次优的发展或强HIV-specific免疫反应(图1)。
6。结论性的言论
接种疫苗肯定是最有效的临床干预措施旨在防止传染病。然而,免疫反应获得的艾滋病儿童免疫接种后是不够的次优免疫重建。免疫个体应对疫苗的能力取决于不同的免疫遗传的因素,还取决于程度的免疫损伤的免疫。大多数的垂直感染艾滋病毒的儿童获得抗病毒治疗现在进入青春期和成年生活。大部分这些孩子可能容易受到疫苗可预防儿童疾病。今天,仍有许多不确定性等识别易感个体最优策略,并为他们提供持续的保护通过一个适当的免疫接种程序,无论是从时间和数量的疫苗剂量(129年]。
下面根据调查结果,我们可以强调两个主要因素。首先,鸡尾酒疗法应在主要的艾滋病毒感染儿童保护的正常发展特定的免疫反应。病毒血症的控制,实现之前执行任何疫苗接种以来鸡尾酒疗法改善的能力,建立和维护长期记忆反应人与艾滋病毒。
最后,我们也相信,提供深入了解的因素调节发展的保护性免疫反应的唯一途径是合理设计新型疫苗接种战略新兴感染,特别是在一大群免疫受损患者,在维护保护性免疫显然仍是一项重大的临床挑战。
资金
本研究支持的意大利卫生研究所ISS (AIDSn.40H91)和欧盟Fp6 Europrise卓越的网络。
确认
作者承认Riccardo Truono提供图形支持,Paola Zangari目录学研究和j . Faudella小姐为她宝贵的秘书工作。