免疫病理作用的细胞因子、趋化因子、信号分子,在系统性红斑狼疮和模式识别受体

文摘

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,病因不明影响每年有超过一百万人。它的特点是B - t细胞过度活跃和缺陷的清除凋亡细胞和免疫复合物。理解复杂的过程和各种细胞因子之间的相互作用,趋化因子、信号分子,模式识别受体(PRRs)在免疫途径将提供有价值的信息的发展新药治疗系统性红斑狼疮。在本文中,我们审查新型细胞因子的免疫病理作用,趋化因子、信号分子,PRRs,以及他们在免疫调节网络和交互显示如何干扰可能涉及系统性红斑狼疮病理条件。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种被系统性自身免疫性疾病,特点是宽容核抗原的丧失和各种免疫异常,包括激活T和B淋巴细胞特异表达和随后的多克隆激活循环B淋巴细胞产生大量的autoreactive抗体和免疫复合物的形成组织和器官损害(1]。这是一个复杂的过程涉及多种细胞因子之间的相互作用,趋化因子、信号分子,模式识别受体(PRRs)的免疫途径。随着新的和先进的技术,包括细胞内细胞因子的分析流式细胞术结合多路近年来细胞因子水平的量化,它提供了我们一个合理的理解细胞因子激活配置文件的生产和新见解免疫和细胞机制系统性红斑狼疮的发病机制,进一步明确当前的文献的重要性。这个小说的发展提供了有价值的信息为治疗系统性红斑狼疮治疗靶点。本文将关注最新进展的细胞因子,趋化因子,信号分子,PRRs在SLE的免疫发病机理中的作用。

2。不平衡的Th1 / Th2细胞因子在系统性红斑狼疮

细胞因子是一组小肽或糖蛋白与分子量由多种细胞产生8至30 kDa。他们已经被证明能够起到至关重要的作用在调节免疫应答对外国或自体抗原。这些介质分类根据其细胞源和效应功能,排比T辅助(Th) 1和Th2细胞因子家族最好的说明这个功能分工。Th1细胞出现在回应树突状细胞(dc)派生的白介素- 12 (IL),产生肿瘤坏死因子(TNF),α,干扰素(IFN)γ参与调解,强烈的炎症反应细胞内病原体。IL-4-mediated Th2细胞分化导致细胞产生细胞因子,包括il - 4、IL-5, IL-13,调节细胞外病原体的抗体反应(图1)。

Th1、Th2细胞因子进行了调查的比率来确定细胞因子体内平衡为了确定Th1、Th2优势在发展的系统性红斑狼疮(2,3]。系统性红斑狼疮疾病被认为是一个Th2-polarized因为auto-antibodies生产特定的自体抗原(4]。然而,Th1反应显著升高的细胞因子包括白介素、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ还发现在系统性红斑狼疮患者的血浆5- - - - - -8]。Th1主导免疫反应已经被普遍认为在通过诱导自身免疫性疾病病理炎症反应。最近,一些细胞因子已被证明是非常重要的在系统性红斑狼疮发病机制已经出现了检测的新技术,提高我们理解他们的角色在SLE-related免疫途径。这些细胞因子,包括白介素、IL-23地震,IL-21, IL-33,将在下面讨论。

2.1。il - 12

细胞因子il - 12是一个heterodimeric 70 kDa包括共价链接p40和p35区域单元已被证明是一个中央刺激器的Th1-related促炎细胞因子,诱导干扰素-γ先天和适应性免疫(9,10]。白介素一直建议与发展有关的严重的肾炎(11]。此外,mRNA水平的p19 p40, il - 12 p35区域被发现明显高于活跃的系统性红斑狼疮患者与不活跃的疾病患者(12]。因此,血清il - 12水平也发现在系统性红斑狼疮患者明显升高,并与Th1细胞因子水平的增加干扰素-γ但IL-13 Th2细胞因子水平降低(5,13,14]。相反,另一项研究报道了下降体外il - 12的生产从外周血多形核白细胞(中性粒细胞)刺激脂多糖(LPS)活跃的系统性红斑狼疮患者(15使用不同的酶联免疫试剂盒。最近,升高血浆il - 12浓度已被证明具有正相关与系统性红斑狼疮疾病活动指数(咽部)在系统性红斑狼疮患者肾功能损害,可以支持il - 12可以发挥病理作用autoinflammatory反应发展的系统性红斑狼疮患者患有严重疾病,可能通过招聘的效应白细胞炎症组织编排的炎症免疫反应现场(16]。

2.2。IL-23

IL-23是小说heterodimeric细胞因子组成的一个独特的p19亚基,和一个共同的p40亚基与白介素共享。IL-23股票类似的细胞内信号转导分子与il - 12,因此两种细胞因子表现出一些重叠的功能在促进细胞免疫(17]。不同于白介素,IL-23并不促进干扰素——的发展γ第Th1细胞,但对致病性CD4的扩张是至关重要的⁺t细胞数量的特点是生产IL-17和il - 22生成18,19]。最近的研究表明,IL-23p19的mRNA水平显著高于在活跃的系统性红斑狼疮患者患者分为不同的疾病活动群,从而表明IL-23应该扮演一个角色在系统性红斑狼疮疾病恶化12]。此外,可能意义IL-23 autoinflammatory反应进一步支持了最近的一份报告表明,Th1转录因子T-bet可能上调IL-23受体表达和Th1和Th17细胞分化的自身免疫(20.)(图1)。IL-23报道提高IL-17分泌了外周血单核细胞(PBMC)从健康受试者20.]。此外,致病性Th17小组表达高水平的IL-23 T-bet通过激活受体,从而代表不同的炎症Th细胞谱系瀑特异性自身免疫性炎症的发展(18,20.- - - - - -22]。为了更好地阐明的参与IL-23 IL-23 / IL-17 autoinflammatory轴和Th17细胞的活化的免疫病理机制在系统性红斑狼疮,黄等人使用IL-23作为激活剂的直接参与IL-23 IL-23 / IL17炎症轴。它的作用诱导的t细胞活化状态产生IL-17效应细胞因子,促进autoinflammatory反应在系统性红斑狼疮16]。

2.3。地震-

地震最初确定为提高干扰素-的一个因素γ生产在巨噬细胞、T淋巴细胞和DCs (23]。先前的研究也报道,这Th1-related细胞因子参与发起先天和后天免疫反应(24,25]。已经阐明,地震以及il - 12是一种有效的诱导的T淋巴细胞的炎症介质,导致自身免疫性疾病严重的炎症性疾病,如类风湿性关节炎(RA) (26]。在系统性红斑狼疮,先前的研究由我们集团和其他人证明血清/血浆的地震水平的增加影响人,与疾病严重程度呈正相关(13,27- - - - - -29日]。感兴趣的是被发现的尿的地震水平升高显著增加患者建立急性肾小管坏死(30.)和增加患者肾移植后24小时内延迟同种异体移植物功能障碍(31日),这表明地震可能作为肾脏病的预后标志物有助于识别患者肾功能衰竭的风险。可能的致病作用的地震在狼疮小鼠模型的研究进步,证明在自身免疫性红斑狼疮的地震有多方面的作用,在效应显然涉及到两个阶段末的器官损伤,在某些器官,在最初的致病事件(32,33]。

2.4。IL-21

IL-21多效性的细胞因子,由CD4生产⁺Th细胞,调节T细胞的分化和功能,B细胞、自然杀伤(NK)细胞,和DCs通过绑定到受体组成的IL-21受体-α(IL-21Rα)和常见的γ链(34,35]。最近的研究已经暗示IL-21可以调解分化和一代的卵泡辅助T细胞(T_跳频)[34,36)(图1)。然而,自分泌生产IL-21从T_跳频细胞可以强有力地刺激B细胞的分化成antibody-forming细胞通过IL-21R [37]。因此,T的失调_跳频细胞的功能可能与系统性红斑狼疮的发病机制。IL-21已被证明导致自身免疫性疾病的发展不同动物模型的系统性红斑狼疮,实验性自身免疫性脑脊髓炎,和风湿性关节炎35]。IL-21多态性的遗传协会中也得到了证实系统性红斑狼疮(38]。最近的动物研究显示,生产IL-21升高,T_跳频功能障碍在生发中心,和异常的积极选择所需的生发中心B细胞自身抗体的生产和系统性自身免疫(39,40]。

2.5。IL-33

IL-33,小说il - 1细胞因子家族的成员(41),最近被证明参与慢性炎性疾病的发病机理(42- - - - - -44)类似于其他家庭成员il - 1和地震45]。IL-33负责防止寄生虫感染和预防动脉粥样硬化,促进Th2免疫反应(46]。IL-33受体,由ST2和il - 1受体辅助蛋白质,也广泛表达,特别是在Th2细胞和肥大细胞(47),协调重要的效应Th2功能(48]。虽然ST2升高的血清蛋白质系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病患者据报道(49),与疾病活动的因果关系尚不清楚。最近,显著升高血清可溶性ST2 (sST2)但不是IL-33系统性红斑狼疮患者中发现,和sST2的水平被发现与疾病活动和这些疾病的严重性。因此建议sST2水平可能有潜在的疾病活动作为代理标记(44]。在这项研究中,血清IL-33水平之间不存在相关性和sST2水平,红斑狼疮疾病活动,或特定器官的参与。相比之下,其他报道,血清IL-33水平在系统性红斑狼疮与健康对照组相比显著增加(高碳钢)。IL-33水平显著增加与血小板减少有关,erythrocytopenia, anti-SSB抗体,说明IL-33可能对红细胞和血小板起到生物作用或其前驱物在系统性红斑狼疮(43]。总之,IL-33 / ST2系统的作用在SLE的发病机制仍不清楚。

3所示。不平衡的Th1 / Th2转录因子在系统性红斑狼疮

尽管Th1 / Th2平衡的控制已经不清楚,有越来越多的证据表明,两个主要的转录因子,在T细胞(T-bet)和GATA T-box表示结合蛋白3 (GATA-3),辅助细胞分化的决定因素是(50]。T-bet, Th1-specific转录因子,提出启动Th1发展而抑制Th2细胞分化[51]。GATA-3是叫锌指蛋白家族的一员,并提高Th2表型的发展而抑制Th1细胞(52- - - - - -54]。最近的研究已经证明,T-bet和干扰素的mRNA水平γ的相对表达水平和T-bet / GATA-3和干扰素-γ/ il - 4明显更高,相比GATA-3和il - 4的表达越低,在系统性红斑狼疮患者55]。也有显著相关性的mRNA表达T-bet与干扰素-γ和GATA-3 il - 4。此外,相对T-bet / GATA-3和干扰素的表达γ/ il - 4被发现与红斑狼疮疾病活动。此外,升高血浆Th1 / Th2细胞因子的地震/ il - 4的比例也将积极与疾病活动系统性红斑狼疮患者,建议的功能激活在系统性红斑狼疮患者外周血Th1细胞。因此,以前的研究为我们提供了新的见解,比T-bet / GATA-3表达式比水平更丰富的转录因子,这可能是不成比例的影响coexpression在细胞数量的变化。T-bet / GATA-3表达率不仅提高我们理解Th1 / Th2极化,它也可以作为一种辅助工具,进一步评估Th1 / Th2系统性红斑狼疮疾病活动(图的现状和发展1)。

4所示。Th17-Mediated炎症系统性红斑狼疮

除了Th1、Th2细胞,是一种新型的子集IL-17生产效应辅助T细胞,称为Th17细胞,其失调被认为参与系统性红斑狼疮的发病机制(56,57]。转化生长因子(TGF)β,il - 6, IL-21 IL-23牵连了Th17形成(58,59]。其他蛋白质参与他们的微分信号传感器和转录激活3 (STAT3)和retinoic-acid-receptor-related孤儿受体α(RORα)和γ(RORγ)[58]。此外,IL-17效应细胞因子与此相关的细胞类型,IL-21, il - 22生成(60)(图1)。我们这里强调的一些生物效应IL-17暗示Th17-mediated炎症的系统性红斑狼疮。

IL-17类型我17-kDa跨膜蛋白,由六名成员和五个主要由激活T细胞受体(61年]。这是多向性的促炎细胞因子,增强t细胞启动和刺激上皮细胞,内皮细胞,成纤维细胞的细胞产生多种促炎介质,包括il - 1、il - 6、TNF -α和趋化因子62年]。此外,IL-17也施加其影响通过招聘的单核细胞和中性粒细胞趋化因子通过增加当地生产(引发,单核细胞化学引诱物蛋白1,与生长有关的癌基因蛋白-α),促进T细胞渗透通过刺激细胞间粘附molecule-1的表达和激活的T细胞以及放大免疫反应诱导il - 6,前列腺素E₂、集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子(63年]。最后,这些细胞因子与其他细胞因子起增效剂作用,尤其是与il - 1β肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ(63年]。

黄等人表明,系统性红斑狼疮患者血浆/血清水平更高的比高碳钢IL-17 [13,16,56),这与SLE疾病活动呈正相关(16]。因此,IL-17-producing T细胞的频率增加的系统性红斑狼疮患者外周血16,64年]。显著水平的IL-17和干扰素-γ检测系统性红斑狼疮患者的T细胞(64年]。此外,生产过剩的免疫球蛋白G(免疫球蛋白),antidouble链DNA,观察狼疮肾炎患者PBMC的il - 6在刺激与IL-17 [65年),这意味着一个潜在的人类狼疮IL-17进展的作用。另一方面,没有发现海拔IL-17日本狼疮患者的血清群(66年]。最近的证据表明,调节性T细胞(T的能力_{海军学校规则})表达干扰素-γ在系统性红斑狼疮患者和IL-17受损,而T的比例_{海军学校规则}系统性红斑狼疮患者之间的相似和高碳钢67年]。此外,老鼠的研究支持这一概念,IL-17 Th17细胞可能参与发展的狼疮肾炎(56,68年]。例如,IL-17最近被发现的关键的形成autoreactive生发中心自身免疫性BXD2老鼠,一个应变发展lupus-like综合症(69年]。在自发狼疮小鼠模型,新西兰黑(NZB)小鼠,刺激脾细胞的核小体作为自身抗原导致大量IL-17-secreting T细胞的活化70年]。在过继转移天真受体小鼠,IL-23-dependent IL-17 CD4生产⁺效应t细胞Th17子集可以入侵目标器官,促进瀑特异性自身免疫性炎症的发展。一致,黄等人也发现IL-23促炎细胞因子和白介素可以促进疾病严重程度通过激活致病性Th1和Th17细胞通过诱导下游Th1趋化因子CXCL10 IL-17和炎性细胞因子在系统性红斑狼疮,证明IL-23 / IL-17轴可能出现炎症和相关分子作为治疗自身免疫性疾病的治疗目标。

5。趋化因子在系统性红斑狼疮

趋化因子本身是指一组较小的细胞因子(8到12 kDa之间质量)趋化现象的属性,分为四个家庭据半胱氨酸残基的位置。四个CC趋化因子组、C、科学家和残雪₃C, C是一种半胱氨酸和X是任何氨基酸残基(71年]。这些小分子有明确定义的角色在指导细胞迁移所必需的T细胞免疫反应的起始,吸引合适的效应细胞的炎症,网站和调节微分招聘辅助T淋巴细胞(Th1、Th2) (72年- - - - - -74年]。已经有越来越多的证据表明浸润T淋巴细胞和其他白细胞炎症中起关键作用的网站器官参与系统性红斑狼疮(75年]。最近的研究也表明,趋化因子及其受体密切参与调节瀑特异性白细胞贩运和炎症,建议其病理生理学的重要角色自身免疫性疾病,如风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(76年- - - - - -78年]。趋化因子CXCL13新兴研究合并这些趋化因子在系统性红斑狼疮发病机制的重要作用。其它趋化因子,本文将简要讨论主要包括CC和科学家的趋化因子在系统性红斑狼疮疾病扮演一些角色。

5.1。CXCL13

CXCL13 / B淋巴细胞化学引诱物(基线轮廓)是属于科学家趋化因子家族的一个小细胞因子是由细胞在网膜腹膜巨噬细胞,DCs (79年,80年),B细胞对选择性的趋化作用包括B1和B2子集的互动与特定的趋化因子受体CXCR5 [79年,81年]。的积累B1细胞腹腔和脾脏负责体腔免疫和自身抗体的生产发展的自身免疫性疾病小鼠模型(79年,82年,83年]。高浓度的B1细胞已经被记录在患者自身免疫性疾病如干燥综合征和RA (84年,85年]。之前的研究使用小鼠模型的系统性红斑狼疮表明CXCL13 CD11b产生的高度⁺CD11c⁺DCs在靶器官包括胸腺、肾脏chemoattraction B1细胞为靶器官(83年,86年- - - - - -88年]。因此,提高表达的CXCL13髓系树突状细胞(mdc)靶器官可能打破免疫耐受中发挥至关重要的作用在胸腺导致反应CD4的激活⁺Th细胞和自体抗体的招聘生产B细胞在小鼠狼疮的发展83年,87年,88年]。此外,研究表明,CXCL13可以诱导不同CXCR5的贩卖⁺T细胞被指定为T_跳频专门从事高亲和性免疫球蛋白生产在生发中心b细胞次级淋巴组织的毛囊中开发包括淋巴结、脾、扁桃体(36,89年- - - - - -91年]。CD4⁺T_跳频T细胞,位于B细胞毛囊,提供一个helper函数B细胞和代表最庞大、最重要的一个子集的效应T细胞在淋巴组织(37,92年]。几项研究表明,b细胞趋化因子CXCL13 ectopically和胸腺中高度表达,肾为系统性红斑狼疮小鼠模型。对人类的研究也表明,在系统性红斑狼疮患者血清CXCL13水平显著升高和高程与系统性红斑狼疮疾病活动显著相关(93年,94年]。anti-TNF -α治疗被发现能够减少CXCL13在RA患者的血浆水平(95年),它被假定CXCL 13的血清水平可以作为疾病活动的标志类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者。

5.2。CC趋化因子

单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1 / CCL2)是一个原型CC趋化因子,它可以吸引单核细胞、T细胞、NK细胞、嗜碱粒细胞(96年,97年]。增加血清MCP-1 / CCL2观察系统性红斑狼疮患者的疾病进展的活动相比,高碳钢(98年]。进一步的调查报道,脑脊髓液(CSF) MCP-1 / CCL2水平明显高于神经精神症状的全身性红斑狼疮(NPSLE)病人比non-NPSLE病人[99年]。调节激活后,正常T-cell-expressed和分泌(咆哮)/ CCL5是另一个CC趋化因子吸引单核细胞,记忆T细胞,NK细胞(One hundred.]。增加等离子体咆哮/ CCL5浓度在系统性红斑狼疮患者被发现比控制,并与咽部得分显著相关(101年]。此外,mir - 125 a的表达被发现导致的高表达咆哮/ CCL5在系统性红斑狼疮102年]。除此之外,狼疮性肾炎动物模型和患者的研究表明,炎症趋化因子,特别是CCL2和CCL5,之前在肾组织和尿液检测其他炎症的迹象103年- - - - - -106年]。这一发现,尿液趋化因子已被建议作为一种可能性作为肾系统性红斑狼疮耀斑(生物标记物107年),这表明这些循环趋化因子的血浆浓度减少狼疮肾患者参与可能导致从尿液中蛋白质泄漏。

5.3。科学家趋化因子

移行细胞诱导protein-10 (IP-10) / CXCL10和monokine引起gamma-interferon (MIG) / CXCL9,科学家的原型家庭,主要用于激活Th1细胞趋化现象的活动,参与各种Th1-dominant自身免疫性疾病的发病机制71年,108年]。合成和表达式从中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞诱导干扰素-γ,这个反应是抑制il - 10、il - 4 (71年,109年]。Th1细胞和干扰素-γ被证明是重要的发展中自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮细胞介导炎症(5),因此牵连,这些趋化因子可能在SLE的发病机制有重要作用。此外,一些研究已经表明,水平IP-10 / CXCL10和MIG / CXCL9显著升高活跃系统性红斑狼疮(98年,110年,111年]。此外,Okamoto等人报道,IP-10 / CXCL10调节的中枢神经系统(CNS)流体NPSLE [112年,113年),这表明IP-10 CSF / MCP-1比率是一个有用的诊断NPSLE的标志(112年]。另一方面,科学家趋化因子CXCL8和处于强有力的化学引诱物,活化剂的T细胞,中性粒细胞,从而增强其促炎和proangiogenic活动(114年]。他们也刺激中性粒细胞脱颗粒释放活性氧自由基,从而诱发急性炎症反应(115年,116年]。他们也被证明是显著升高血清中活跃的红斑狼疮患者,和与疾病活动相关的海拔是111年]。

6。细胞内信号通路在系统性红斑狼疮

信号转导是指有序生化过程由一个信号或刺激在单个细胞转移。这个级联从绑定的细胞外信号分子与细胞表面受体,触发一个初始刺激传播到细胞质中。如今,最知名的和已建立的信号转导通路已被确认是增殖蛋白激酶(MAPK)途径。MAPKs丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶,可以被磷酸化激活细胞外的刺激,如有丝分裂原,生长因子,细胞因子,渗透压力117年,118年]。核易位激活MAPKs可以诱导和transactivate转录因子包括核因子- (NF)κB和激活蛋白1,促进基因转录的调节细胞活化、增殖,细胞凋亡,细胞因子的表达,趋化因子、粘附分子,和金属蛋白酶(117年,118年]。三个主要的不同MAPKs,第42页/ p44细胞外signal-regulated激酶(ERK) c-Jun NH2-terminal蛋白激酶(物),和p38 MAPK,已确定在哺乳动物细胞。NF -的激活κB、物和p38 MAPK在cytokine-mediated信号通路调节中扮演至关重要的角色的释放的嗜酸性粒细胞趋化因子和粘附分子的表达和Th细胞(119年- - - - - -121年]。激活p38 MAPK已被证明是至关重要的b细胞活化导致Ig生产,和p38 MAPK调节许多细胞因子的生产,包括白介素促进浆细胞的分化和生存122年]。此外,B-cell-activating因子TNF家族,b细胞激活和分化的一个重要因素,是通过物和p38 MAPK[监管123年]。此外,核转录因子激活T细胞(NFAT), ERK和物通路的下游转录因子,对T和B淋巴细胞激活和分化至关重要(124年),和具体anti-NFAT药物治疗已被证明是对风湿性关节炎药物医疗设备,炎性关节病,和相关的自身免疫性疾病125年]。

7所示。细胞因子之间的相互作用,趋化因子和信号分子在系统性红斑狼疮

如前所述,SLE的免疫发病机理是一个复杂的过程,涉及各种细胞因子的交互和协同效应,趋化因子和信号分子,使系统性红斑狼疮疾病活动。这个小节将突出最近的更新在所有这些代理之间的交互促进对系统性红斑狼疮疾病活动。

7.1。地震和趋化因子的作用

地震的潜在作用,趋化因子在系统性红斑狼疮疾病的恶化一直强调在一项研究中,提供有价值的信息发展的系统性红斑狼疮疾病标记(111年]。在这项研究中,血浆浓度CXCL10, CCL5, CXCL9, CXCL8,处于受控,CCL2在系统性红斑狼疮患者显著升高,海拔与疾病活动显著相关。此外,血浆浓度的地震被发现将积极与生产CXCL10、CXCL9,处于受控,CXCL8系统性红斑狼疮患者,它也被证明是一个强有力的costimulus这些趋化因子的诱导PBMC释放激活有显著增加体外生产这些炎症趋化因子在PBMC培养在地震的存在。

这可以提高我们的知识,成功交付相应的人口白细胞急性炎症将取决于网站的本地诱导趋化因子合成,和颞白细胞趋化因子受体的表达。与此同时,趋化因子表达式是受促炎细胞因子的影响,主要的地震,在当地环境的细胞的刺激。此外,炎症的地震活动,连同Th1细胞因子的诱导干扰素-γ和Th细胞,激活自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T lymphocytes-inflammatory趋化因子,甚至可能提高Th1-mediated炎症过程,激活NK细胞和T细胞,巨噬细胞的迁移对启动和保持系统性红斑狼疮的Th1免疫反应。总之,提高血浆浓度的相关性体外生产炎症趋化因子与疾病活动,及其与地震,支持,Th1 / Th2淋巴细胞和中性粒细胞的趋化性是重要的在系统性红斑狼疮发病机理。

7.2。CXCL13和IL-21的角色

最近的一项研究[93年)表明,CXCL13和IL-21可能与免疫发病机理由T的函数_跳频在系统性红斑狼疮细胞血清水平的这些细胞因子被发现在狼疮患者显著升高CXCL13浓度相关的积极和显著的增加咽部得分。此外,细胞表面的表达CXCR5 Th和B细胞和IL-21R B细胞被发现在系统性红斑狼疮患者显著降低,这表明大部分分化T_跳频细胞从循环迁移到淋巴器官在激活期间系统性红斑狼疮疾病发展。这一块的信息表明,生产CXCL13升高,高飞球的一击,IL-21可能与T的函数_跳频免疫发病机理的系统性红斑狼疮,CXCL13可能作为一种潜在的系统性红斑狼疮疾病标记。

7.3。IL-23, IL-17,地震,Th17, CXCL10

的致病作用IL-23 / IL-17 autoinflammatory轴在系统性红斑狼疮阐明在最近的一项研究[16]。首先,平行升高血浆il - 12、IL-17 CXCL10浓度表现出正相关与狼疮肾损伤患者咽部,支持这些细胞因子级联可以发挥病理作用autoinflammatory反应发展的系统性红斑狼疮患者患有严重疾病,通过招募效应白细胞进入发炎组织编排的免疫反应的炎症。其次,当使用IL-23作为活化剂,CD3和CD28 costimulated PBMC反应异常体外IL-17的生产提供了坚实的证据的直接参与IL-23 IL-23 / IL-17炎症轴,以起到诱导的t细胞活化状态产生IL-17效应细胞因子,促进autoinflammatory反应系统性红斑狼疮。第三,体外白介素,IL-23, IL-17 PMBC显著增强了地震的存在表明,炎性细胞因子il - 12的表情,IL-23, IL-17和激活Th17细胞部分受促炎细胞因子的地震在当地环境的细胞在刺激。IL-23-mediated IL-17-producing Th细胞的激活在系统性红斑狼疮患者密切可能受到地震活动的影响,而协调系统性红斑狼疮的炎症。总之,促炎细胞因子的地震和白介素家族细胞因子il - 12和IL-23能促进疾病严重程度通过激活致病性Th1和Th17细胞通过下游Th1趋化因子CXCL10和炎性细胞因子的诱导IL-17在系统性红斑狼疮。

7.4。MAPK的作用、地震和CXCL10

至于MAPK转导通路的角色在SLE的发病机制,高度异常ERK和NF -κB活动在狼疮患者T淋巴细胞的报道(126年,127年]。林恩激酶缺乏症在B淋巴细胞和T淋巴细胞也减少ras-MAPK被证实在系统性红斑狼疮患者128年- - - - - -130年]。最近的一项研究进一步巩固了事实p38 MAPK和物的关键信号分子调节T和B淋巴细胞的inflammation-mediated多动症在系统性红斑狼疮(131年]。在这项研究中,基底p38 MAPK在CD4的表达⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞和B淋巴细胞已被证明是在系统性红斑狼疮患者显著提高,和的表达phospho-p38 MAPK在CD4⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞和B淋巴细胞、CD8 phospho-JNK⁺T淋巴细胞和B淋巴细胞也显著升高的系统性红斑狼疮患者在激活的地震,表现出显著的相关性Th1趋化因子CXCL10的血浆浓度。此外,在IL-18-activated phospho-JNK CD8的表达⁺T淋巴细胞和相对比例(%)褶皱增加phospho-JNK在地震-激活B淋巴细胞的表达与系统性红斑狼疮疾病活动指数显著相关。因此,inflammation-mediated激活物和p38 MAPK信号通路在T和B淋巴细胞可以潜在的细胞内机制导致系统性红斑狼疮淋巴细胞过度活跃。

8。模式识别受体在系统性红斑狼疮:朋友还是敌人

系统性红斑狼疮的传染病病原学长期假设[132年- - - - - -134年)在系统性红斑狼疮和发现PRRs,细菌和病毒的作用在SLE的发病机制一直精力充沛。PRRs可以警报和激活先天免疫系统通过识别守恒的分子模式来区分其为病原体外在的分子模式(pamp)和内源性危险分子模式(抑制)。几个PRRs参与病毒成分的识别,如基因组DNA和RNA, replication-independent。此外,细胞表达细胞内RNA解旋酶功能作为积极的PRRs病毒复制(135年]。这些PRRs也基本建立由触发I型干扰素抗病毒免疫反应。

8.1。toll样受体在系统性红斑狼疮

被研究最多PRRs, toll样受体(通常)介导的细胞内信号是一个至关重要的先天和适应性免疫之间的联系136年),这主要是合理结构保守分子图案称为pamp引发NF -κB, p38 MAPK、物和干扰素通路,从而导致转录因子的易位,细胞因子调制,IFN-stimulated基因调控导致炎症反应(137年]。TLR的刺激pamp是一个重要的先决条件归纳各种自身免疫性疾病(138年]。迄今为止,至少有10人通常已经被识别,和人类TLR1-9的功能特征(138年,139年]。细胞表面通常(TLR-1、2、4、5、6)设计用于细胞外病原体的接触,而细胞内通常(TLR-3 7、8和9)对细胞内pathogen-derived产品(140年]。

系统性红斑狼疮的动物研究表明,通常在狼疮鼠的发病机制十分重要。例如,在骨髓分化主要响应基因(MyD) 88 -缺乏推广/ MpJ-Fas (lpr)(推广/ lpr)小鼠,MyD88-dependent和独立的信号被发现在自身免疫性肾炎的发展起到至关重要的作用[141年]。双重抑制剂的治疗lupus-prone老鼠tlr 7和TLR-9被发现导致自身抗体生产的减少和改善疾病症状(142年]。Lupus-prone老鼠缺乏tlr 7也未能产生抗体RNA-containing抗原如史密斯,减少淋巴细胞活化和血清免疫球蛋白(143年]。相反,没有TLR-9会加剧疾病活动的激活淋巴细胞和血浆树突细胞(髓样),诱导的后续增加血清免疫球蛋白和干扰素-γ(143年]。证据显示,TLR-9参与class-switching致病性自身抗体在系统性红斑狼疮(生产144年,145年]。因此,活跃的系统性红斑狼疮患者已经被证明有调节表达TLR-9外周血记忆和血浆B淋巴细胞,这表明内源性核酸释放细胞凋亡刺激通过TLR-9 B淋巴细胞和可能导致系统性红斑狼疮发病机理(146年]。调节tlr 7和TLR-9 mRNA的表达,与干扰素-γ信使rna在PBMC,也可能导致人类红斑狼疮的发病机制(147年]。一致,其他研究也显示,PBMCs的系统性红斑狼疮患者具有更高的表达通常更容易被不同的TLR配体激活高碳钢(相比147年,148年),这表明细胞外病原体的先天免疫反应和self-originated DNA在系统性红斑狼疮中扮演通过TLR激活免疫病理作用。

我们组的最新研究发现,antagonist-mediated减少细胞内通常会作为强有力的催化剂的先天免疫反应参与了人类乳头状瘤病毒(HPV)感染的患病率更高系统性红斑狼疮(149年]。TLR拮抗剂,如羟氯喹,可能减少细胞内的表达通常在系统性红斑狼疮患者,从而增加收购HPV感染的风险。此外,高危人乳头状瘤病毒感染可能发挥主导作用,进一步下调细胞内的表达TLR在系统性红斑狼疮患者人乳头状瘤病毒感染导致持续性感染的患病率较高,建议避免刺激的差别,对这些先天免疫系统,这可能允许持久性的HPV在系统性红斑狼疮,显然是免疫逃避策略的一部分,建立持久性感染致癌HPV (149年]。

8.2。在系统性红斑狼疮Nucleotide-Binding寡聚化域包含2

与well-elucidated包围的通常,细胞质核苷酸结合oligomerisation域(点头)受体是一个新家庭的PRRs识别细胞外pamp的150年,151年]。两个nod样受体(NLR)蛋白,即NOD1 NOD2,可以参与特定主题的信号事件触发主机识别细菌的肽聚糖(PGNs),激活,诱导促炎介质的生产(150年]。NOD1识别产品的革兰氏阴性细菌(二氨基庚二酸),而NOD2感官胞壁二肽(MDP),肽聚糖肽是从革兰氏阴性和革兰氏阳性菌(152年]。它已经表明,NLRs补充和协同通常在先天免疫反应(153年- - - - - -156年]。NLRs与克罗恩氏病和炎症性关节炎(155年- - - - - -157年]。然而,精确的机制NOD-mediated承认PGNs炎性疾病的发病机制仍不清楚。除了公认的联系NOD2基因变异和系统性红斑狼疮(158年- - - - - -163年),是知之甚少的表达和功能NOD2在系统性红斑狼疮164年]。我们最近的研究证明NOD2的超表达单核细胞的免疫抑制剂天真的系统性红斑狼疮患者较长的过程可能导致激活PBMCs产生促炎细胞因子,暗示细胞外病原体的先天免疫反应的免疫病理机制在系统性红斑狼疮165年]。相反,免疫抑制治疗可能在CD8下调NOD2的表达⁺T,单核细胞、mdc和髓样在系统性红斑狼疮随后减少监管细胞因子il - 10,允许一个异常炎症反应造成对SLE的免疫病理机制的监管,增加细菌感染的风险为代价的(165年]。NOD1表达式在系统性红斑狼疮患者PBMC子集和高碳钢不能用流式细胞术检测(165年]。

最近,增加人乳头状瘤病毒的流行和肺结核(TB)在系统性红斑狼疮报道我们组和其他人(166年- - - - - -169年]。是否免疫逃避策略、特定的细菌或病毒能逃脱PRRs识别,建立持续感染在系统性红斑狼疮中扮演一个重要部分host-pathogenic交互需要进一步考虑。感染过程的进一步说明和对感染和免疫反应探索受体激动剂的功效作为消除感染细胞在SLE的治疗工具将值得调查。

9。结论

SLE的免疫病理学机制的理解与萌芽逐渐演变研究评估活化的单核细胞,T, B淋巴细胞对刺激的各种刺激和底层细胞内信号传导机制。这进一步增强我们目前和有限的知识关于细胞在SLE的免疫发病机理,机理和途径的阐明发展潜力和小说疗法在治疗这种慢性免疫障碍。治疗物或p38MAPK通路的抑制剂170年,171年)和抗体IL-21, CXCL13 [172年,173年],TLR [174年,175年)已被证明表现出一些有前途的有利影响。希望,更先进的技术的出现和兴起更多的研究中,我们理解这种难以捉摸的疾病在未来可以进一步加强。

确认

在作者的实验室工作是由香港中文大学直接资助,研究资助委员会和健康和卫生服务研究基金。

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