肾脏疾病引起的补失调:收购,继承,更来了

文摘

遗传和后天失调的补充替代途径在多个肾疾病起着重要的作用。近年来,致病突变的鉴定和遗传变异在补体调节蛋白作出了显著贡献我们的知识glomerulopathies相关发病机制的补充。在这些疾病的缺陷补控制的沉积导致激活补产品中发挥着关键作用。因此,complement-related glomerulopathies表现为肾小球补充组件3 (C3)沉积在缺乏当地免疫球蛋白存款现在集体所描述的术语“C3 glomerulopathies。“重建治疗策略的补充规定,补充封锁与anti-C5单克隆抗体eculizumab或血浆置换成功的C3 glomerulopathies。在一些情况下然而,进一步说明潜在的缺陷在补体旁路等待开发pathogenesis-specific疗法。

1。介绍

中央功能肾脏的全身体内平衡是建立在足够的血流量和压力,充足的肾小球毛细血管表面选择性过滤,和随后的分泌和重吸收溶质的管状系统。肾小球的过滤单元的重要作用可以估计的事实,大多数疾病导致慢性肾脏疾病和终末期肾病透析或移植的必要性是由glomerulopathies引起的。肾小球作为专门的毛细管旋卷容易任何血管损害和影响的广义微血管病的常见疾病如糖尿病或高血压动脉。然而,肾小球也可以受到特定循环因素的影响,包括肾小球抗原、抗体循环免疫复合物或激活因子特异表达的补充系统。

补系统作为一个先天免疫系统的重要组成部分发挥着不可或缺的作用,消除入侵的微生物的第一道防线(1,2]。此外,补充天然免疫与适应性免疫系统的桥梁。toll样受体之间的相声先天免疫系统的另一个关键组件的补充系统研究的一个关键方面的协同互动增加炎症反应的激活(3]。补体激活贯穿三个主要途径(经典,选择,和mannose-binding凝集素),所有生成的酶复杂C3-convertase C3 C3a和C3b劈开。是有区别的,四个主要激活步骤:启动激活,激活和C3-convertase放大,C5-convertase激活,激活终端通路活动特点是组装膜的攻击复杂(MAC) (4]。重要的是,另一种途径是不断激活在低水平。然而,级联级数和激活是严格控制通过补体调节蛋白如补体因子H (CFH)和补充因子(CFI):我的两个最重要的抑制性蛋白替代途径。

补充失调被公认的早期是一个中心事件在许多肾病,补体激活的和外围标记(尤其是血清C3和C4)常规测试不同收购肾疾病,例如,传染病后glomerulopathy和增生性狼疮肾炎肾小球毛细管炎由于冷沉球蛋白血症或胆固醇栓塞。此外,越来越多的遗传性肾脏疾病和肾脏疾病由于后天因素和遗传易感性等补充失调发现典型的溶血性尿毒症综合征(摘要)和membranoproliferative肾小球肾炎(MPGN)形式包括致密物沉积(DDD), C3肾小球肾炎(C3GN)和CFHR5肾病(图1)[5,6]。突变CFH随后导致CFH障碍和摘要是最好的已知的致病突变,但在其他几个突变基因编码补充因素和调控蛋白已确定在complement-related glomerulopathies(例如,C3, CFI CFHR1-5, MCP(膜辅助因子蛋白))。全基因组关联分析最近增加了小说在补充基因多态性和致病突变的遗传complement-related肾病(7,8]。在下面我们给小的概述complement-related glomerulopathies。与知名nonrenal综合症典型溶血尿毒综合症,是血液和神经系统症状,不会被讨论。

图1

失调的替代补级联由于收购或遗传因素导致缺陷补控制导致一系列complement-associated glomerulopathies。C3是生成C3a和C3b裂解。绑定C3b因子B后,复杂的是D形成C3-convertase裂解的因素。最初的不断开辟C3转化酶在低利率(称为“空转”的替代途径)。绑定的另一个C3b-fragment C3-convertase创建一个C5-convertase之后途径收益以同样的方式作为经典途径招聘额外补充因素最终膜攻击形式复杂的(MAC)。另一种途径是严格受补体调节蛋白(红色)中列出。突变、基因变异或抗体补体调节蛋白或C3-convertase导致异常C3-convertase活动。随后沉积激活补产品导致一系列complement-associated glomerulopathies。缩写:C3;补充组件3,CFHR3; complement factor H related protein, AP; alternative pathway.

2。C3 Glomerulopathy

MPGN患者由于蛋白尿,补充调节异常清单(微)血尿和可变程度的肾功能不全。肾活检结果显示双轮廓肾小球基底膜的改变主要是由于皮下存款,除了各种额外的和额外的改变如肾小球内存款(6]。可以immune-complex-mediated MPGN,必须采用特定的免疫荧光在评估肾活检来区分immunglobulin-mediated MPGN和complement-mediated MPGN。

基于本地化的存款在电子显微镜,MPGN已经分为三种不同类型:I型(皮下存款),II型(膜内的存款)和类型III(皮下和牙龈存款)9]。I型和III通常immunglobulin-mediated疾病引起的免疫复合物的沉积由于例如循环免疫复合物,单克隆丙种球蛋白病或慢性感染。MPGN二世也称为致密物沉积病,特点是补充组件3 (C3)包含密集存款的肾小球基底膜的结果补充替代通路的失调。是直接由沉积引起的炎症的补充产品,免疫球蛋白无关,因此没有观察到免疫荧光研究[6]。

MPGN导致一些混乱的子群所有类型的MPGN染色阳性C3但immunglobulin染色可以MPGN的负面甚至在某些情况下我和III。Sethi等人因此提出一个分类由免疫荧光结果,分类MPGN是免疫球蛋白积极或消极的(10]。因此,immunoglobulin-negative但C3-positive MPGN新被称为C3 glomerulopathy。C3 glomerulopathies C3GN和DDD的例子可以区分电子显微镜结果(见表1)。

C3GN似乎是一个关键的例子补体替代特异表达和终端的沉积补充触发尽管缺乏抗体沉积(5,10,11]。除了一些致病突变的识别在替代途径抑制剂,一些自身抗体导致替代途径的激活或堵塞蛋白质也被确认为C3GN的一个原因。在最近的一项研究由Servais et al ., C3GN患者(患者和额外的其他形式的MPGN)筛选突变和罕见变异CFH,CFI,和MCP(12]。虽然基因异常患者中发现C3GN影响类似于个人的报告摘要,遗传背景可能会专门为各自的临床和组织学表型(12]。罕见的,最近描述变体C3GN CFHR5肾病,单基因疾病引起的突变基因编码补充factor-related蛋白5 (CFHR5) [7]。CFHR5 CFH结构相关,并可能作为辅因子抑制C3-convertase [13]。在一群家族CFHR5肾病患者共享相同的创始者突变,这是表明phenotype-spectrum家庭成员之间是广泛的14]。这种表型异质性,假设其他因素诱发修饰基因和环境因素等complement-activating感染也扮演了一定的角色在疾病的发展和表型。CFHR5 CFH相关蛋白家族中的一员,包括5蛋白质;CFHR1-5。对这些蛋白质的功能,但是有越来越多的证据表明,这些蛋白质可以参与家庭疾病发展或保护补充失调,分别。CFHR1抑制C5-convertase活动和终端复杂的形成。CFHR3也补充监管活动,因为它能抑制C3-convertase [15]。有趣的是,一个完全没有的基因(CFHR3-1)在正常人群中并不少见。的删除CFHR3-1甚至与保护相关补充——和年龄相关性黄斑变性以及IgA肾病最常见mesangioproliferative肾小球肾炎与当地著名的系膜IgA和二级补体激活(16]。在最近的一项研究中,一种混合CFHR3-1基因被证明导致家族C3 glomerulopathy [17]。作者提出一个可能的主导机制的遗传改变导致这两个蛋白的表达增加,干扰补充处理,导致积累C3 (17]。

致密物沉积病(DDD)密切相关C3GN和最近的数据表明,都可能代表极端的连续光谱complement-related MPGNs [6,12]。这两种疾病显示类似的特性在光和免疫荧光显微镜和他们通过电子显微镜是有区别的。这里,C3GN特点是系膜、皮下和膜内的存款,而DDD的特点是osmophilic密集的存款在肾小球和肾小管基底膜18,19]。通过一个先进的质谱方法对肾小球隔离,塞提等人发现激活组件的替代途径和终端患者补体DDD (20.]。由于肾脏移植后复发率很高,DDD的系统性原因已被早期的建议。因此,识别第一C3肾脏的因素(C3Nef)作为一个稳定C3-convertase的自体抗体,是一个重大的成就(21]。C3Nefs是最常见的存在与替代通路失调在DDD (22]。绑定的C3Nef替代C3-convertase增加其半衰期导致不受控制的替代途径激活和大量消费C3。然而,C3Nef活动并不总是与等离子体C3水平低对DDD C3Nef并不是特定的,因为这可以找到在其他疾病以及在健康个体23]。DDD是不太常见的原因抑制CFH自身抗体,CFH不足,或功能CFH-defects,后者由于基因突变导致CFH活动下降。突变,导致一个完整CFH缺很少,和大多数功能CFH缺陷等离子沿着CFH正常水平(24,25]。有趣的是,并非所有患者功能CFH缺陷发展DDD, CFH不足也会导致摘要,并不是所有的人有相似的遗传变异发展相同的表型(8]。

为了分析替代通路失调的原因,几组研究DDD军团使用功能和基因检测(12,22]。在这些研究中,可能的原因为补充失调在DDD约80%的病人(也可以发现12,22]。检测C3Nef是最常见的单一的发现,但在一些病人也CFH或循环流化床的自身抗体检测22]。基因变异的CFH被发现在10 - 17%的DDD患者(12,22]。值得注意的是,一个功能性CFH缺陷经常共存与C3Nef的存在。同样,在C3GN C3Nef的检测是最常见的补充异常中发现45%患者C3GN筛选的Servais et al。12]。除了C3Nef,附加CFH的自身抗体,循环流化床的单个组件C3-convertase (C3b和因子B)被描述在C3 glomerulopathies [12,18,26- - - - - -28]。Anti-factor B自身抗体与DDD例如被发现在一个病人,能够绑定,从而稳定C3-convertase导致消费增加C3 (28]。这再次表明,DDD和C3GN有许多共同的致病的和组织学方面,可能代表极端的连续体。

3所示。治疗

为了减少蛋白尿和改善血压控制,非特异性治疗血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II型受体阻滞剂建议在所有的病人。与C3 glomerulopathies的发病机制的进一步了解更具体的疗法可以应用。C3Nef或患者自身抗体CFH或流化床免疫抑制疗法包括利妥昔单抗或血浆置换已报告减缓疾病进展或有助于避免移植后复发(19,26]。

增加知识潜在机制和具体的补体C3 glomerulopathies缺陷,具体complement-targeting疗法已成功应用在一些情况下DDD和C3GN。可以预期,在这些罕见疾病大规模临床研究失踪。尤其是eculizumab人性化anti-C5单克隆抗体,代表了一种有前途的代理块C5b-9形成,补体级联的终端事件。抗体已通过美国食品和药物管理局以及欧盟委员会(European Commission)治疗阵发性夜间血红蛋白尿,最近,非典型溶血尿毒综合症。Eculizumab甚至建议是一个有效的代理患儿肠出血性大肠杆菌(肠出血性大肠杆菌)引起溶血性尿毒综合征(29日]。然而,这不是明显的病例对照研究报告主要是中年人口最近爆发的肠出血性大肠杆菌引起的溶血性尿毒综合征在德国北部[30.]。但对于DDD和MPGN CFHR1不足,最近轶事的报告显示的治疗效果eculizumab稳定肾功能,减少蛋白尿(31日,32),甚至改善组织病理学结果(33]。在最近的一项研究报告的三个主题与DDD和三个科目C3GN eculizumab一年治疗,对治疗的反应被认为在一些,但并不是所有的病人。升高血清膜攻击复杂的规范化治疗,血清肌酐和改善蛋白尿减少(34]。最近eculizumab显示患者病理报告C3GN新创单克隆IgG-kappa染色的分布与C3和C5b-9后处理协议活检,表明绑定C5和肾小球沉积eculizumab [35]。正如作者状态,这些治疗导致的长期临床意义免疫存款一起明显drug-tissue相互作用尚不清楚。eculizumab旁边有针对性,但昂贵的治疗选择新鲜冷冻血浆(FFP)注资给几例功能性CFH赤字,导致进一步的预防疾病进展(36,37]。在最近的一个病例报告的两个无关的MPGN MPGN二世与患者自身抗体结合因子B和C3,一个病人接受免疫抑制治疗导致明显降低的自身抗体(26]。

为了指导这类疾病具体治疗,它可能成为重要的综合评估补体旁路更肾活检的病人与C3 glomerulopathy一致。补充蛋白质(CFH CFI CFB),补充降解产物(C3c C3d)、血清可溶性膜攻击复杂(sMAC)和疾病相关的自身抗体(C3肾脏的因素,anti-factor H, anti-factor B, anti-C3b [26)可能扩大补充诊断阿森纳在未来特定的标记。

4所示。结论

总之,肾脏疾病表型的光谱由于补充失调是多样化的。仍在增长:在最近的病例报告,塞提等人报道的单核苷酸多态性基因编码CFH和C3与局灶节段性肾小球硬化症的发展(FSGS),潜在的扩展补充失调的参与“podocytopathies”(38,39]。有趣的是,这一发现符合欧洲肾cDNA银行的数据表明变更complement-related intraglomerular转录水平的基因产物在FSGS (自己的未发表的观察)。

如前所述,孟德尔遗传学等几个独立的方法,全基因组关联研究,转录组和蛋白质组学方法以及组织病理学和功能性研究强调补充调节异常的相关性在几个肾脏疾病,目前进行重新定义。病理生理学的深入洞察,目标更具体的补充疗法可能会用于治疗ultrarare和更频繁的complement-associated肾疾病。

确认

c·d·科恩是支持的其他Kroner-Fresenius基金会和瑞士国家科学基金会在坐标系的国家中心能力研究:Kidney-Control的体内平衡(NCCR Kidney.CH)。

引用

1. m . j . Walport“免疫学进展:补充两部分(第一),“《新英格兰医学杂志》上,卷344,不。14日,第1066 - 1058页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . j . Walport“免疫学进展:补充两部分(第二),“《新英格兰医学杂志》上,卷344,不。15日,第1144 - 1140页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 霍尔斯特,A.-C。雷比、j·e·霍尔和m . o . Labeta”补充的人数:炎症相声Toll样受体和受体之间的补充过敏毒素C5a,”麻醉,卷67,不。1、60 - 64、2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. p . f . Zipfel和c . Skerka补充监管机构和抑制蛋白质,”自然评论免疫学,9卷,不。10日,729 - 740年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. f . Fakhouri诉Fremeaux-Bacchi l·h·诺埃尔·h·t·库克和m·c·皮克林“C3 glomerulopathy:一个新的分类,”自然评论肾脏学》第六卷,没有。8,494 - 499年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. Sethi和f . c . Fervenza”Membranoproliferative glomerulonephritis-a新看一个旧的实体,”《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。12日,第1131 - 1119页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d·p·盖尔·e·g·德豪尔赫·h·t·库克et al .,“识别H-related补充因素的突变蛋白5与肾小球肾炎病人塞浦路斯的起源,”《柳叶刀》,卷376,不。9743年,第801 - 794页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. p . j . Caprioli Bettinaglio Zipfel, et al .,“家族性溶血性尿毒症综合征的分子基础:因子H基因的突变分析揭示了一个热点简而言之共识重复20日”美国肾脏病学会杂志》上,12卷,不。2、297 - 307年,2001页。视图:谷歌学术搜索
9. e·c·杰克逊,a·j·麦克亚当斯c . f .冲突j . Forristal t·r·韦尔奇和c d .西方“membranoproliferative肾小球肾炎类型之间的差异我在临床表现和III,肾小球形态、补摄动,”美国肾脏疾病杂志》上,9卷,不。2、115 - 120年,1987页。视图:谷歌学术搜索
10. 塞提,c . m . Nester和r . j . h·史密斯,”Membranoproliferative肾小球肾炎和C3 glomerulopathy:解决困惑,“肾脏国际,卷81,不。5,434 - 441年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . Sethi f . c . Fervenza y . Zhang et al .,“增生性肾小球肾炎次要功能障碍的替代途径的补充,“临床美国肾脏病学会杂志》上》第六卷,没有。5,1009 - 1017年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . Servais L.-H。诺埃尔,l . t . Roumenina et al .,“收购和基因补充异常发挥重要作用在致密物沉积病和其他C3 glomerulopathies”肾脏国际,卷82,不。4、454 - 464年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j·l·麦克雷t . g . Duthy k . m . Griggs et al .,“人为因素H-related蛋白5代数余子式活动,抑制C3转化酶活动,结合肝素和c反应蛋白与脂蛋白和同事,”免疫学杂志,卷174,不。10日,6250 - 6256年,2005页。视图:谷歌学术搜索
14. y Athanasiou, k . Voskarides d·p·盖尔et al .,“家族C3 glomerulopathy与CFHR5突变:16 91名患者的临床特征的起源,”临床美国肾脏病学会杂志》上》第六卷,没有。6,1436 - 1446年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. l . g . Fritsche:劳尔,a·哈特曼et al .,“人类补体调节蛋白的失衡CFHR1, CFHR3 H和因素影响年龄相关性黄斑变性(AMD)的风险,”人类分子遗传学,19卷,不。23日,第4704 - 4694页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a·g·Gharavi k . Kiryluk m . Choi et al .,“全基因组关联研究识别易感性位点IgA肾病,”自然遗传学,43卷,不。4、321 - 327年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. t·h·马利克·j·拉文e . g . De Jorge et al .,“混合CFHR3-1基因家族C3 glomerulopathy原因。”美国肾脏病学会杂志》上,23卷,不。7,1155 - 1160年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. s . Sethi f . c . Fervenza y . Zhang et al .,“C3肾小球肾炎:临床病理的研究结果,补充异常,肾小球蛋白质组,治疗和随访,”肾脏国际,卷82,不。4、465 - 473年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. r . j . h·史密斯、c·l·哈里斯和m·c·皮克林“致密物沉积病”,分子免疫学,48卷,不。14日,第1610 - 1604页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. s . Sethi j·d·布莱恩j . a . Vrana et al .,“肾小球的致密物沉积病包含组件替代补体和终端,“肾脏国际,卷75,不。9日,第960 - 952页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r·e·斯皮策·e·h·Vallota j . Forristal et al .,“肾小球肾炎患者血清C′3裂解系统,”科学,卷164,不。3878年,第437 - 436页,1969年。视图:谷歌学术搜索
22. y, n·c·梅耶,k . Wang et al .,“在致密物沉积病替代通路失调的原因,“临床美国肾脏病学会杂志》上,7卷,不。2、265 - 274年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a·t·辛s·m·Imherr施特劳斯,h·辛和c模具,“C3肾脏的因素和hypocomplementaemia临床健康个体,”临床和实验免疫学,54卷,不。1,第258 - 253页,1983。视图:谷歌学术搜索
24. t·H·j . Goodship y Pappworth, t·托斯et al .,“因子H membranoproliferative肾小球肾炎的自身抗体,”分子免疫学,52卷,不。3 - 4、200 - 206年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. c .轻轻地Schlotzer-Schrehardt, m . Kirschfink p . f . Zipfel b·霍普,“MPGN II-genetically由有缺陷的补充规定?”小儿肾脏学,22卷,不。1,2 - 9,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 问:陈,d·穆勒B鲁道夫et al .,“结合C3b B自身抗体和MPGN II型和因素,”《新英格兰医学杂志》上,卷365,不。24日,第2342 - 2340页,2011年。视图:谷歌学术搜索
27. 所罗门t . s . Jokiranta a, m . k . Pangburn p . f . Zipfel Nephritogenic和美国梅里。λ轻链二聚体:一个独特的人类miniautoantibody对H补充因素,”免疫学杂志,卷163,不。8,4590 - 4596年,1999页。视图:谷歌学术搜索
28. Strobel, m·齐默k . Papp j . Prechl和m . Jozsi“Anti-factor B自身抗体在致密物沉积病,”分子免疫学卷,47号7 - 8,1476 - 1483年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. l . Anne-Laure m . Malina诉Fremeaux-Bacchi et al .,“Eculizumab严重shiga-toxin-associated溶血尿毒综合症,”《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。26日,第2563 - 2561页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·梅恩,m·尼奇克,r . Stingele et al .,“验证肠出血的治疗策略大肠杆菌O104: H4诱发溶血性尿毒综合征:病例对照研究。”英国医学杂志,卷345,不。7869年,文章ID e4565, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. e .盖娜m .德国诺丽色,g . Remuzzi“Eculizumab致密物沉积病病人,”《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。12日,第1163 - 1161页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. s . Radhakrishnan a . Lunn m . Kirschfink et al .,“Eculizumab和耐火membranoproliferative肾小球肾炎”,《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。12日,第1166 - 1165页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m . Vivarelli a Pasini f·艾玛,“Eculizumab致密物沉积病的治疗,”《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。12日,第1165 - 1163页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. g·r·a . s . Bomback r . j . Smith Barile et al .,“Eculizumab致密物沉积病和C3肾小球肾炎”,临床美国肾脏病学会杂志》上,7卷,不。5,748 - 756年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. l . c . Herlitz a . s . Bomback g . s .马科维茨et al .,“病理学在致密物沉积病和C3 GN eculizumab之后,“美国肾脏病学会杂志》上,23卷,不。7,1229 - 1237年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. s . Habbig m . j . Mihatsch s海纳et al .,“C3沉积glomerulopathy由于功能因子H缺陷,”肾脏国际,卷75,不。11日,第1234 - 1230页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. c .发亮,a . Weyersberg s海纳et al .,“成功的等离子治疗非典型因子H不足引起的溶血性尿毒症综合征由于补代数余子式的小说突变蛋白质域15日”美国肾脏疾病杂志》上,45卷,不。2、415 - 421年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . Sethi f . c . Fervenza y,和r . j . H·史密斯,”二级焦和节段性肾小球硬化症与单核苷酸多态性基因编码H和C3补充因素,”美国肾脏疾病杂志》上,60卷,不。2、316 - 321年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. r·c·威金斯,“podocytopathies的光谱:肾小球疾病的一个统一的观点,“肾脏国际,卷71,不。12日,第1214 - 1205页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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