眼部和生殖器单纯疱疹病毒感染的免疫

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1型和2型单纯疱疹病毒是最常见的人类病毒感染之一。尽管已经进行了几十年的研究，但目前还没有针对人类疱疹的疫苗或消毒疗法。先天免疫和适应性免疫都需要保护免受疱疹感染。然而，疱疹感染的免疫和免疫病理尚未完全确定。为了更好地理解疱疹感染的免疫病理学，并最终设计出有效的预防或治疗性疱疹疫苗或治疗方法，定义细胞和分子免疫机制以及有效控制这些普遍存在的病原体所需的免疫相关机制是至关重要的。超过40万美国人患有由HSV-1引起的眼部疱疹。在美国，每年有近5万例新的复发性眼部疱疹病例被诊断出来，其中较严重的间质角膜炎约占25%。约有10亿人——占世界人口的六分之一——感染了HSV-2，这是生殖器疱疹最常见的病因。在美国，估计有5000万人携带该病毒，其中多达300万人反复爆发痛苦的生殖器疱疹。虽然大多数HSV-1和HSV-2血清阳性的人没有症状，但有症状的人每年多达4次复发，需要治疗。 In addition, genital herpes has played an important role in driving the prevalence of other sexually transmitted infection such as HIV. Current drug therapies, often used to suppress genital herpes, can also treat ocular herpes but do not prevent future outbreaks. There is currently no prophylactic or therapeutic vaccine against herpes in the market. The impairment of T-cell function in acute and latent infection has been reported at many levels including abnormal antigen presentation in the periphery and in the sensory ganglia (trigeminal and lumbosacral ganglia), latently infected neuronal cells resistance to apoptosis by CD8+ T-cells, unbalanced immunoregulatory T-cell function, and deregulation of Th1/Th2/Th17 axes. Despite the identification of many HSV-1 and HSV-2-antigens and their derived CD4+ and CD8+ T-cell epitopes, numerous antigen-specific therapies have failed when evaluated for their utility in the prevention and treatment of HSV infection. In this special issue, we invited authors to submit original research and review articles highlighting the recent advances that have broadened our understanding of immunity and immunopathology of herpes infection and HSV vaccine strategies. Also, we welcomed papers that seek to define immunoregulatory and effector properties of T-cells and dendritic cells to provide new insights as to their potential for clinical use. We were interested in articles that explore salient aspects of protective immunity throughout HSV latency, reactivation, ocular and genital herpetic disease, negative immunosynergy between HSV and HIV or other sexually transmitted diseases, and immunotherapeutical approaches.

在本期特刊的一篇论文中，P. Stuart和T. Keadle记录了已发展的大量疱疹性基质角膜炎(HSK)复发模型，以及这些模型产生的数据如何在一些重要方面与原发性角膜感染后产生的数据不同。这些模型描述了两者的不同点和相同点，着眼于可能的疫苗和治疗方法，证明有希望治疗HSK。

在另一篇论文中，Y. Li课课组通过软件算法和实验鉴定了HSV-2糖蛋白B (gB2)、C (gC2)、E (gE2)、G (gG2)和I (gI2)中的免疫显性表位(B细胞表位)。结果表明，利用软件算法筛选的免疫显性表位可用于HSV-2病毒的诊断和疫苗设计。

K. Wu和同事的一篇论文强调了最近关于疱疹感染和免疫中miRNA的发现和争议，并证明HSV-1 miR-H6抑制体外人角膜上皮细胞中HSV-1复制和IL-6表达。先前已经证实，HSV-1基因组编码的miR-H6靶向ICP4以帮助维持潜伏期。在该研究中，合成的miR-H6模拟物被转染到HSV-1感染的人角膜上皮细胞(HCE)中。mir - h6转染的HCE可以抑制HSV-1复制和病毒ICP4的表达。他们还发现miR-H6降低了白细胞介素6的表达。其机制可能为预防HSV-1溶菌感染和抑制角膜炎症提供一种途径。

在另一篇论文中，S. Kopp等人研究了HSV-2糖蛋白如何与HVEM相互作用并影响粘膜上病毒特异性召回细胞反应。单纯疱疹病毒感染敏感细胞需要HSV gD糖蛋白与两种主要进入受体之一的相互作用，即疱疹病毒进入介质(HVEM)，或连接素。HVEM自然作用于免疫信号，而gD-HVEM相互作用在黏膜感染后早期改变先天信号。本研究研究了gD HVEM启动期间的相互作用是否会改变小鼠阴道内模型中的淋巴细胞回忆反应，并得出结论:HVEM在HSV感染急性期参与影响抗病毒CD8+回忆反应的机制尚未确定。

在另一篇论文中，V. Tiwari和D. Shukla证明了非专业吞噬作用如何促进疱疹病毒进入眼细胞。吞噬作用是先天免疫介质阻止微生物感染的一个主要机制。他们证明，人类疱疹病毒可能已经进化出一种共同的机制，利用吞噬样诱捕进入眼细胞。利用激光扫描共聚焦显微镜，他们显示，属于疱疹病毒三个不同亚家族的HSV-1、CMV或HHV-8病毒成功感染眼部细胞类型，可通过诱导富f -肌动蛋白膜突起来促进。f -肌动蛋白聚合和膜突出形成的抑制剂，细胞松弛素D和拉春库林B，能够阻断所有三种病毒的感染。通过阻断磷酸肌醇3激酶信号通路也可以观察到类似的抑制作用，这是微生物吞噬作用所必需的。使用人类角膜成纤维细胞检测HSV-1，人视网膜色素上皮细胞检测CMV，人结膜上皮细胞检测HHV-8，透射电镜数据与假足样膜突起促进病毒被眼细胞摄取的可能性相一致。这项研究提出了一种新的机制，通过这种机制，人体疱疹病毒可以感染吞噬的固有介质。

在另一篇论文中，K. bryat - hudson和D. J. J. Carr论证了在急性HSV-1感染期间，树突状细胞上表达的程序性死亡1 (PD-1)及其配体(PD-L1/PDL2)如何有助于病毒抵抗。受体/配体对在急性感染期间的作用尚不清楚。给HSV-1感染的小鼠注射PD-L1或PD-L2中和抗体，评估病毒负荷和宿主细胞免疫应答。抗PD-L1处理小鼠的角膜和三叉神经节(TG)中病毒滴度升高，这与引流(下颌骨)淋巴结(MLN)中表达cd80的树突状细胞、PD-L1+树突状细胞和HSV-1特异性CD8+ T细胞数量减少相对应。相反，抗pd - l2治疗对MLN人群中的病毒复制或改变没有影响。值得注意的是，对抗pdl1处理小鼠中cd11c富集的MLN细胞的分析显示功能受损。该研究表明，表达pd - l1的树突状细胞在急性HSV-1感染中具有重要的抗病毒防御作用。

在A. A. Chentoufi等人的另一篇论文中，作者特别回顾了与疱疹疫苗开发有关的新旧和未知问题，特别强调了过去、现在和未来的临床试验。尽管早在20世纪20年代就开始了几次临床试验，但没有一种疫苗被证明足够安全有效，值得进行商业开发。近年来，细胞和分子免疫学的巨大进步刺激了控制疱疹感染和疾病的创造性努力。他们描述了如何有必要回答两个基本问题:(一)为什么过去的疱疹疫苗失败了?(ii)为什么大多数HSV血清阳性个体(即无症状个体)自然受到“保护”，表现出很少或没有复发性临床疾病，而其他HSV血清阳性个体(即有症状的个体)则经常出现眼部、口腔和/或生殖器疱疹临床发作?该小组最近发现了几组离散的HSV-1和HSV-2症状性和无症状性表位，这些表位是通过CD4+和CD8+ T细胞从症状性和无症状性血清阳性个体中识别出来的。这些有症状和无症状表位将为未来开发一种可优化局部保护性免疫的粘膜“无症状”初始增强疫苗提供坚实的基础。

最后，A. A. Chentoufi和L. BenMohamed综述了先天性和适应性黏膜免疫的表型和功能特性;综述了它们在抗疱疹免疫和免疫病理中的作用。在发展一种安全有效的粘膜疱疹疫苗的进展和局限性进行了讨论。

阿齐兹Alami Chentoufi
Lbachir BenMohamed
菲利普·范·德·佩里
阿里·a·Ashkar

版权

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