在HCV-Positive淋巴瘤分子签名

文摘

丙型肝炎病毒(HCV)是一个积极,单链RNA病毒,已经相关的不同亚型b细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。累积证据显示一个与丙肝抗原B-NHL发展驱动的过程。相关联的潜在的分子签名与丙肝B-NHL迄今仍模糊不清。在这次审查中,我们讨论了最近的事态发展在这一领域特别提到了不同的基因的表达与BCR耦合布莱信号进而被发现与和NF - b细胞的成熟阶段κ转录因子。即使最近进展HCV-B-NHL签名,丙肝病毒和淋巴瘤之间的精确关系发展和表型特征仍有待澄清。

1。介绍

在2000年代早期,大量的实验和流行病学的证据之间建立了关联b细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和丙型肝炎病毒(HCV)。球蛋白血症引起的流行病学研究表明,与丙肝ⅱ型混合在此命名(MC), b细胞淋巴组织自身免疫性疾病,支持淋巴瘤进展(1]。在意大利大约20个实例的B-NHLs可能归因于丙肝病毒(2,3]。丙肝病毒被发现在南方高发病率和岛上3]。临床相关的负担HCV-positive病例在意大利是在下降4]。

截至今天,淋巴瘤发病的确切机制仍不清楚。丙肝病毒已经证明感染b细胞但复制的水平很低,只有在少数情况下。b细胞趋向性的机制仍然是难以捉摸的,细胞培养生产丙肝病毒是有限的(5- - - - - -7]。另外,虽然不一定反对,累积证据支持角色的丙肝病毒作为间接刺激特定的病因代理人b细胞,导致进步的b细胞的克隆扩张8- - - - - -10]。球蛋白血症引起的发病率和懒惰与丙肝B-NHL减少丙肝病毒根除后,建议加强数据贡献的慢性丙肝病毒的抗原刺激physiopathologic过程B-NHLs [11- - - - - -13]。

临床上,丙肝病毒与不同的b细胞B-NHLs histotypes区别典型B-NHL,除了丙肝病毒的存在,肝病的共存,和球蛋白血症引起的存在。因为懒惰的丙肝病毒B-NHLs目前认为是MC的进展与丙肝病毒感染,他们以同样的方式对待MC与抗病毒治疗(如聚乙二醇干扰素和利巴韦林)[14,15]。新方法,比如anti-CD20单克隆抗体,也被提出了单独或除了抗病毒治疗(11,16]。当症状HCV-B-NHL已经像其他治疗淋巴瘤。

强劲的丙肝病毒感染之间的联系和B-NHLs导致寻找分子特征可以预测病人的特征、增进了解的生物机制便,和可能的诊断/临床实用性。

本文考虑基因表达分析,描述b细胞的成熟阶段,实验antigen-induced b细胞增长,免疫球蛋白分泌和免疫调节分子参与这些过程,结合在一起,提供了强大的方法来更好地定义HCV-lymphoma实体。尽管这些研究,识别的分子签名HCV-B-NHLs尚未完全定义,我们强调需要进一步的研究。

2。丙肝病毒+ B-NHL Histotypes

与不同的histotypes丙肝病毒感染有关。脾边缘带淋巴瘤(SMZL)是一种罕见的低度b细胞淋巴瘤(少于1%的B-NHLs)但丙肝病毒感染的常见特点的人口,他们开发它在大约三分之一的情况下17,18]。SMZL显示一个强烈均匀签名意味着单个分子实体的存在(19]。CD10表型,SMZL通常是负面,CD23、CD123。他们coexpress IgM IgD,表面免疫球蛋白轻链限制。SMZLs管制的基因,应该特别提到基因参与BCR信号,肿瘤坏死因子信号,NF -B激活(20.- - - - - -22]。

更高的丙肝病毒患病率积极性也观察到在lymphoplasmacytoid / lymphoplasmacytic / immunocytoma和弥漫性大细胞比在HCV-negative histotypes [18]。原发性肝淋巴瘤,DLBCL的主要类型,再次丙肝病毒感染的患病率高于HCV-negative人群(23]。

3所示。b细胞受体

之前它已经证明了b细胞受体(BCR)曲目表达的克隆b细胞参与HCV-associated MC以及B-NHL不是随机的,与vh1 - 69和VH3重链和VK3-20 VK3-15轻链基因是最代表(9]。这些数据表明这些淋巴增殖性疾病的抗原驱动模型的起源与数量有限的丙肝病毒抗原的识别,也就是说,NS3 [24],E2 [9,25),和间接核心抗体复合物(26,27]。此外,提出了核心抗原作为负责血管损伤(28)负责membranoproliferative肾小球肾炎和NS3抗原(29日,30.]。

4所示。Pauciclonality外围b细胞的解决和慢性hcv感染患者

Pauciclonality外围的b细胞MC患者hcv感染的人口特征和/或B-B-NHL [31日,32),也是一个特色的受试者自发解决丙肝病毒感染,尽管他们没有呈现任何淋巴增殖性疾病的临床表现(33]。最重要的差别扩大解决和慢性感染患者的b细胞b细胞所示CD27−程序。b细胞克隆从患者自发解析器优先使用类似的VH, DH,和JH基因片段与健康的捐赠者的血液样本相比,但在不同的频率的使用一些基因片段对患者长期进化的丙肝病毒感染(主要是vh1 - 69基因)和更高的抗原的选择,如图所示,体细胞突变的数量和特征(33]。CD27表达式被用来区分记忆和天真的b细胞在人类;然而,低水平的突变和isotype-switched CD27−细胞,b细胞典型的成熟,也看到在健康个体34]。非典型浓缩的vh1 - 69阳性细胞CD27−b细胞室解决个体对慢性hcv感染患者建议的积累这些“VH-designated”这些患者的b细胞(27]。报告数据没有区分CD27−b细胞亚型;因此,它是不可能区分特定的b细胞亚型(s)与丙肝病毒相关的解析器。

另一方面,vh1 - 69 +细胞与成熟CD27 +克隆b细胞在MC患者hcv感染或B-NHL [31日,35]。数据表明,MC或B-NHL恶性b细胞克隆可能会从VH + CD27−b细胞亚型参与丙肝病毒间隙(33]。

5。集群HCV-B-NHL b淋巴细胞的分化

近年来,这显然是表明CD27不是一个普遍的标志在人类记忆b细胞;事实上,它的表达区分不同子集的记忆b细胞,和CD27表达发生在不同的发展方式CD27 - b细胞(34,36]。天真和b细胞通常不表达CD27休息,但其表达可以诱导b细胞的活化,导致长期持续的表达式。CDR-H3剧目的CD27−细胞从CD27 +细胞明显不同,表明也许缺乏CD27分子可能与免疫球蛋白的绑定属性CDR-H3地区(34]。

“非典型的积累记忆”CD27−b细胞被描述在慢性疾病如艾滋病毒感染病毒血症(37,38],疟原虫falciparum-infected患者[39),在疟疾流行地区的个人40,患者的自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE)[红斑39和类风湿性关节炎41]。因此,记忆的积累CD27−细胞是发生在几个特征慢性感染和自身免疫性疾病。一个假设是,CD27−记忆舱包含分配b细胞产生抗体对抗感染,同时,这个舱还包含autoreactive b细胞。内存CD27−b细胞阻碍发展成antibody-secreting浆细胞通过减少刺激性分子水平和增加的抑制分子表达水平(34,36,39,42]。因此,建议这些b细胞成为“筋疲力尽”广泛扩散由微生物抗原。这个动作应该减少autoreactive抗体的负面影响,但通过相同的机制应该有利于实现减少慢性感染由于高效产生抗体的效价。

关于丙型肝炎,丙肝病毒解析器显示vh1的积累- 69 CD27−HCV-chronic患者相比,b细胞(33),在MC条件减少数量的天真的b细胞(CD27−, CD21 +,表征和CD10−)由于越来越以灵敏度凋亡被发现(43]。相反,在MC,霍尔兹等人证明的一个扩张的T2成熟过渡b细胞子集(CD27−, CD21 +,表征和CD10 +)和增加激活b细胞(CD27 + CD21−表征,CD10−)显示凋亡阻力(43]。活化的b细胞主要表达了子集vh1 - 69段,表明这b细胞人口诱导MC障碍(31日,35,44]。根除长效干扰素治疗的丙肝病毒,与过去的b细胞的数量减少,但是作者表明边际像同行(vh1 - 69, IgM + CD27 + CD21 +,表征CD11c−),他们猜测是激活b细胞的祖先(CD27 + CD21−表征),可能会持续在根除病毒,因此应保持自身免疫(45]。此外,b细胞耗竭使用利妥昔单抗治疗失败的患者抗病毒治疗(11)强调了临床MC响应和恢复之间的关系T1 / T2过渡不成熟b细胞比率的降低T2 b细胞增殖,强调一个重要的角色的b细胞人口MC发病机理(43]。

克隆b细胞与丙肝患者从B-NHLs CD27 + immunophenotype MC有类似的成熟,但在这些情况下,b细胞稳态机制被打破,B-NHLs histotype异构。

Lymphoplasmacytoid
淋巴瘤是一种低级B-NHL,包括脾脏、骨髓和淋巴结。它产生冷球蛋白和可能源自绕过了生发中心b细胞。在这些B-NHLs中,最典型的形式与丙肝病毒感染是脾淋巴瘤有关。Lymphoplasmacytoid可以变换弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLCBL)和来自记忆边缘像b细胞,主要IgM + IgD−突变IgVH, CD10−, CD5−,和细胞周期蛋白D1−。当肿瘤细胞在外周血循环称为绒毛淋巴细胞由于其外表特征(17]。

DLCBL
DLCBL是最常见的类型的淋巴瘤与淋巴结外侵犯频繁进行积极干预,及其immunophenotype和遗传特性的变量和经常异常。原发性肝DLCBL还显示了一个盛行的丙肝病毒感染。因为丙肝病毒主要影响肝脏,这些数据强调了增加的风险便在[丙肝病毒感染后23]。

6。基因改变和布莱/ HCV-B-NHLs言论高飞球的一击

改变b细胞内稳态的过程在HCV-B-NHLs尚未理解,尽管积累一些基因异常突出。特别是,三倍体3问[46栏中)和更高的人类端粒酶基因(3),TERC q23.3复制数字比HCV-positive HCV-associated NHL患者的观察(47]。此外,在氧化应激基因多态性48];放松管制的NF -B, BCR和TLR通路在脾边缘带淋巴瘤也被报道(22,49]。T (4;18)易位涉及Bcl2基因也在猜测,但这种易位发现,只有在某些情况下,主要的麦芽histotype(淋巴瘤涉及mucosa-associated淋巴组织)50]。

几块淋巴球刺激因素的证据表明一个重要的角色(布莱)、肿瘤坏死因子家族成员也被称为b细胞激活因子(金属),表示在B-NHL和MC (51- - - - - -53]。免疫球蛋白的蛋白质是一种强有力的共激活剂生产。转基因小鼠overexpressing布莱开发b细胞增生与生产高水平的免疫球蛋白IgM、类风湿因子、冷球蛋白(54]。布莱通常激活NF -B、物和ERK途径,进而导致B细胞生存、增殖和分化(图1)。BCR信号生成规范化NF -B信号在某些上调表达NF - B细胞阶段B2基因,导致生产的p100蛋白(55]。BLys-receptor激活提供了一个积累p52蛋白质产生p100,激活NF -B的经典之中通路(56)(图1)。布莱在搞笑类切换中也扮演了重要的角色在成熟的b细胞分化[57]。

7所示。成熟的b细胞由BCR /布莱交互控制

一个强大的协会之间的高水平的布莱和cryoglobulinemic综合症现在清楚地证实。

高表达水平的布莱已知增加积极的生存选择成熟骨髓b细胞(IgM + CD23−),调节周边/脾T2和T3过渡阶段,和改善生存的滤泡/脾成熟b细胞(55,58]。布莱可能诱导b细胞增殖在骨髓只有当代理一起anti-IgM(图2)。一些研究还发现,BCR结扎调节BLyS-receptor表达过渡T2和成熟的b细胞。相反,俱乐部γFc片段IIB受体,受体的免疫球蛋白免疫球蛋白,出现在b细胞,破坏效果通过减少BLyS-receptor的表达水平(27,59]。假设变更在b细胞的体内平衡发展,包括autoreactive b细胞,可能是由于超标的布莱51,60]。

最近,有人建议,生理上布莱稳态浓度可能的反馈控制下的b细胞存在于个人和BLyS-receptors b细胞表面各种数量这两个绑定,然后减去布莱分子血清(61年]。布莱为b细胞生存和增殖是必要的;因此,当b细胞的数量减少,布莱浓度增加,反之亦然,从而维持stead-stay外周血b细胞的水平。此外,发现过渡和天真IgD + CD27−b细胞需要更多的比CD27 BLys-induced生存信号+交换内存或边际像b细胞(62年]。这种效应被归因于布莱受体家族的不同表达不成熟,过渡,B-subsets antigen-experienced成熟。布莱结合三种受体:跨膜催化剂和calcium-modulator (BCMA),还有配体关联(TACI)和BR3(布莱受体3),以减少对布莱按照以下顺序:BR3 > TACI > BCMA [63年,64年]。BR3首次观察到未成熟的b细胞;antigen-encounters之后,从BR3转向BR3 + TACI表达式时,虽然只在浆细胞分化[BMCA存在64年,65年]。布莱受体应该调节在不同的NF - b细胞成熟的表演B通路(TACI-receptor激活规范NF -B通路,而BR3受体激活NF -只有通过不在经典里的信号(图B)1))。因此,不同子集的b细胞争夺布莱分子调节b细胞的数量在每个子集。这个模型的布莱/ b细胞交互强烈支持x连锁agammaglobulinemia病人和在一些动物模型成熟Blys-receptor + b细胞没有生成,而可溶性布莱水平被发现高于健康对照组在原发性免疫缺陷定义的其他基因,显示切换布莱受体阳性的患者记忆b细胞,有正常的布莱水平(61年]。

丙肝病毒B-NHLs几乎总是过渡/激活IgM + K + b细胞(9),一个特征之间共享一些不成熟和成熟b细胞尚未完成免疫球蛋白切换。在骨髓,不成熟的b细胞BCR受体反应性(包括自体分子反应)低于阈值产生消极的选择生存和增殖当BLyS-receptors表达式与高IgM表达式(图2)。不成熟的过渡b细胞需要滋补BCR信号为生存和增殖66年和布莱受体表达67年),其表达式是反过来由BCR信号本身(64年,68年]。因此,在不成熟的b细胞,细胞凋亡的诱导是一个强大的,差别BCR-crosslinking,发出BLyS-receptor对这些在过渡成熟b细胞,BCR-crosslinking伴随着BLyS-receptor upregulation和b细胞增殖。提出了高水平的血清布莱可能拯救疲软反应b细胞克隆在过渡阶段,通常死于细胞凋亡(58]。

众所周知,在一般人群布莱介导信号参与一些B-NHLs[的生存和增殖69年),对布莱反应相关的不同阶段不同的影响在成熟b细胞恶性肿瘤70年]。与正常b细胞,大多数B-NHLs以自分泌的方式表达布莱和/或存在突变cytoplasmatic地区的布莱受体(71年]。关于HCV-B-NHL, MC,布莱的增加水平被发现。虽然长期生产的布莱分子针对慢性感染和炎症不能排除在外,一个布莱自分泌和/或生产布莱受体突变应该是可能的。研究需要阐明这个问题。

8。免疫反应对VK3-20蛋白质和TH2免疫反应的变化

树突状细胞(DC)是最强大的细胞过程表面抗原材料和现在其他细胞的免疫系统;他们也发挥了重要作用,作为免疫调节网络的一部分。根据他们的血统(骨髓或血浆:CD11、CD83、CD86和HLA-DR二类标记)和舞台的分化和激活(CD40和CD80标记),树突细胞可以促进一个强大T-lymphocytes-mediated免疫反应或无能的状态。争取民主变革运动的频率和pDC CD40的表达和CD80标记,表明重组VK3光免疫球蛋白的能力特别引起直流激活和成熟在健康受试者HCV-positive患者(72年]。Buonaguro等人也观察到一个贫穷的单核细胞活化和成熟72年]。体外,BCR成熟的外围刺激b细胞(CD19 +和CD27 +)产生显著增加的激活标记CD80和CD86的表达,即使CD86的趋势不显著的b细胞hcv感染患者与健康对照组(73年]。此外,VK3刺激后,更高的生产TH2细胞因子(il - 6、il - 4、il - 10和TNF -α)在HCV-positive观察病人。TH2细胞因子表达的变化,表现为升高一些细胞因子的生产,已经报道等慢性感染艾滋病毒,幽门螺旋杆菌和其他病毒相关疾病(74年,75年]。另一方面,MC患者增加了TH2细胞来源的细胞因子的水平,也就是说,和IL-5 [- 276年]。因此,建议TH2免疫反应,通过T-cell-dependent b细胞刺激,可以促进自身抗体生产、MC疾病,B-NHL。

最近的研究提出一个相声TH2细胞因子之间的生产和异常的b细胞活化。这些研究结果表明丙肝病毒与抑制细胞因子信号(soc)的负调节cytosol-to-nuclear JAK-STAT信号最终诱发干扰素信号和细胞凋亡77年- - - - - -79年]。然而,如何参与细胞因子b细胞克隆的发展扩张,球蛋白血症引起混合,B-NHL患者慢性丙肝病毒感染仍然是未知的。

9。HCV-Positive B-NHL显示限制HLA二类基因的组合

通过BCR-ligation免疫复合物可能内化在b细胞,然后处理,提出了在HLA中二类分子t细胞聚集有关毛囊的生发中心(80年]。这个T / b细胞免疫球蛋白类交互是必要的开关复合,体细胞hypermutation, specificity-based选择潜在的免疫球蛋白亲和力成熟。限制搞笑基因可能通过一个有限数量的HLA分子。可能由于这个原因,证明,DR5-DQ3 HLA组合与丙肝病毒密切相关(+)MC (+) B-NHL组患者与骨髓捐赠者的人口相比,虽然DR1-DQ1较高的贡献在丙肝病毒的情况下(+)B-NHL没有MC (81年]。最常见的DR-DQ组合类中使用hcv感染患者没有淋巴增殖性疾病和主题与丙肝肝细胞癌也不同(82年,83年]。

10。减少miRNA26b表达式与与丙肝边缘带淋巴瘤有关

小分子核糖核酸(microrna)是一类小型非编码rna结合部分互补网站3′未翻译区(UTR)目标mRNA和调节基因表达的促进转化镇压或信使rna降解。肝脏特异性microrna mir - 122被发现与抑制丙肝病毒复制。mir - 122调节病毒生产通过直接互动与HCV RNA基因组5′末端(84年]。

只有一个研究中,到目前为止,探索microrna的模式和与丙肝B-NHL [85年]。减少表达miRNA-26b发现HCV-positive与HCV-negative SMZL患者。这后一种microrna的似乎是大多数与特定的与丙肝MZSLs密切相关,由于microrna的模式是不同的在那些与丙肝慢性与丙肝主题和肝癌。miRNA26b预测目标之一是NIMA-related激酶NEK6,具有至关重要的作用在有丝分裂细胞周期进展,调节各种各样的人类癌症。在相同的研究中,SMZL之间没有统计学上的微分表达式和非肿瘤引起的脾组织被发现。然而,一个重要的趋势差异381的microrna的表达进行了测试。值得注意的是,从基因列表中报道,miR-21 upregulation和mir - 155与多个基因参与NF -B信号。基因的改变涉及NF -B通路也发现SMZL亚型的一般人群(21,86年]。

整个数据报告表明NF - - -的重要性B信号在淋巴瘤发病机理和具体途径的参与在hcv感染的病人。

11。toll样受体2和4和il - 6与HCV-B-NHL言论和结社

通常的先天免疫反应涉及的toll样受体)已被证明许多病毒的发病机制中发挥重要作用。连续与通常病毒之间的相互作用可能会导致慢性激活炎性细胞因子反应肿瘤发展的危险因素。与健康人外周血细胞相比,TLR4在b细胞被发现调节丙肝病毒感染(87年]。TLR4表达被发现由NS5A丙肝病毒蛋白质和可能引发b细胞活化通过interleukine 6生产。此外,核心HCV-protein可能引发b细胞活化通过TLR2互动(88年]。生产的促炎interleukine 6,刺激b细胞活化,已建议为球蛋白血症引起的发展和B-NHL [88年]。BCR和TLR信号通路也发现的目标基因改变SMZL [22]。此外,在普通人群中,TLR1-TLR6地区的遗传变异基因与B-NHL风险,与特定的TLR2变体MZL协会(89年]。尽管所有这些数据表明TLR和HCV-B-NHL之间的函数关系,这些分子之间的真正关系仍不确定。

12。结论

总之,淋巴瘤发展hcv感染患者似乎结合特定疾病签名和不同的基因的表达与BCR布莱信号耦合,进而与和特定的NF - b细胞的成熟阶段转录因子。本文强调了密切联系的具体贡献相比,这些基因正常和慢性hcv感染b细胞。本文强调,与丙肝淋巴瘤受制于特定的病毒感染引发的放松管制,尽管准确丙肝病毒和淋巴瘤之间的关系发展和表型的签名需要澄清。识别的分子签名在淋巴瘤发生在hcv感染的人口可以促进更合理的方法来诊断以及更多定制的治疗和/或预防。

确认

作者感谢太太安娜Vallerugo,硕士,为她写的援助。这项研究是由一个现授予1026号,分配给瓦利。德再保险。作者没有利益冲突在任何提交的论文的一部分。

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