小鼠复发性疱疹基质性角膜炎:研究人类HSK的模型

抽象的

单纯疱疹病毒1 (HSV-1)感染角膜会导致一种潜在的致盲疾病，称为疱疹间质角膜炎(HSK)，其特征是免疫炎症性质的病变。尽管HSK通常表现为复发性疾病，因为潜伏感染三叉神经节的病毒再次激活，但大多数对小鼠的研究采用的是原发性而非复发性疾病模型。本报告记录了几种已经开发的HSK复发模型，以及这些模型生成的数据在一些重要方面与原发性角膜感染后生成的数据有何不同。这些差异中最主要的是，复发性HSK发生在已经有抗hsv免疫反应的动物身上，而原发性HSK发生在正在产生这种反应的动物身上。我们将记录这些模型中源于这一基本差异的不同和相似之处，并着眼于可能的疫苗和治疗HSK的方法。

1.开场白

疱疹性角膜炎（HSK）是一种潜在的致盲角膜炎症伴随单纯疱疹病毒1型（HSV-1）眼睛的感染。在HSK病程始于由HSV初次感染，随后在此期间，病毒在感觉和自主神经节进入等待时间的期间。许多研究表明，临床疾病是炎性细胞的鸡尾酒的结果，由PMN的，巨噬细胞和T细胞（CD4二者⁺和CD8⁺）被招募到患者的角膜有HSK [1- - - - - -4]．

HSK的动物研究大多集中在原发性眼部感染上。从小鼠原发性HSV感染中推断数据的主要缺点是，它通常不表现出人类原发性或复发性HSK的角膜病变特征[5]．我们认为HSK循环模式有四个优点。第一种是人类复发性疾病最常与角膜瘢痕有关[6，7]．其次，小鼠复发模型的临床特征模拟了在人类疾病中观察到的许多症状[8]．即原发感染导致多发上皮树突，弥漫性间质混浊，而复发感染的临床特征包括微树突、局灶性间质混浊、盘状内皮炎、角膜新生血管等，与人类疾病更为相似。第三，该模型允许在免疫宿主的环境中重新激活。人类也是如此，疾病发生在宿主体内，宿主对HSV-1产生了适应性免疫反应。虽然这并不意味着这种适应性反应将是相同的，但它们很可能比原发感染后发生的适应性反应(大多数小鼠研究)与“免疫宿主”重新激活后发生的反应更相似。最后，一个循环模型有助于测试HSV疫苗的有效性。由于人类疾病通常发生在重新激活后，确定用于治疗时有效的疫苗将非常有价值，而复发模式允许进行这种评估。这是至关重要的，因为许多在初级HSK模型中显示有效的疫苗在重新激活范式测试时失败了[9]．

有几个不同的协议已经被用于从潜伏状态重新激活小鼠。用免疫抑制药物cyclophosphamide (CycloP)治疗小鼠是恢复潜伏感染小鼠活性的最早方法之一[10]．后来Shimeld等。开发了其中小鼠被感染了HSV-1的McKrae应变和在混合血清的形式给出被动免疫的模型。这些潜伏感染的小鼠的眼睛暴露于UV-B辐射至少30天以下主要感染以诱导激活[11- - - - - -14]．增加被动免疫的原因是，这降低了高死亡率，也防止了急性HSK，它会导致永久性角膜损伤[13]．也有人指出，潜伏的感染仅限于三叉神经节的眼部[13]．当Shimeld等人。［12]以及后来的Laycock等人[14]与CycloP +地塞米松照射相比，紫外线b照射小鼠的角膜病毒脱落率更高，且在紫外线b照射小鼠中更容易出现复发性疾病[12]．比较不同病毒株的再激活能力，发现HSV-1的McKrae株表现出最一致的再激活表型[11- - - - - -13]．此外，已经测试了不同品系的小鼠在UV-B照射后重新激活的能力，NIH品系小鼠通过检测泪膜中的感染性病毒始终表现出最高的重新激活率(70-90%)[9，14，15]．此外，不同鼠系的疾病严重程度也不同，NIH和BALB/c小鼠病情严重，C57BL/6小鼠病情较轻[9，15，16]．其他研究者也通过使用热疗休克[开发重新激活潜伏的HSV-1感染的其它装置17，18]以及最近的丁酸钠[19]．热疗休克模型用于确定受感染的神经节神经元内的重新激活，因此是一个非常好的模型，用于研究重新激活应激后发生的分子事件[17，18]．但是它并没有被利用来研究角膜病变。丁酸钠模型，它不导致病毒脱落从角膜表面[19，也没有被用于研究角膜疾病。因此，尽管每种技术都有各自独特的优点和缺点，但UV-B模型在复发性HSK的致病和免疫学研究中得到了更广泛的应用。因此，本文将局限于利用UV-B光从潜伏状态重新激活病毒的再激活模型。这是因为绝大多数关于复发性疾病发病机制的数据都使用了该模型。

作为比较的基础，应该提到几个因素。首先，不同的研究者在研究初级HSK时使用了不同的HSV-1菌株。用于这些研究的病毒株包括但不限于RE [4，20.，21]， Strain 17 [19], McKrae [8，15，22]，CH394 [23]，以及KOS [15，24]．除了各种HSV-1菌株的使用，各种小鼠品系也已被用于这些研究。大多数研究使用C57BL / 6或BALB / c小鼠品系或繁殖这两个菌株基因靶向小鼠。应当指出的是，虽然与在角膜病理和神经毒力HSV-1显示差异这些各种菌株的感染，当所用病毒株的基础或鼠标的应变上相比感染如角膜疾病的免疫组分非常相似下面的讨论说明。

2.疱疹性基质性角膜炎的特点

如前所述，HSK是其核心的炎性疾病与涉及白细胞迁移至感染和炎症[部位趋化因子25，26和负责细胞激活的细胞因子，这些细胞因子介导了激活后的细胞破坏。最初的模型显示，在疾病期间，在HSV-1感染后，一组不同的宿主炎症细胞浸润角膜。这些细胞中包括巨噬细胞[8，9，自然杀手细胞[27， T细胞[8，20.，28- - - - - -33]，多环核性粒细胞（PMN），其是主要感染早期的主要细胞类型，HSV-1 [34，35和角膜朗格汉斯细胞[36]．虽然原发性HSK的确切机制尚未确定，但该疾病被认为是病毒与宿主免疫细胞和组分相互作用的结果，而不是由于病毒直接溶解角膜细胞[23]．由于使用复发模型的研究少之又少，对HSK复发机制的了解就更少了。

3.趋化因子在HSK中的作用

趋化因子是病毒感染的重要因素[37]及汉语水平考试[21，38- - - - - -40]．它们是由常驻组织细胞和/或免疫活性细胞制造的小蛋白质，其主要功能是指导带有正在产生的趋化因子受体的细胞的运动或趋化。因此，在感染过程中，感染部位的细胞释放趋化因子，以激活携带适当趋化因子受体的特定细胞迁移到感染部位。趋化因子也与某些免疫活性细胞的激活和极化有关[41]．由于这些活动，它们对于治疗干预，以减少或防止疾病的潜在目标（见表1对趋化因子敏感的细胞和与HSK相关的文献)。在初级HSK中，有研究表明IL-6的产生刺激原角膜细胞产生CCL3和CXCL2 [42]．有研究表明，CCL3的目标显著减少疾病[39，43，提示它在初级HSK时的角膜病理中起作用。相反，在HSK复发期间，如果CCL3被中和或缺失，则导致的疾病更严重[40]．同样地，以CCL2为目标降低了原代[44- - - - - -46]但不影响疾病复发[40]．御等人。［45]用编码HSV gB的质粒以及含有CCL1、CCL3、CCL4和CXCL2的各种质粒共同免疫小鼠，这些质粒已知由角膜产生[42，45，47]，确定产生的适应性免疫反应是否受特定趋化因子存在的影响。它们的数据表明趋化因子CCL1和CCL4偏压免疫为类似TH2的响应，而CXCL2和CCL3活化了Th1响应。Mikloska等。观察到来自患有患者的人囊泡流体的较小程度，较小程度，CCL3和CCL5的较小程度增加[48]．评估CXCL1表达的类似研究表明，角膜源性细胞感染HSV-1导致CXCL1产生显著增加，从而刺激中性粒细胞趋化[47，49]．有报道称CXCL10在招募活化的T细胞进入炎症部位中非常重要[50]．然而，CXCL10已被证明是原发性HSK中il -12介导的抗血管生成的中介[51，52]．因此，CXCL10可能通过吸引活化的CD4参与促进疾病⁺T细胞，并在通过抑制血管生成的角膜预防疾病。鼠CXCL1，CXCL10和复发性HSK中IL-6作用的发挥还没有确定;然而，他们目前正在我们的实验室在这次调查。

4.HSK期间细胞因子表达谱

除了趋化因子，HSK也是各种细胞因子的作用的结果。一些这些细胞因子（IL-1，IL-6，IL-17和TNF的)，在病毒感染后较早出现[38，53- - - - - -55]有些（IL-1和TNF)在重新激活后不久发现[56]．Staats和Lausch检测到促炎细胞因子IL-1水平升高和初级HSV-1感染后的IL-6 [53]．此外，在原发性HSV-1期间靶向IL-1可显著降低疾病发生率，表明其在急性感染后的核心作用[54]．在HSK复发期间，我们实验室也检测到IL-1和TNF显著增加［56]．此外，当这些细胞因子在体内中和，将它们示出为需要治疗复发性HSK的发展[56]．

在这个促炎期之后，一组细胞因子(IFN-， IL-12, IL-17, IL-4和IL-10)在原发性HSK中出现较晚[38，53，54，57，58]，而该相同的时间周期反复HSK细胞因子IFN-期间据报道，据报道，IL-12，IL-4和IL-10表示[59- - - - - -61]．这些细胞因子可以非常丰富，因为他们将指示是策划在那个时间点的响应T细胞的表型。由抗原特异性T细胞免疫应答的细胞因子制成的简档指示它是否被TH1，TH2，或Th17细胞的T细胞介导的。Th1应答的特征在于产生IL-2，IL-12，和IFN-γ的［62.]， Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10 [62.]，而Th17细胞产生IL-17A、IL-17F和IL-22 [63.]．据报道，IFN的显着水平，IL-2和TNF-/，但在原发性HSK的小鼠角膜中没有发现IL-4或IL-10，这表明CD4⁺眼睛中的T细胞是Th1 [31]．源自具有抗IFN-治疗的研究得出类似的结论和抗il -2抗体，而不是抗il -4抗体，保护小鼠免于初级HSK [64.]．据报道，IL-2不仅刺激Th1的发展，而且对多形核中性粒细胞具有趋化作用并维持其生存能力[65.，是初级HSK的早期组成部分[34，35]．进一步支持Th1细胞参与的证据来自使用STAT4 KO小鼠的研究[66.]．STAT4是一种转录因子，由IL-12激活，并引导T细胞的极化成为Th1细胞[67.，68.]．当感染HSV-1时，这些STAT4 KO小鼠没有出现显著的原发性HSK病变，尽管它们更容易发展为脑炎[66.]．与这些结果相反，已有研究表明，当IFN-KO小鼠被用来证实该细胞因子在原发性HSK中所起的作用，令人惊讶地显示出与野生型小鼠相似的疾病[67.]．这是令人惊奇的人会预期这样的小鼠将显示更少角膜病变如IFN-是与th1响应相关的一体细胞因子[62.，68.]．有趣的是，在经历复发HSK [小鼠中观察到了非常相似的表型69.]．在这些研究中，IFN-用抗ifn -治疗KO小鼠和野生型小鼠进行反复HSK和疾病是由在控制复发HSK难以区别抗体处理的野生型小鼠[69.]．

在一个完全不同的一组研究以确定IL-10的HSK期间的作用，据报道，与IL-10的小鼠的眼内治疗从95％减少角膜病变到36％[43，70]．这种治疗，而不影响IL-1的产生在角膜，导致IL-2有10倍的降低和在IL-6 [50倍的还原70]．也有报道称，原发性HSK期间给予IL-10 DNA可显著降低疾病发生率[71.]．我们的实验室还评估了角色经常性HSK中IL-10的戏，类似于初级HSK [中报什么43，70]，通过中和IL-10或使用IL-10 KO小鼠确定IL-10缺乏，导致非常严重的角膜疾病[72.]．此外，用重组IL-10治疗小鼠可显著减少角膜疾病[72.]．总之，这些研究中，无论是在初级HSK和复发HSK，证明了IL-10与疾病的改善相关联72.]．

在过去的几年中，新的T细胞的球员已经加入进来，即Th17细胞。这些细胞被称为是因为它们的生产细胞因子的Th17细胞的IL-17 [63.]．它们被证明与自身免疫和宿主防御有关[63.]．它首次报道缺乏IL-17受体的小鼠显示的缩小嗜中性粒细胞浸润和较少的角膜疾病[73.]．随后的一份报告显示，Resolvin E1治疗减少了临床疾病，同时减少了角膜中Th1和Th17细胞的数量[74.]，这进一步表明Th17细胞可能被打在初级HSK的作用。当IL-17基因敲除小鼠，并用中和抗体处理的野生型小鼠感染HSV-1是进一步支持这一作用。这些研究证明初级HSK是显著从而抑制表明Th1和Th17细胞可能共同作用以产生角膜病变初级HSK [期间看到54]．该角色Th17细胞，从而细胞因子IL-17，在经常性HSK发挥还有待评估。

5.HSK期间t细胞功能

作为上述研究暗示，T细胞对角膜病变的原发和复发性HSK期间发展的关键。事实上，T细胞缺陷小鼠做经验HSK [28]，除非T细胞被过继转移[29]．在初级HSK期间，大量数据表明CD4⁺Th1亚群的T细胞可能是疾病的介质[30.，31，64.，70，71.),而CD8⁺T细胞在疾病中起次要作用[22，30.，31，33，75.或可能参与减少疾病[15]．研究试图确定古典CD4⁺Foxp3.⁺T_注册细胞参与减少角膜疾病还没有最终证明它们在体内这样做[4]．确定T细胞的功能性作用的另一种方法是DTH反应，这是最经常由CD4的Th1细胞介导的子集测量⁺T细胞。使用该读出，减少疾病最常见于降低DTH反应[相关76.，77.]，尽管在一个允许Th1和Th2反应同时发生的病例中，HSK降低，但DTH未发生改变[78.]．在HSK复发期间，t细胞分布有所不同。无论是通过抗体清除靶向这些t细胞亚群，还是使用CD4KO和CD8KO小鼠，与野生型和未处理小鼠相比，这些小鼠表达HSK疾病表型降低[79.]．因此，看起来两个都是CD4⁺和CD8⁺T细胞复发HSK期间用于临床疾病[79.]．另外，当所述细胞因子模式进行了研究，Th1和Th2细胞因子存在于角膜后不久再活化[60]．这些结果不应该令人惊讶，因为应该记住，复发性HSK发生在对HSV-1产生免疫反应的小鼠中。免疫反应将包括抗原特异性CD4⁺Th1和Th2亚群的T细胞以及hsv -1特异性的CD8⁺T细胞。因此，混合t细胞浸润可能，至少部分地解释了为什么局灶性间质混浊，而不是像原发性HSK中常见的弥漫性混浊，是小鼠HSK复发的特征[8]．也就是说，虽然有报告表明细胞毒性T细胞在原发疾病中的作用[80]，复发性疾病最常与强烈的DTH反应有关[72.，81.]．

因为T细胞明显介导的疾病，识别那些参与它们的激活因素起着核心作用是非常重要的。对于T细胞的活化的关键因素是共刺激分子的参与。其特征在于这些共刺激相互作用的最好是CD28或T细胞上的CTLA-4和B7-1 B7-2或之间通过APC表达[82.]．研究表明，通过抑制Th1而不是Th2细胞，阻断CD28与CTLA-4Ig的相互作用可以显著降低初级HSK [83.]．当只有B7-2被封，有在CD8一个显著减少⁺细胞毒性T细胞应答和这些小鼠经历了角膜延迟病毒清除[84.]．然而，这些治疗过的老鼠对角膜疾病没有显示出影响，这表明naïve CD4⁺T细胞被经由B7-1 [共刺激84.]．Hendricks实验室证明，靶向CD40-CD154相互作用改变了炎症反应的细胞性质，但并未导致原发性HSK降低[85.而靶向OX40-OX40L相互作用并没有以任何方式显著改变初级HSK [86.]．当CD137-CD137L共刺激通路靶向，降低观察到初级HSK [87.]．然而，有趣的是，这一组后来证明了这种相互作用导致了CD8的增加⁺其更好地控制皮肤的HSV-1感染的T细胞反应[88.]．目前，我们正在研究共刺激在复发性HSK中的作用。我们假设，由于复发性HSK发生在具有抗hsv -1免疫反应的动物中，我们认为，cd28介导的共刺激主要与感染后不久发生的初始T细胞激活有关，可能不会参与后续对已有抗hsv -1 T细胞的刺激，当潜伏的病毒发生再激活时，抗hsv -1 T细胞将出现。然而，CD28激活后发生的其他共刺激作用可能在复发性HSK中很重要。这些相互作用(CD40-CD154和CD137-CD137L)将是我们实验室正在进行的研究重点。

6.T细胞在维持病毒潜伏期中的作用

除了介导角膜疾病的作用外，T细胞还与三叉神经节(TG)中病毒潜伏的维持有关。T细胞的这种作用主要来自Robert Hendricks的实验室工作，他报告了CD8⁺在感染HSV-1的小鼠中，T细胞包围潜伏感染的TG神经元[89.- - - - - -92.]．以类似的方式，临床研究进行的最近去世的个人谁知道有没有感染与HSV-1，发现两者CD8⁺和CD4⁺T细胞周围的神经元，它们也染色HSV-1抗原[93.，94.]．这些细胞表达表面标记物，表明它们是晚期效应记忆T细胞。正如在小鼠中看到的，它们表达颗粒酶标记物，但没有检测到细胞溶解功能[94.]．自那以后，在小鼠研究中已经报道了IFN的产生，Granzyme和T细胞的穿孔素对这种延迟的维持是重要的[95.，96.]．进一步表明，这些感染的神经元并没有发生凋亡，但T细胞释放颗粒酶B的靶点是HSV-1即时早期蛋白ICP4 [95.]，这对于感染性病毒的进一步的病毒基因的表达和由此生产至关重要[97.]．最近对潜伏感染C57BL/6 TG中发现的这些T细胞的TCR使用进行了描述[98.]．结果表明，大多数蛋白对糖蛋白B肽特异，而对CD8肽特异⁺可以找到至少18个其他亚显性决定因素特异性的T细胞[98.]．对这些研究的一个警告是，老鼠缺乏CD8⁺T细胞表现出与正常小鼠相似的潜伏期表型[14]．然而，总的来说，这些观察表明CD8⁺T细胞可能参与维持潜伏期，但其他因素也参与了。

7.疫苗接种在HSK

已经制定了许多尝试来开发一种有效防止HSK的疫苗。虽然大多数疫苗在感染前给予时，在动物模型中预防初级HSK [99.- - - - - -103]，当用于预防HSK复发时，它们通常会失败[9，104]．nesburn等。据报道，在MTP-PE佐剂中具有重组HSV-2GB / Gd的潜伏的兔的周边接种导致自发性角膜病毒脱落的2-3倍降低，但对角膜瘢痕形成没有影响[105]．他们还报道称，眼周接种gD1或gD2可抑制复发性树突状角膜炎[106]．同样地，我们和其他人已经证明，只有在感染前接种某些HSV-1成分的疫苗，才能限制病毒发病机制，预防原发性和复发性角膜疾病[9，104]．如果在感染后注射，这些疫苗在预防复发疾病方面是无效的[9]．这些研究说明开发HSV的原发性和复发性感染有效的疫苗的难度。这种疫苗的开发将是重要的临床意义，因为大多数患者目前HSK谁是潜伏感染[1，6，7]．一项临床试验证明了这一点，该疫苗仅对从未感染过HSV-1或HSV-2的女性有效，而对有过HSV-1或HSV-2感染史的女性无效[107]．这就是说，我们报导的疫苗接种vhs- HSV-1缺陷突变体[108，之前的研究表明它能显著降低再激活率[103，104]在构建时，还会减少经常性HSK109]或没有ICP8 [81.]．这些研究的重要之处在于，疫苗是在感染后腹腔注射的，因此对潜伏感染的个体有治疗价值。值得注意的是，另一种疫苗结构是由缺陷组成的vhs克隆到B7-1或B7-2的ICP8也具有预防作用[110]，也可能会显示治疗上使用时疗效，因为它非常类似于以前的疫苗构建[81.，109]．在Richards等人的研究中也看到了类似的结果，他们用HSV-1糖蛋白和重组蛋白的混合物鼻腔接种潜伏感染小鼠大肠杆菌热不稳定肠毒素B亚基作为佐剂[111]．

尚未完全定义负责这些疫苗构建体的治疗成功的机制。然而，该机制可以类似于涉及涉及Theiler病毒 - （TMEV-）介导的小鼠的脱髓鞘疾病的研究。与Th1抗病毒反应相关的这种疾病显示在用TMEV偶联的脾细胞接种后感染的小鼠显着降低[112，113]．这些研究人员继续证明，保护伴随着Th1抗病毒反应的优先减少和th2介导的抗病毒反应的伴随增加[113]．因此，似乎保护包括改变主要由Th2细胞介导的th1介导的免疫应答。我们的疫苗接种研究结果使用vhs与接受对照疫苗的小鼠相比，接种疫苗的小鼠DTH反应较低，抗hsv -1中和抗体滴度增加，证明了复制缺陷不合格病毒表现出类似的变化[81.]．眼部HSV-1感染通常会刺激免疫反应，保护动物免受这种病毒的致命疾病，但也会导致角膜严重炎症反应，导致角膜损伤。一种类似的免疫反应也可以保护潜伏感染的动物，这些动物被致命的病毒性疾病重新激活，但可能导致严重的角膜疾病。免疫反应中这种改变的机制可能涉及T调节性细胞的激活。传统CD4⁺T细胞(114，115]和CD8⁺T细胞(15在初级HSK期间，与抗hsv -1反应的调节有关。然而，当Devito和Hendricks进行测试时，他们没有观察到角膜内的T调节细胞与减少角膜病变的关联[4]．因此，T监管机构参与降低或解决初级HSK的情况仍有待证实。

8.结束语

与HSV-1感染(HSK)相关的眼病是感染性失明的主要原因，显然是角膜免疫介导的炎症攻击的结果。我们提供的数据比较了用于研究这种疾病的原发性和复发性小鼠模型。从这次讨论中可以明显看出，这两个模型系统虽然有许多共同特征，但并不相同。通过对初级HSK的研究，我们对该病有了很多了解。这些研究已经确定了许多与这种疾病相关的角膜损伤的因素。事实上，这些研究也提出了许多治疗原发性HSK的潜在方法。然而，我们认为，如果不在HSK的复发模型中测试这些疗法，我们可能会追逐的东西最终不会在临床中证明有用。因此，由于对HSK复发性的研究较少，还需要进行大量的研究。特别是那些在复发性HSK中反映出来的初级HSK的方面以及那些没有反映出来的方面，我们认为更好地理解免疫因素，包括细胞和游离细胞，在HSK复发发展的基础上，将使我们能够确定潜在的治疗方法，可能被证明对治疗人类HSK最有效。

致谢

这项研究得到了美国国立卫生研究院EY11885、EY16352和EY21247基金的支持，并得到了眼科学部门预防失明研究的不受限制的资助。

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