文摘
治疗感染艾滋病毒的患者高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)通常会导致降低病毒复制,增加CD4 +细胞计数,大多数免疫紊乱的逆转,减少发病率和死亡率的风险。然而,大约20%的艾滋病病毒感染者并不实现最佳免疫重建尽管抑制病毒复制。这些病人被称为免疫nonresponders (inr)。inr存在严重免疫功能改变,包括故障和降低生产的细胞内lymphopoetic组织,摄动频率的免疫调节性T细胞和Th17细胞等监管机构,和增加免疫激活,免疫衰老和细胞凋亡。重要的是,印度卢比会增加发病率和死亡率的风险相比,感染艾滋病毒的患者的最佳免疫重建。鸡尾酒疗法的补充治疗,可以改善免疫重建被调查,但结果到目前为止已经证明令人失望。免疫nonresponse的原因是不完全理解。本文总结了关于不完全已知的和未知的因素在艾滋病毒感染免疫重建,包括机制,为临床护理相关性,可能的解决方案。
1。介绍
治疗HIV感染高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)通常会导致降低病毒复制和增加CD4 +细胞计数。HAART发起时,两相的反应发生在最初的高增加CD4 +细胞主要是由于减少细胞凋亡和再分配的内存CD4 +细胞的淋巴组织,其次是较慢的部分来自持续增产天真的CD4 +细胞(1,2]。多长时间增加收益是有争议的,但队列研究表明CD4 +细胞复苏至少5年的鸡尾酒疗法,只要CD4 +细胞计数< 500个细胞/μL (3]。然而,大约20%的感染艾滋病毒的人都无法恢复他们的CD4 +细胞计数,尽管最佳治疗和完全抑制病毒复制(2,4,5]。这些人被称为免疫nonresponders (inr)。
INR遭受缺乏共识的定义阻碍的比较结果。最常inr被定义为有CD4 +细胞计数< 200细胞/μL虽然分类患者所需的治疗时间为印度卢比是可变的。此外,一些研究小组定义INR的CD4 +细胞百分比增加,通常从基线增加< 20%6- - - - - -9]。另一方面,似乎有协议,一个适当的免疫反应HAART应该包括CD4 +细胞计数> 500 /μL,这主要是由于艾滋病毒感染患者免疫恢复这种级别的发病率和死亡率接近或与HIV阴性的人(10]。患者CD4 +细胞计数< 500细胞/μL是因此分为反应不足。反应不足是一个异构的人口由于印度卢比是包含在这组病人。因此,一大群反应不足,那些中间反应与CD4 +细胞计数在200年和500年之间μL,不好描述,尽管他们可能有发病率和死亡率有别于INR以及从那些有足够的免疫反应11]。相比之下,长期发病率和死亡率的风险增加在印度卢比是被广泛接受的11- - - - - -13]。这演示了一个明显的原因描述贫穷的原因在INR免疫反应。它还强调了需要额外的鸡尾酒疗法的治疗策略。本文的范围集中在免疫免疫nonresponse解释患者的完整的病毒学反应,临床意义和可行的解决方案。
2。解释的免疫学Nonresponse
印度卢比已经与很多因素有关。因此,它已经表明,老年,艾滋病毒感染的长期高效抗逆转录病毒疗法之前,与丙型肝炎合并感染,低CD4最低点使免疫nonresponse (13- - - - - -17]。CD4最低点专门为经济复苏似乎是关键的CD4 +细胞(14,15]。然而,这些因素提供一个完整的解释缺乏免疫重建在印度卢比。因此,提出了免疫的解释。
CD4 +细胞计数在一个特定的病人在任何时候是生产的结果,破坏,血液和淋巴组织之间和交通。因此,如果破坏超过生产、CD4 +细胞计数减少。INR可能改变生产CD4 +细胞减少导致的输出以及CD4 +细胞的破坏导致增加营业额。最后,细胞之间的血液和淋巴组织的分布在印度卢比可能会有所不同。
3所示。CD4 +细胞的产生
3.1。胸腺细胞和幼稚的
CD4 +细胞从已经存在的CD4 +细胞的增殖,创建或胸腺产生的。创世纪的t细胞受体(TCR)发生在胸腺,CD4 +细胞在胸腺中生成导致免疫重建满池的CD4 +细胞免疫曲目(1,18]。此外,感染艾滋病毒的患者胸腺有更好的免疫重建和更广泛的比小患者胸腺免疫曲目[19,20.]。胸腺仅被认为是活跃在童年;然而取而代之的是随着年龄增加脂肪组织。显然,现在是胸腺在成年期也可以活跃,特别是在情况下淋巴细胞减少,是艾滋病病毒感染的情况21,22]。胸腺组织已经显示在计算机断层扫描(CT)扫描在感染艾滋病毒的成年人,和胸腺的大小已被证明是积极与天真的CD4 +细胞计数和总CD4 +细胞计数(19,23,24]。然而,CT扫描的性能在经济上既不实际也不负责感染艾滋病毒的病人,并且经常胸腺功能评估间接t细胞受体切除圈(trec),最近胸腺移民(rt),或者只是天真的CD4 +细胞计数。trec是稳定的环状DNA片段中切除的形成在成熟T细胞在胸腺细胞,在细胞分裂和trec不是复制。因此,越不成熟的CD4 +细胞,TREC含量越高。一个大型胸腺对CT扫描与更高的感染艾滋病毒的患者CD4 + TREC频率(19]。在成熟过程中,从胸腺T细胞移民到现在的外围列为RTE [25进一步成熟后,rt被归类为幼稚T细胞。因此,trec, rt和幼稚细胞胸腺输出的都是合理的间接测量,虽然幼稚细胞的数量可能是胸腺输出的结果以及外围扩散。
胸腺输出是大大降低了随着年龄的增长,和幼稚细胞越来越产生扩散(综述[26])。rt表达表面标记血小板内皮细胞粘附molecule-1 (PECAM-1)也称为CD31 [27,28]。扩散导致的损失CD31 TREC数较低,因此老年人的幼稚细胞CD31比例的减少和降低TREC计数(27,28]。艾滋病毒导致的中断天真的CD4 +细胞的数量和功能的血液以及淋巴组织(5,29日,30.]。鸡尾酒疗法开始后,胸腺输出和幼稚细胞的总数增加到低于正常的水平,虽然幼稚t细胞增殖减少(5,29日- - - - - -31日]。甚至7年HAART很少规范化天真的CD4 +细胞计数preinfection水平(32]。天真的隔间INR似乎不安甚至比在感染艾滋病毒的患者更好的免疫重建。因此,一项研究发现没有残余胸腺组织CT和PET扫描在印度卢比(33]。相同的研究发现低,虽然检测,循环RTE thymopoiesis评估。支持这一点,其他的研究也发现减少的幼稚T细胞和T细胞CD28表达水平在印度卢比(7,34),这表明INR thymopoiesis改变。假设外围扩散是一种补偿机制支持在INR改变thymopoesis发现增加的比例外围扩散标记Ki67的印度卢比、虽然相同研究发现相似的INR的RTE水平与正常反应(35]。类似的TREC INR和正常的反应也被报道36]。现在还不知道如果一个小胸腺是印度卢比的预测。然而,在前瞻性研究30感染艾滋病毒的人,胸腺CT扫描得到调查的角色的胸腺细胞鸡尾酒疗法开始后的恢复。个人丰富的胸腺组织有更高的天真的CD4 +细胞计数在周2-24比个人以最小的胸腺组织(24]。同样,一个大型胸腺已被证明是与其他研究更好的免疫重建(23,37]。
用另一种方式来评估影响因素的能力产生CD4 +细胞是检查治疗中断的响应。因此,它已经表明,胸腺小体积和低水平的记忆CD4 +细胞预测更快的CD4 +细胞治疗期间中断的损失38,39]。这支持在免疫重建thymopoiesis是必不可少的。thymectomized孩子的有趣的是,新出版的前瞻性研究表明,胸腺组织可以在磁共振成像扫描发现在大多数这些孩子在以后的生活中(40]。这突显出很好的可塑性正常的免疫系统,和与上述发现它具体化永久性损伤的证据在胸腺组织印度卢比(图1)。
3.2。骨髓祖细胞
胸腺中T细胞成熟,但它们起源于造血祖细胞(手持电脑)骨髓(BM)。因此,一个功能BM thymopoiesis和可能的免疫重建至关重要。最近,HPC得到关注,希望实现功能性治愈艾滋病毒感染的方法,比以往任何时候都更相关的消灭艾滋病毒的新出版的报告后移植CCR5-deficient HPC的所谓的“柏林病人”(41]。艾滋病毒影响BM和高性能计算。首先,受损的造血作用在艾滋病毒感染已被证明在许多研究[42- - - - - -44]。其次,多项研究表明,手持电脑表达CD4艾滋病毒受体的比例,趋化因子受体CXCR4与CCR5,使它们可能容易受到艾滋病毒感染(了45])。最近,HPC的感染艾滋病毒的建议(46),尽管它很难确定这些手持电脑实际上是感染根据净化和维护HPC在文化的复杂性。测量的感染也可以混淆,污染与其他细胞类型或成熟的HPC单核细胞在体外的文化。此外,T细胞、自然杀伤细胞和B细胞,包括天真的B细胞,似乎耗尽在艾滋病毒感染(47]。因此艾滋病淋巴球减少症可能解释为多个上游元素比降低胸腺淋巴细胞发展的输出。BM的研究从12 INR正常反应者相比,细胞因子的改变生产被发现,降低体外殖民地增长显示(34),这表明受损贫困免疫重建造血作用的因素。然而,研究HPC受限于穷人BM,由于手持电脑进入循环(48),大多数研究在外周血循环HPC进行。循环手持电脑降低疾病进展和发现与CD4 +细胞计数(有关49),支持的想法BM和HPC在免疫重建至关重要。这是进一步支持的体外研究,表明治疗造血生长因子粒细胞集落刺激因子(g - csf)导致的循环CD4 +细胞数量的增加(50]。其他人发现外围血液单核细胞(PBMCs)感染艾滋病毒的病人放在胎儿胸腺叶从老鼠产生更少的CD4 +和CD8 +细胞与PBMCs未感染的控制。同时,更少的功能前体在感染艾滋病毒的患者被发现51]。这符合容量损失的艾滋病病毒感染者产生功能性t细胞在外周血祖细胞。因此,理论上功能失调的BM和HPC免疫nonresponse。然而,到目前为止很少有研究验证的数量或功能HPC贫困患者免疫重建。
3.3。细胞因子
白介素7 (IL-7) T细胞体内平衡是至关重要的,和IL-7响应性的存在与否很大程度上取决于IL-7受体(IL-7R),这是目前最成熟的T细胞(52]。此外,IL-7调制器的外周t细胞内稳态参与维护幼稚t细胞池通过促进他们的生存和诱导增殖没有切换天真的表型(53]。IL-7和CD4 +细胞计数之间的负相关。因此,感染艾滋病毒的患者表现出高水平的IL-7和IL-7R与健康对照组相比的水平降低54,55),符合CD4 +细胞的需要增加产量的差别以及对这些受体由于高血浆水平。一项研究发现,天真的CD4 +细胞的减少INR值与降低IL-7R的表达式和增加血清IL-7 [6]。此外,较高的基质的生产相比,INR IL-7已观察到正常的反应(34,56]。考虑IL-7 CD4 +细胞的诱导物生产,这些发现并不令人惊讶的低患者CD4 +细胞计数。然而,有趣的结论与印度卢比的来源可能是印度卢比的CD4 +细胞受损,没有信号。
像IL-7,白介素2(2)和白介素15 (IL-15),这是gamma-chain细胞因子家族的一部分,是t细胞增殖的中央监管机构,激活和分化(综述(57])。IL-7相比,生产2和IL-15妥协在艾滋病病毒感染者(了58]和[59])。此外,生产2血从INR刺激phytohaemagglutinin已被证明是减少感染艾滋病毒的患者相比更高的CD4 +细胞计数(7]。因此,理论上改善- 2的规定和IL-15感染艾滋病毒的患者可能是有益的,因为稍后讨论。
4所示。CD4 +细胞的破坏
4.1。免疫激活
免疫激活(IA)在艾滋病毒感染的自然历史涵盖了广泛的细胞过程。未经治疗的艾滋病病毒感染者显示激活的标记在大多数细胞隔间,尤其是表面标记物的表达CD38和HLA-DR T细胞(60- - - - - -64年]。同时,高水平的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α(TNFa)、白介素6 (il - 6)和白介素1 b所示(IL-1b)等离子体以及淋巴结(65年- - - - - -68年]。IA通常反映了一个正常的、健康的反应在与任何病原体感染,包括艾滋病毒,是为了逃避感染。然而,已是不争的IA和预测疾病进展,有关和IA添加剂或更强的预后价值比CD4 +细胞计数或单独病毒载量60- - - - - -64年,69年- - - - - -71年]。这所反映出的事实是一个罕见的子群的感染艾滋病毒的患者,精英控制器,不进步,并维持正常的CD4 +细胞计数和检测不到病毒载量尽管缺乏治疗较低比普通寻常的IA (72年]。的自然宿主猴免疫缺陷病毒(SIV),乌白眉猴和非洲绿猴,不显示任何增加IA的迹象,T细胞营业额或疾病进展(73年,74年]。因此,IA是艾滋病毒感染和疾病进展的关键特性,优雅的事实支持的老鼠出现pneumocystic肺炎仅仅由于IA (75年]。
强烈的IA预测价值的原因在艾滋病毒感染是不确定的。在未经治疗的艾滋病毒感染的设置,IA的水平可能决定速度的营业额T细胞,从而与疲惫。事实上,它提出了IA导致CD4 +细胞耗竭,因为它会侵蚀幼稚t细胞池(76年]。然而,治疗和治疗艾滋病毒感染是两个不同的设置。IA下降HAART发起时,虽然像大多数其他免疫参数,它不是规范化(77年- - - - - -79年]。IA是最好的价值在印度卢比、免疫功能和一些研究显示高相比,INR IA感染艾滋病毒的患者更好的免疫恢复(6,7,35,80年]。假设INR功能失调的免疫系统,高水平的IA可能的结果,而不是一个可怜的免疫重建的原因。之间缺乏关联程度的CD4 + CD8 +细胞的细胞复苏和激活之外的第一年成功HAART (81年]以及相反的被发现78年]。无论哪种方式,它不回答这个问题增加了IA是否更上游赤字的结果。最后,增加了IA在感染艾滋病毒主要提出了预测的CD4 +细胞耗竭和穷人应对HAART (82年),这表明preinfection宿主因素可以预测可怜的免疫重建。
另一个方面的结果是一个超重的残余病毒血症检测到在印度卢比、超灵敏检测似乎与IA (83年]。这可能反映了释放存档病毒从细胞水库和可能是一个因素IA在INR水平就越高。此外,一项研究报告更高频率的趋化因子受体CXCR4病毒在印度卢比。他们建议X4病毒作为球员的幼稚T细胞耗竭INR通过gp120-CXCR4引发持续的IA和旁观者凋亡相互作用[84年),表明coreceptor主导参与免疫重建的水平。此外,它是承认CCR5病毒在感染早期占主导地位,而X4主导地位出现以后,和增加胸腺破坏与X4有关病毒(了85年])。
4.2。细胞凋亡与衰老
虽然免疫系统的可塑性和再生能力是惊人的,它可能有边界。因此,它变得越来越合理,细胞可以进行有限的分歧,最后将被困在增长逮捕和免疫衰老,称为海弗利克极限(了86年])。在艾滋病毒感染的设置,这成为相关细胞生产和营业额的增加。一个可能的方法来确定复制的历史是测量染色体端粒的长度,每个细胞分裂而缩短。端粒酶可以弥补这个缩短,甚至感染艾滋病毒的病人被发现有较短的端粒长度和端粒酶活性(特异表达87年- - - - - -89年]。短端粒可能导致染色体不稳定,包括增长逮捕和细胞凋亡。因此,不足为奇的是感染艾滋病毒的患者存在高浓度的细胞凋亡(90年),早期和晚期凋亡CD4 +细胞在患者CD4 +细胞计数< 500细胞/μL (90年- - - - - -94年]。标记的相关性免疫疲劳和衰老与免疫重建的结果证实了激活t细胞相关分子的表达程序死亡1 (PD-1)。PD-1抑制性T细胞信号传递(了95年]),PD-1选择性地调节疲惫的T细胞在慢性病毒感染(96年]。相比,INR水平升高PD-1正常反应已报告(80年,97年]。PD-1表达式也已被证明是负相关,CD4 +细胞计数和PD-1表达T细胞更倾向于程序性细胞死亡ligand-mediated抑制T细胞增殖的97年]。
最后,慢性感染巨细胞病毒(CMV)衰老与免疫有关,和高比例的T细胞特定的巨细胞病毒和CMV-viremia与低CD4 +细胞计数和增加死亡率([98年],在[复审99年])。
4.3。支持和抗炎的T细胞
近年来,免疫反应的理解发生了巨大的变化与pro - t细胞亚群的发现和消炎作用。与促炎属性Th17细胞T细胞,而调节性T细胞亚群)抗炎。亚群扮演着重要的角色在维持宽容自体抗原(One hundred.,101年)和抑制t细胞激活的差别导致对这些免疫激活,包括减少抗肿瘤免疫、移植排斥、移植物抗宿主病([102年],在[复审103年])。最后,亚群的作用在慢性病毒感染,包括艾滋病毒,获得了巨大的利益由于其免疫抑制功能。亚本身是CD4 +细胞和容易受到艾滋病毒感染(104年]。因此,绝对与疾病进展的亚群数量下降,而亚群的频率会增加,仍在高效抗逆转录病毒疗法(105年- - - - - -108年]。因此,在未来的研究中测量亚群在26个鸡尾酒疗法之前和之后感染艾滋病毒的患者和健康对照组相比。亚群被发现的水平升高的患者相比,控制,和这个水平并没有改变尽管HAART(6个月106年]。亚被认为是能够表达下调慢性免疫激活在艾滋病毒感染亚群的一个关键因素的理解宿主免疫系统之间的交互和艾滋病毒(了109年])。然而,亚群可能是有益的downregulators unbeneficial免疫激活或者,相反,他们可能有有害的影响表达下调HIV-specific反应。到目前为止,尚不清楚亚加速或延缓HIV感染。
IL-17-producing Th17细胞亚群密切相关。Th17细胞亚群共享一个互惠的成熟通路和功能在一起反对控制感染的炎症反应的方法。而亚抑制自身免疫,Th17细胞发挥作用的诱导自身免疫组织损伤(110年]。在急性SIV感染Th17细胞的快速损耗和扰动平衡Th17细胞亚群与后续相关高IA和疾病进展(111年]。同样,在艾滋病毒感染的损失之间的平衡Th17细胞/亚可能参与诱导微生物易位和慢性免疫激活(112年)(审核(113年])。井然有序的亚群之间的平衡的重要性和Th17细胞亚群之间保持平衡和演示了Th17细胞HIV控制器(114年)(审核(115年])。最后,我们自己的实验室最近的数据显示干扰Treg和Th17细胞车厢以及它们之间的平衡在印度卢比、暗示影响免疫重建(116年]。
4.4。次级淋巴组织
血液中CD4 +细胞耗竭发生以及在次级淋巴组织(SLT)淋巴结(LNs)和内脏相关淋巴组织(GALT)的多数CD4 +细胞存在。大量的细胞丢失在原发感染,和感染的时候已经到了一个慢性阶段;超过50%的CD4 +细胞LN丢失(117年,118年]。有可能损害初级淋巴组织(LT)(即。,thymic tissue and bone marrow) in mind, it seems reasonable to consider damages to SLT as a consequence of HIV infection as well, suggesting this early massive depletion as a determinant for the level of immune reconstitution following HAART. Thus, it has been proposed that HIV damages the structures in the lymphatic tissue that help sustain the normal CD4+ cell population, replacing the functional space with collagen. It was found that the greater the amount of the collagen-deposition, the lower the CD4+ cell count, and the smaller the number of naive CD4+ cells [119年]。此外,胶原沉积在LN的数量已经被证明是预测免疫重建的程度(120年]。同时,艾滋病毒和SIV-infected个人LN活检显示淋巴结体系结构的崩溃和细胞凋亡的证据121年]。
这些发现符合艾滋病的病原体SLT受损。鉴于这一点,值得注意的是,SLT作为病毒宿主,包括一个潜伏性感染,池休息CD4 +细胞,这被认为是一个主要障碍根除艾滋病病毒(122年]。虽然HAART迅速降低血液中的病毒载量,病毒生产仍可检测SLT [123年,124年确定),这将是有趣的潜伏性感染的细胞免疫重建的影响。到目前为止,它已经表明,免疫重建的程度与某些类型的细胞水库。因此,病毒DNA主要坚持中央患者记忆细胞免疫重建,而贫穷的调整主要是主机患者HIV病毒DNA在过渡记忆细胞(125年]。这表明病毒宿主免疫重建的影响,因此确定治疗策略似乎感兴趣的除了鸡尾酒疗法能够抑制病毒在SLT生产,可能导致有限的LT和更好的免疫重建的毁灭。
另一个方面是感染HIV病毒导致的重新分配CD4 +细胞在血液和淋巴组织。因此,它已经表明,艾滋病毒与休息结合CD4 +细胞移植L-selectin导致细胞从血液到LN以提高利率(126年,127年]。这导致导航理论,提供了一个解释的损失CD4 +细胞由于细胞离开血液和进入LT(综述[128年])。因此,它将会是很有趣的评估的CD4 +细胞在INR SLT的血液外,可能揭示CD4 +细胞的积累。相比,SLT的确积累亚群被发现在未经治疗的艾滋病病毒感染者外周血(129年]。
5。临床意义:相关性的临床护理
鸡尾酒疗法可以减少艾滋病的发展风险和死亡。因此,相对增加发病率和死亡率已被描述。尽管有效HAART治疗和抑制病毒复制,感染艾滋病毒的人相比增加发病率和死亡率的风险未感染的人口控制(130年]。这样做的原因是多因素疾病。因此,(综述[艾滋病毒本身是主要原因131年])。然而,鸡尾酒疗法已被证明导致代谢和动脉粥样硬化的变化(了132年,133年])。此外,与生活方式相关的因素,如增加饮酒,吸烟,吸毒,和贫穷都与被艾滋病毒感染(了134年- - - - - -137年])。最后,在感染艾滋病毒的患者合并感染乙肝和丙肝是更为普遍,因为肝炎和艾滋病传播途径分享。
然而,存在巨大的差异在不同组的发病率和死亡率的风险艾滋病毒感染的患者。机会性疾病和死亡的风险更高被发现与相对免疫缺陷有关智能研究[138年),特别是inr机会性感染和长期的风险会增加,发病率和死亡率(11- - - - - -13,139年]。因此,印度卢比机会性疾病和死亡的风险更高。在英国别致的研究中,死亡的人数/ 100人年的随访一百倍的患者CD4 +细胞计数低于50 /细胞μL相比,CD4 +细胞计数超过500细胞/μL (140年]。相反,艾滋病病毒感染者没有风险因素和最优响应HAART似乎死亡率与HIV阴性的人(141年]。重要的是,死亡率大幅增加在基线与CD4 +细胞计数下降和免疫缺陷的程度之前的时期持续抑制病毒复制的11- - - - - -13,142年]。出于这个原因,患者被诊断为艾滋病病毒在一个先进的疾病(艾滋病late-presenters) INR的风险更高(了143年])。越低CD4最低点,它需要较短的CD4 +细胞计数下降治疗期间中断(144年]。
Non-AIDS发病率包括疾病,如心血管疾病(CVD)、癌症、肾脏疾病,肝脏疾病,骨质疏松症。因此,感染艾滋病毒的患者会更多的临床和亚临床动脉粥样硬化疾病与一般人群相比,和动脉粥样硬化(CVD)是感染艾滋病毒的患者死亡的主要原因145年]。艾滋病毒感染与免疫激活和炎症有关。反过来可能导致血管炎症损伤和功能障碍增加心血管疾病的风险(了146年])。此外,鸡尾酒疗法可能会增加心肌梗死的风险(147年]。不管怎样,一个一致的关系低CD4 +细胞数量和增加心血管疾病发病率和死亡率的风险已被证明在许多研究(综述[148年])。因此,横断面研究的1331名感染艾滋病毒的妇女和600名感染艾滋病病毒的人,亚临床颈动脉病变,超声测量颈总动脉内膜中层厚度。低CD4 +细胞计数被发现独立与颈动脉病变的患病率增加(149年]。原因INR是未知的风险增加,但增加的炎症患者的不良免疫重建如前所述似乎是一种更为合理的解释比CD4 +细胞计数本身。
同样,感染艾滋病毒的患者增加了患癌症的风险比一般人群。众所周知,最初低,减少CD4 +细胞计数年内癌症诊断之前是种由艾滋病诱发恶性肿瘤的预测(adm)如卡波济肉瘤和非霍奇金淋巴瘤所示的级联研究[150年]。此外,连贯的研究表明,在高效抗逆转录病毒疗法提高CD4 +细胞计数保护发展的非霍奇金淋巴瘤(151年]。此外,非艾滋病诱发恶性肿瘤(non-ADM)如肛门癌的应用都是口头较多、笔头免疫受损病人(了152年])。在D:答:D研究死亡之间的关系由于ADM和non-ADM决心,和免疫缺陷评估。在一个大的观察性队列研究包括437名患者随访前瞻性,CD4 +细胞计数较低被发现死亡的预测ADM和non-ADM在艾滋病病毒感染者153年]。同样,低电流CD4 +细胞计数显示与发病率的增加某些non-ADM EuroSIDA集团(154年]。总之,正如预期的adm CD4 +细胞计数是密切相关的。然而,相关non-ADMs CD4 +细胞计数,大概是由于免疫功能差,尤其是一项研究发现,48.3%的所有non-ADMs病毒相关(154年]。一起感染艾滋病毒的病人患恶性肿瘤的风险增加,而且在印度卢比的集团。
最后,艾滋病毒相关神经认知障碍(手)已成为面积增加兴趣的艾滋病毒感染者成为老和长寿。在宪章》的研究中,一个横截面,在HAART治疗的观察研究1555艾滋病病毒感染者,频率和相关特性的测定。样本总数的百分之五十二与更高的利率在神经心理障碍组与更大的疾病负担。最低的损伤率发生在患者CD4最低点和当前CD4 +细胞计数超过200细胞/μL (155年]。一般来说,低CD4的历史最低点似乎是最靠谱的障碍之一(155年,156年]。未来的研究应该确定是否早期疾病事件(例如,深刻的CD4下降)可能会引发慢性中枢神经系统的变化,以及是否早期鸡尾酒疗法可以防止或逆转这些变化。
总之,仍是毫无疑问的一个完整的免疫恢复是至关重要的,以减少发病率和死亡率在感染艾滋病毒的病人。然而,获得这一目标需要提高早期诊断和鸡尾酒疗法的补充治疗。几个补充免疫疗法来提高免疫重建正在调查使用细胞因子、激素和生长因子。
6。治疗的可能性
6.1。优化高效抗逆转录病毒疗法
优化高效抗逆转录病毒疗法可能是一个可能性增加CD4 +细胞计数在感染艾滋病毒的INR(系统地综述[157年]),最近的数据在新药CCR5-antagonists等形式,整合酶抑制剂,融合抑制剂增加这个问题的相关性。艾滋病毒利用CCR5作为细胞coreceptor条目,导致发展的几个CCR5-antagonists阻止艾滋病毒感染。目前,只有Maraviroc是fda批准的用于治疗艾滋病毒感染。动机III期随机临床研究表明,增加Maraviroc高效抗逆转录病毒疗法患者预处理导致显著增加CD4 +细胞计数以及降低病毒载量(158年]。此外,政府Maraviroc似乎导致减少免疫激活(159年]。强调这些发现,II / III期临床试验的荟萃分析测试CCR5-antagonist treatment-experienced艾滋病患者表现出显著增加CD4 +细胞计数增加CCR5-antagonist [160年),清楚地表明一个潜在的药物目标INR CCR5优化免疫重建。Raltegravir目标HIV整合酶,促进了遗传物质整合到宿主DNA,和目前fda唯一批准的整合酶抑制剂。raltegravir的潜力已经被证明有效的大型III期BENCHMRK研究[161年]显示增加CD4 +细胞计数和减少病毒载量。然而,两个随机临床研究测试的影响raltegravir INR没有证明免疫重建一个额外的影响(162年,163年]。几个临床试验正在测试其他整合酶抑制剂(http://www.clinicaltrials.org/)和一个大型III期研究比较强化HAART raltegravir和elvitegravir treatment-experienced患者演示了这两种药物之间没有显著差异与免疫重建方面(164年]。最后,enfuvirtide是fda唯一批准的融合抑制剂。它阻碍了艾滋病病毒的靶细胞的融合gp41绑定。两个多中心三期研究(托罗1/2)记录的作用enfuvirtide结合HAART treatment-experienced患者CD4 +细胞计数和病毒载量(165年,166年]。然而,一项大型的随机多中心研究(ANRS130)证明没有额外补充enfuvirtide鸡尾酒疗法对CD4 +细胞计数在首次治疗late-presenters CD4 +细胞计数较低(167年]。因此,目前Maraviroc似乎是最有前途的药物鸡尾酒疗法强化。然而,大型前瞻性研究评估效果INR需要估计鸡尾酒疗法的临床效益强化(图2)。
6.2。白介素2 (2)
一些策略来改善艾滋病患者的免疫重建被认为在过去的十年。大多数这些策略旨在增加胸腺活动和/或外围扩散。所有的建议策略补充治疗重组人类(rh) - 2是最好的描述。因此,多项研究表明,联合治疗与rhIL-2鸡尾酒疗法相比,艾滋病患者CD4 +细胞计数增加单独HAART(了168年])。CD4 +细胞是持久的和水平的增加是由于外围扩散,尽管增加thymopoiesis也可能贡献(169年]。尽管增加CD4 +细胞计数,辅助治疗rhIL-2没有导致临床治疗患者受益,这是在两个大型随机前瞻性临床试验(ESPRIT、4111例和SILCAAT, 1695名患者)。等级4的ESPRIT研究显示风险增加临床事件IL-2-treated组。然而,这些数据没有说明的(不良)影响补充rhIL-2治疗在INR值CD4 +细胞计数> 400个细胞/μL在精神的研究中,和< 200细胞/μL SILCAAT研究。事实上,分层的结果患者CD4 +细胞计数< 200细胞/μL SILCAAT研究显示无意义的减少不利影响的风险- 2治疗手臂和仍在CD4 +细胞计数显著增加。一项小型研究证实增加CD4 +细胞计数在INR补充rhIL-2治疗和展示了增强免疫功能体外(170年]。同时,更高的发病率都观察到艾滋病毒相关的临床事件仅INR接受HAART比在受试者接受HAART + (- 2171年]。总之,目前补充rhIL-2没有作为治疗剂治疗艾滋病毒感染。然而,它不能完全排除INR可能受益,但它必须非常谨慎考虑,进一步的研究是必要的结论是否有临床效益存在补充治疗在INR - 2。
6.3。IL-7
所述,IL-7 t细胞内稳态的重要调节器。管理rhIL-7感染艾滋病毒的病人正在测试几个正在进行的临床试验(clincialtrials.gov,了172年])。动物研究[173年)和I / II期研究报告IL-7耐受性良好,但rhIL-7政府引起瞬态增加病毒复制的174年,175年]。然而,伴随HAART抵消这种负面影响和补充rhIL-7治疗已被证明安全(174年,175年]。皮下的单剂量管理rhIL-7 (3 - 100μ克/公斤)(174年)以及间歇剂量(3 - 10所示μ克/公斤)(175年)的结果在CD4 +细胞计数显著的增加存在剂量依赖的相关性。增加包括中央记忆细胞和幼稚细胞。rhIL-7的重要的是,政府已经证明增加水平的RTE, trec的数量,以及天真的CD4 +细胞计数增加导致免疫曲目的扩大,从而表明增加thymopoiesis [176年- - - - - -178年]。此外,激发2研究的初步数据表明,管理rhIL-7诱发扩张的CD4 +细胞在肠道粘膜由于归巢受体表达增加(179年)以及低表达PD-1暗示减少免疫激活。因此,管理rhIL-7作为补充治疗显示了巨大的希望。然而,随着lymphopenic感染艾滋病毒的患者存在生理浓度的增加IL-7 [54,55)、外生IL-7管理可能是徒劳的。幸运的是,动物研究[173年)和I / II期临床试验显示出显著增加CD4 +细胞计数与低CD4 +细胞计数和高个人IL-7浓度(了172年])。这一发现可能是由于这一事实后循环水平IL-7 rhIL-7政府远高于生理水平。更大规模的随机临床试验的数据是必要的,以确定的潜在效应增加IL-7 HAART免疫重建的印度卢比、轴承的结果补充管理- 2。
6.4。IL-15
IL-15是一种细胞因子,在结构上与2和调节T细胞增殖和活化,因此IL-15已经被认为是一个潜在的治疗在艾滋病毒感染。治疗IL-15主要研究在小鼠和猴模型(180年,181年相互矛盾的结果。结合IL-15和鸡尾酒疗法已被证明增加CD4 +细胞和CD8 +细胞计数SIV-infected恒河猴(RMs) (182年]。然而,另一项研究报告没有IL-15政府对CD4 +细胞计数的影响但只有CD8 +细胞计数和NK细胞(181年,183年]。此外,政府IL-15急性SIV感染导致疾病进展(病毒载量增加,增加183年高效抗逆转录病毒疗法],同样添加IL-15 SIV-infected RMs导致CD4 +细胞计数下降。总之,预计增加IL-15 HAART导致有限的INR受益。
6.5。生长激素(GH)
研究与辅助治疗最初GH在感染艾滋病毒的患者进行检查是否可以使用GH治疗代理艾滋病浪费和脂肪代谢障碍(综述[184年,185年])。然而,rhGH补充HAART治疗已经证明增加CD4 +细胞计数鸡尾酒疗法相比,独自在随机、前瞻性临床试验(186年- - - - - -190年,进一步的临床试验正在进行中(http://www.clinicaltrials.gov/)。此外,补充rhGH鉴于剂量皮下从0.7到3毫克/天导致增加胸腺大小符合RTE的增加,TREC号码和天真的CD4 +细胞(186年- - - - - -190年),表明增加thymopoiesis。病人包括在这些研究中CD4 +细胞计数< 400细胞/μL (187年,190年)和350个细胞/μL (186年),分别,因此可能包括一群印度卢比。然而,不利影响如腕管综合症,关节痛,葡萄糖耐受不良,或者癌症恶化频繁,导致有限的使用rhGH作为治疗剂。减少不利影响的一个潜在的战略是通过使用生长激素释放因子(GHRF),似乎导致更少的副作用(了191年,192年])。然而,到目前为止GHRF治疗的影响主要是写给lipodystrophia [192年),(http://www.clinicaltrials.gov/),事实上临床试验测试GHRF对免疫重建的影响是必要的。
6.6。角质细胞生长因子(KGF)
KGF导致胸腺上皮细胞增殖和分化,以及KGF预处理后在小鼠和恒河猴骨髓辐照证明加强thymopoiesis和增加胸腺输出(193年- - - - - -195年]。然而,一个阶段I / II随机安慰剂对照研究中,最初旨在评估未来的影响μ克/公斤每天KGF对移植物抗宿主病(GVHD)在100年接受同种异体的造血干细胞移植的患者,没有显示出KGF对绝对淋巴细胞计数的影响(196年,197年]。因此,添加KGF在HAART治疗增强免疫重建INR在理论上是合理的,并等待随机二期研究结果测试的影响磷酸(重组人KGF)注入剂量从20到60μ克/公斤每天在艾滋病患者与CD4细胞计数< 250个细胞/鸡尾酒疗法μL (http://www.clinicaltrials.gov/)。
6.7。免疫抑制
免疫激活前面描述的影响。已经提出一些策略来减少免疫激活。新的生物免疫调制剂(TNF-alfa抑制剂,il - 6、il - 1)自身免疫性疾病可能是治疗免疫激活的抑制艾滋病毒感染的可能性。然而,使用此类免疫调制剂必须非常小心考虑机会性感染的风险增加。目前,经验有限,但感染艾滋病毒的患者自体免疫性疾病治疗与肿瘤坏死因子-α抑制剂与可接受的结果患者CD4 +细胞计数> 200个细胞/μL(综述(198年,199年])。一项小型研究描述减少免疫激活和天真的患者CD4 +细胞计数增加治疗后静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)(0.4克/公斤)200年]。然而,这并不是在另一个小型研究报告证实没有影响的高剂量丙种球蛋白treatment-experienced患者5天(30克)(201年,202年),但有趣的是丙种球蛋白政府导致减少艾滋病毒治疗后水库在CD4 +细胞计数,可能是一个因素免疫恢复INR的失败。慢性合并感染与其他传染性病原体的潜在原因增加艾滋病病毒感染者的免疫激活。减少免疫激活记录治疗后清除丙肝病毒感染干扰素-α和利巴韦林203年]。同样,一个随机临床试验包括30感染艾滋病毒的患者巨细胞病毒合并感染巨细胞病毒治疗后记录降低慢性免疫激活HIV患者CD4 +细胞计数< 350细胞/μL (204年]。然而,没有区别在CD4 +细胞计数和艾滋病毒加载被发现。
6.8。微生物易位
微生物易位被建议作为一种免疫激活和CD4 +细胞耗竭在艾滋病病毒感染者205年- - - - - -207年]。高水平的16 s rDNA在治疗已被证明与减少增加CD4 +细胞计数(208年,提高循环脂多糖与等离子体enterobacterial DNA (209年]。因此,微生物易位可能是一个潜在的目标来减少免疫激活。益生菌进行随机临床试验在感染艾滋病毒的患者CD4 +细胞计数超过200细胞/μL;但是结果是令人失望的(210年]。此外,超免疫牛初乳的影响在INR CD4 +细胞计数进行随机临床试验包括75名患者(163年]。没有改变在免疫激活或CD4 +细胞计数。因此,调制策略,改善免疫重建INR的微生物易位尚未出现。
6.9。cox - 2抑制剂
最后,建议减少免疫激活的另一种方法是环氧酶2型(cox - 2)抑制剂在临床试验中测试过,不错的效果。cox - 2抑制剂治疗明显降低感染艾滋病毒的患者的免疫激活(211年- - - - - -213年),组合使用鸡尾酒疗法和cox - 2抑制剂导致增加CD4 +细胞计数(212年,213年]。这些研究在感染艾滋病毒的患者进行中CD4 +细胞计数> 400个细胞/μL,和更大的临床试验评估INR cox - 2抑制剂的效果是需要发现一个潜在的优化免疫恢复。
7所示。结论和未来的发展方向
高效抗逆转录病毒疗法的介绍后,预后和艾滋病毒感染患者的预期寿命发生了巨大的变化。因此,优化免疫重建和缺乏疾病患者预期寿命几乎与HIV阴性个体。然而,和艾滋病的发病率和死亡率包括non-AIDS-related事件与持续的低CD4 +细胞数量大幅增加。因此,增加发病率和死亡率坚持不能实现完全的免疫重建的患者,特别是在印度卢比。
印度卢比有免疫紊乱在生产和CD4 +细胞的破坏。运转良好的骨髓、胸腺,足够的功能,高输出的幼稚细胞都是关键的组件生产的CD4 +细胞和免疫重建。,这是合理的障碍,在一个或多个这些参数有助于INR低CD4 +细胞数量。印度卢比也更高水平的免疫激活和凋亡细胞表明更高的CD4 +细胞的损失。与已知的免疫激活显著影响预后的感染艾滋病毒的人,它是合理的得出结论,高水平的免疫激活可怜的免疫重建是一个因素。此外,提供支持和抗炎T细胞之间的平衡在INR可能影响免疫重建的,但缺乏明确的文档。最后,在次级淋巴组织很可能中断可能导致缺乏免疫重建。然而,目前的知识水平,很难确定这些免疫干扰是否反映了可怜的免疫重建,而不是使他们。只有精心设计的大型前瞻性研究可以帮助澄清这一点。
到目前为止,一系列的辅助治疗鸡尾酒疗法已建议改善免疫重建。唯一彻底调查候选人- 2,不幸的是被证明不是有益的临床结果。几个候选人都承诺包括与IL-7补充治疗,GH释放类似物,并可能cox - 2抑制剂。此外,使用Maraviroc作为一个集成组件的鸡尾酒疗法似乎导致更高的CD4 +细胞计数,但目前,改善免疫重建的可能性在INR使用辅助治疗是有限的。一些预测的因素是可以避免的。早期诊断可以改善,减少的风险低CD4最低点,并与丙型肝炎可以治疗合并感染。然而,理解和改善艾滋病病毒感染者免疫重建仍然是一个重要的研究领域。
利益冲突
作者没有利益冲突。