𝑃 < 0 . 0 5 ) in EAVR but not in LAVR during NCT, and IL-12 increased significantly ( 𝑃 < 0 . 0 5 ) and CXCL-8 decreased significantly ( 𝑃 < 0 . 0 5 ) after the end of NCT in EAVR but not in LAVR. NCT prevented viral breakthrough with viral clearance leading to improvement of innate and adaptive immunity resulting in a sustained virologic response (SVR). NCT ( 𝑛 = 8 ) achieved a higher SVR rate than SOC ( 𝑛 = 8 ) in difficult-to-treat CHC patients with genotype 1 and high viral loads."> 恢复先天和适应性免疫反应的丙肝病毒抑制感应方法使用天然β干扰素在慢性丙型肝炎 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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免疫学研究期刊》的研究
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免疫学研究期刊》的研究/<一个class="sc-htpNat bUhGXt link sc-eitiEO jXeALb breadCrumb" href="//www.newsama.com/journals/jir/contents/year/2012/" aria-label="2012">2012年/文章
特殊的问题

在慢性丙肝病毒感染免疫相关疾病和肝外的疾病

把这个特殊的问题

临床研究|开放获取

体积 2012年 |文章的ID 582716年 | https://doi.org/10.1155/2012/582716

y Kishida, n . Imaizumi h . Tanimura y Haruna, s . Kashiwamura Kashiwagi, ”恢复先天和适应性免疫反应的丙肝病毒抑制感应方法使用天然β干扰素在慢性丙型肝炎”,免疫学研究期刊》的研究, 卷。2012年, 文章的ID582716年, 15 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/582716

恢复先天和适应性免疫反应的丙肝病毒抑制感应方法使用天然β干扰素在慢性丙型肝炎

y Kishida,1 n Imaizumi,1 h . Tanimura,1 y Haruna,2 美国Kashiwamura,3 和 t . Kashiwagi4

1胃肠病学和肝脏病学,内科,大阪Kaisei医院1-6-10 Miyahara Yodogawa-Ku,大阪城,532 - 0003年大阪,日本

2胃肠病学和肝脏病学,内科,大阪地方一般医疗中心,大阪城,558 - 858年大阪,日本

3宿主防御实验室先进的医学科学研究所兵库县医学院西宫,日本兵库县663 - 8501

4核医学和PET-Center,兵库县医学院西宫,日本兵库县663 - 8501

学术编辑器:Jurg Schifferli
收到了 2012年4月23日
修改后的 2012年6月3日
接受 2012年6月3日
发表 2012年8月27日

文摘

慢性丙型肝炎(CHC)是一个严重的医疗问题需要更有效的治疗。这项研究调查了假设归纳方法与nIFN-beta 24周后跟PEG-IFN-alpha +利巴韦林(标准的护理:SOC) 48周(新颖的联合治疗:NCT)会增加初始病毒学反应率和恢复肉干先天和适应性免疫反应。七CHC患者高病毒载量和NCT基因型1 b治疗。NCT期间血清细胞因子和趋化因子水平进行评估。NCT阻止病毒逃避和HCVRNA突破导致持续的病毒清除。IL-15年底增加诱导治疗在早期病毒学应答者(EAVRs)和晚期病毒学应答者(LAVRs);CXCL-8、CXCL-10 CCL-4水平明显下降( < 0 。 0 5 )EAVR但不是在LAVR NCT)和白介素显著增加( < 0 。 0 5 )和CXCL-8显著降低( < 0 。 0 5 )结束后NCT LAVR EAVR但不是。NCT阻止病毒与病毒突破间隙导致改善先天和适应性免疫导致持续病毒学应答(SVR)。NCT ( = 8 )取得了SVR率高于SOC ( = 8 肉干)难治性患者基因型1和高病毒载量。

1。介绍

大约有1.8亿人(约3%的世界人口)感染丙型肝炎病毒(HCV) (<一个href="#B1">1]。慢性丙型肝炎(CHC)的一个主要原因是慢性肝炎,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌在全球范围内(<一个href="#B2">2]。CHC是一个严重的全球医疗问题需要有效的治疗。然而,50%的患者治疗不清除病毒血症的治疗与聚乙二醇(PEG)干扰素-α(干扰素)联合利巴韦林(各类单体)48 ~ 72周(标准的护理:SOC) [<一个href="#B3">3,<一个href="#B4">4]。的三重组合PEG-IFN-alpha、各类单体和蛋白酶抑制剂(telaprevir或boceprevir)未能根除丙肝病毒在大约20 ~ 30%的首次治疗和50 ~ 60%的treatment-experienced患者(<一个href="#B5">5,<一个href="#B6">6]。因此,更有效,更可容忍的和/或更个体化治疗是必需的。

病毒动力学响应anti-HCV治疗是治疗期间的一个重要因素。成功的抗病毒治疗,HCVRNA血清中浓度迅速降低到检测不到的水平,在治疗和此后仍为负值。病毒治疗期间就检测不到,越快越好机会达到持续病毒学应答(SVR)。越来越多的证据表明,早期对治疗的反应是最好由HCVRNA水平血清4和12周的治疗<一个href="#B7">7,<一个href="#B8">8]。因为一个SVR已被证明是更有可能在早期病毒动力学(即有利。,一个more rapid and profound reduction in HCV RNA levels), a rapid initial clearance augmented by induction therapy for the first several months was postulated as an approach to optimizing new therapeutic strategies to achieve SVR [<一个href="#B9">9,<一个href="#B10">10]。丙肝病毒存在异构病毒基因的数量,准物种命名。因此,新丙肝病毒疗法的临床成功将取决于他们能够抑制所有病毒变异以及防止耐药病毒的出现(<一个href="#B11">11]。

在先天免疫的理解最新进展表明,激活先天免疫系统至关重要的后续适应性免疫反应包括特定的抗体生产和细胞毒性t淋巴细胞活化发挥关键作用在防止病毒感染(<一个href="#B12">12]。除了逃避先天免疫系统,丙肝病毒已经进化的有效手段阻挠适应性免疫系统(<一个href="#B13">13,<一个href="#B14">14]。

干扰素是关键调解人宿主先天的抗病毒免疫反应。IFN-stimulated基因(研究小组)产品可以防止病毒RNA的翻译,从而限制了最初的病毒传播发生在肝脏,直到病毒清除丙肝病毒的T细胞(<一个href="#B15">15]。第一反应被认为是通过被感染的肝细胞IFN-beta生产。从IFN-alpha IFN-beta有不同的信号和生物活动,取得了较高的病毒间隙比IFN-alpha [<一个href="#B16">16- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -<一个href="#B21">21]。IFN-alpha的行为相反,IFN-beta IFN-lambda信号在肝脏并没有成为耐火材料在反复刺激干扰素信号转导通路。IFN-beta的持续有效性和IFN-lambda可能是重要的治疗患者的不响应PEG-IFN-alpha通过preactivated内源性干扰素系统(<一个href="#B21">21]。

丙肝病毒感染可能恢复损伤的决议(天然免疫与适应性免疫<一个href="#B22">22- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -<一个href="#B24">24]。

然而,问题是如何提高初始病毒学反应率并没有解决,是复杂的病毒突破和不利影响。

在先前的研究中,我们已经表明,循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)组成的感应与自然(IT) ( )IFN-beta 2周后维持治疗(MT) nIFN-alpha 2周可以防止病毒学突破,实现早期病毒学反应将和一个末端治理病毒学反应(ETVR)。除了先天免疫的改善由于CPIT病毒学间隙在最初的治疗,持续的病毒清除和修复先天和适应性免疫反应的各类单体加上PEG-IFN-alpha更有可能导致更高的快速病毒学反应(RVR),应答,ETVR, SVR。这些研究结果的基础上,我们进行了试点研究7 CHC患者基因型1 b,高病毒载量和野生或中间型干扰素敏感决定地区(ISDR)评估疗效,治疗耐受性和安全性与各类单体+ PEG-IFN-alpha 2 b 48周(SOC)使用感应方法最初病毒引起的间隙CPIT 24周(新颖的联合治疗:NCT) [<一个href="#B25">25]。

对丙肝病毒感染的趋化因子和细胞因子反应之前,期间和之后干扰素治疗。旨在更好地理解免疫丙肝病毒感染的保护性免疫反应的决定因素,我们进行了大量的分析CHC先天和适应性免疫反应的患者基因型1 b和高病毒载量。我们评估血清水平的细胞因子和趋化因子,调节体液和细胞免疫和炎症,与疾病的活动,和治疗的免疫调节效应的特点。

此外,我们比较的有效性和安全性NCT肉干和SOC患者基因型1 b和高病毒载量。SVR的速度明显高于患者接受NCT比接收SOC。肉干NCT有利于治疗难治性患者基因型1 b和高病毒载量。

2。患者和方法

2.1。研究1
2.1.1。病人

七个病人[3男性和4女性,平均年龄为53.3±8.5年(范围39 - 66)]和肉干,基因型1 b(血清型1),ISDR与3野生型,3中间类型,和1不确定,和病毒载量的2144.3±1701.2桥/毫升(范围536 - > 5000桥/毫升)参加这个非盲、前瞻性研究。病人接受了肝脏活检在干扰素治疗之前,和严重性(炎症(年级)和纤维化(阶段)]的肝脏疾病(<一个href="#B26">26)是评价慢性肝炎(等级1 - 3,阶段1 - - - - - - 2)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/tab1/" target="_blank">1)。血清收集从五个健康的捐赠者,年龄在28至58年。书面知情同意了所有患者根据《赫尔辛基宣言》。
病人没有。 ALT(陆/毫升)
年龄/性别 体重(公斤) BMI(公斤/米2) 肝脏组织学(/年级阶段) 基线 24周(NCT) 72周(NCT) 96周(NCT)结束后24周 治疗的结果
早期病毒学应答者
1 61 / F 46.1 20.4 1/2 197年 37 15 13 SBR
2 47个/米 67.0 21.1 1/1 37 28 22 22 SBR
3 66 /米 78.0 24.5 3/2 57 29日 29日 17 SBR
4 49 / M 60.0 19.8 1/2 50 32 12 11 SBR
5 61 / F 48.5 20.9 1/2 38 9 14 10 SBR
晚病毒学反应者
6 39楼 73.0 27.1 1/2 48 331年 264年 161年 丁腈橡胶
7 56楼 55.0 20.6 −−/ 33 19 13 49 为
平均数±标准差。 5 3 。 3 ± 8 。 5 6 1 。 1 ± 1 2 。 1 2 2 。 1 ± 2 。 7 1-3/1-2 6 5 。 7 ± 5 8 。 5 6 9 。 3 ± 1 1 5 。 8 5 2 。 7 ± 9 3 。 3 3 9 。 0 ± 5 9 。 9
干扰素:干扰素,BMI:身体质量指数,ISDR:干扰素敏感决定地区,F:女,M:男,SBR:持续的生化反应,丁腈橡胶:没有生化反应,和为:瞬态生化反应。
表1
特征的慢性丙型肝炎病毒载量高,serotype-1(基因型1 b),和野生或中间类型ISDR之前,期间和之后各类单体+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”疗法和循环周期干扰素治疗(CPIT);小说联合治疗(NCT)。
2.1.2。排除标准

以下被认为是排除标准:拒绝育龄妇女或性生活活跃的患者使用安全避孕、怀孕或哺乳,肝硬化失代偿性的肝脏疾病的迹象,冠状动脉心脏疾病,存在明显的精神疾病,活跃的酒精或药物滥用,不受控制的糖尿病,不受控制的高血压,不受控制的视网膜病、自身免疫性疾病,或任何其他不稳定的疾病不是因为肝病。所有患者为乙肝表面抗原阴性,和频繁的慢性肝脏疾病的原因被排除在外。

2.1.3。研究设计

循环和周期性的干扰素治疗(CPIT):患者治疗6周期(24周)的循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)。CPIT由它的一种循环与nIFN-beta (Feron、东丽、千叶、日本)3 - 6亩/天,静脉注射100毫升生理盐水滴注入,每日2周后跟太nIFN-alpha (Sumiferon、住友、日本大阪)6亩/天,每周至少三次皮下注射,2周。

CPIT随后治疗各类单体+ PEG-IFN-alpha 2 b (SOC)(新颖的联合治疗:NCT):我们调查了功效,耐受性和安全性的CPIT 24周诱导疗法其次是各类单体(美国新泽西州Rebetol:先灵葆雅,进军;200 - 800毫克/天,口服,每日)+ PEG-IFN-alpha 2 b(美国新泽西州Pegintron,先灵葆雅,进军;60 - 120无重力/天,经皮inj。,once weekly) (SOC) for 48 weeks (total 72 weeks) in a pilot clinical trial as a potential treatment for 7 difficult-to-treat CHC patients with genotype 1b, high viral load (a viral load of more than 100 KIU/mL), and wild or intermediate type ISDR [<一个href="#B25">25]。

2.1.4。测量

所有患者监测与临床、生化和病毒学评估每1到4周之前和在整个72周的治疗期和一个额外的随访期超过24周。水平使用定量测定血清中的HCVRNA COBAS AMPLICOR丙肝病毒监控测试,版本。2.0(罗氏诊断系统,日本东京;< 50个国际单位/毫升)的敏感性。

对血清细胞因子和趋化因子的评估(多路细胞因子测定)。一个多元生物酶联免疫吸附试验(ELISA)基础免疫测定(<一个href="#B27">27,<一个href="#B28">28],染成微球结合靶蛋白的单克隆抗体特定,是根据制造商的指示(Bio-Plex人类细胞因子测定;日本东京,BioRad Inc .)。细胞因子测量(i) Th1细胞因子:IFN-gamma, tnf, IL-1-alpha, IL-1-beta, 2、il - 12 (p70)和IL-15, (ii) Th2细胞因子:il - 4、il - 6, IL-9, il - 10, IL-13, (iii)造血细胞因子:gm - csf和g - csf (iv)科学家趋化因子:CXCL-8(引发)和CXCL-10 (IP-10), (v) CC趋化因子:CCL-2 (MCP-1) CCL-3 (MIP-1-alpha) CCL-4 (MIP-1-beta) CCL-5(咆哮),和CCL-11 (EOTAXIN),和其他(vi)细胞因子:VEGF和PDGF。

2.2。研究2

我们调查是否诱导疗法用CPIT自然IFN-beta将增加SVR利率CHC患者基因型1 b和高病毒载量。我们比较NCT的疗效和安全性 = 8 )与SOC ( = 8 肉干)患者基因型1 b和高病毒载量。所有患者监测与临床、生化评估,和病毒学反应评估TaqMan PCR(检测极限,15个国际单位/毫升)每1到4周之前和48 ~ 72周的治疗期间,和至少一个额外的随访24周后停止治疗。主要疗效终点是成就的SVR(表24周后停止治疗<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/tab2/" target="_blank">2)。
病人没有。 年龄/性别 体重(公斤) BMI(公斤/米2) 肝脏组织学(/年级阶段) 陆HCV-RNA (TaqMan PCR日志/毫升) ALT(国际单位/毫升) Hb (g / dL) 血小板(104/毫升) 结果
NCT
1 61 / F 48.5 20.9 A1 / F1 5.9 38 12.1 17.7 SVR
2 61 / F 46.1 20.4 A1 / F1 6.2 197年 9.2 17.5 SVR
3 47个/米 67.0 21.1 A1 / F1 5.9 37 14.8 14.3 SVR
4 49 / M 60.0 19.8 A2 / F1 6.6 50 15.0 22.0 SVR
5 66 /米 78.0 24.5 A2 / F3 5.8 19 15.7 9.6 SVR
6 40楼 73.0 27.1 A2 / F1 7.7 48 13.8 39.1 TVR
7 58楼 55.0 20.6 −−/ 6.4 32 12.6 17.7 TVR
8 73 /米 53.4 21.0 A1 / F1 6.4 20. 12.1 22.4 SVR
米 e 一个 n ± 年代 D 5 8 。 9 ± 1 0 。 8 6 0 。 1 ± 1 1 。 6 2 1 。 9 ± 2 。 5 6 。 3 6 ± 0 。 6 1 5 5 。 1 ± 5 8 。 4 1 3 。 2 ± 2 。 1 1 8 。 9 ± 5 。 5
SOC
1 62 /米 61.0 19.7 A2 / F3 6.1 65年 14.2 9.6 极
2 56 / M 61.3 19.6 A2 / F2 6.8 96年 16.0 16.4 TVR
3 69 / F 48.2 21.4 A2 / F2 7.4 54 12.0 12.9 极
4 54 / M 77.9 24.0 −−/ 6.8 79年 15.8 7.9 极
5 64 /米 71.4 25.0 A3 / F2 7.3 273年 14.2 13.9 SVR
6 69 / F 58.1 23.9 A1 / F1 5.7 31日 15.7 13.4 TVR
7 56 / M 75.7 24.4 −−/ 6.5 63年 14.0 22.4 SVR
8 51 / M 49.5 16.5 A1 / F0 6.1 56 13.2 18.2 SVR
米 e 一个 n ± 年代 D 6 0 。 1 ± 6 。 9 6 2 。 9 ± 1 1 。 2 2 1 。 8 ± 3 。 0 6 。 5 9 ± 0 。 6 0 8 9 。 6 ± 7 6 。 5 1 4 。 4 ± 2 。 0 1 7 。 8 ± 6 。 1
NCT:小说联合治疗;循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)组成的感应自然干扰素治疗β其次是维护自然干扰素治疗α24周内感应方法其次是48周内SOC, SOC:标准的护理;标准的护理;利巴韦林+聚乙二醇干扰素α2 b 48周内,SVR:持续的病毒学反应,极:没有病毒学应答,TVR:瞬态病毒学应答。
表2
慢性丙型肝炎患者基线特征基因型1和高病毒载量接受英国和SOC。
2.3。安全评估

安全评估实验室检测和评估不良事件(AEs)每1 - 4周期间及结束后英国。减少各类单体用量从800年到200年——每天600毫克和减少PEG-IFN-alpha 2 b的剂量从60 - 120 microg 50 - 100 microg没有病毒学突破被允许管理AEs或实验室异常,已达到预定的阈值的严重性。如果AEs解决或者改善,回到最初的剂量水平是允许的。

2.4。静力学

数据表示为平均值±标准偏差,和一个配对t测试是用来评估的差异意味着团体之间,用一个 值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。研究1

丙肝病毒滴度下降4周后所有患者CPIT强调这种治疗方式的疗效。没有一个病人显示病毒学突破。血清HCVRNA[2144.3±1701.2(范围536 - > 500)桥/毫升基线)显著降低到1.5±2.4桥/毫升( = 0 。 0 1 5 7 )CPIT年底。RVR的利率和应答(部分病毒应答(pEVR),完整的病毒应答(cEVR), RVR + cEVR(扩展RVR)]是7/7(100%)和7/7 (100%;4/7(57.1%),3/7(42.9%)和3/7(42.9%),分别为。病毒滴度低于检测水平5例CPIT结束前,和2例CPIT结束后(在各类单体加上PEG-IFN-alpha-2b)的开始。年底的ETVR CPIT和NCT 5/7(71.4%)和7/7(100%),分别为。SVR的速度是5/7 (71.4%)。瞬态病毒学反应(TVR)被发现在2的患者显示察觉HCVRNA血清CPIT结束后(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/tab3/" target="_blank">3)。
病人没有。 血清中HCV RNA(桥/毫升)
血清型 ISDR NS5A的突变基因 基线 4周(RVR) 12周(应答) 24周内
(CPIT年底)		 72周
(NCT)		 96周(NCT)结束后24周内 病毒学突破 结果
早期病毒学应答者
1 我 留言。 1480年 < 5.0 (−) (−) (−) (−) (−) SVR
2 我 野生(0) 824年 < 5.0 (−) (−) (−) (−) (−) SVR
3 我 野生(0) 536年 < 5.0 (+) (−) (−) (−) (−) SVR
4 我 野生(0) 3600年 < 5.0 (+) (−) (−) (−) (−) SVR
5 我 中间(1) 770年 < 5.0 (−) (−) (−) (−) (−) SVR
晚病毒学反应者
6 我 中间(2) > 5000 < 5.0 (+) (+)(−)美元 (−)(+) 3400年 (−) TVR
7 我 中间(1) 4400年 < 0.5 (+) (+)(−)£ (−)600 4500年§ 850年 (−) TVR
米 e 一个 n ± 年代 D 2 2 9 8 ± 1 5 2 3 视程 回过头 ETVR (CPIT) ETVR (NCT) SVR 没有英国电信
7/7 7/7 5/7 7/7 5/7 7/7
cEVR (3/7) pEVR (4/7) TVR 2/7
ISDR:干扰素灵敏度确定区域,干扰素:干扰素,RVR:快速病毒学应答,应答:早期病毒学反应,cEVR:完成应答,pEVR:部分应答,SVR:持续的病毒学反应,TVR:瞬态病毒学反应,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:新颖的组合,n。d:不确定,在丙肝病毒RNA(−):检测HCV RNA(< 50个国际单位/毫升),丙肝病毒RNA(+):可检测HCV RNA(> 50个国际单位/毫升),美元29周的NCT) NCT结束后4周,£30周的NCT)§8周后结束NCT, BT:突破。
表3
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”疗法CPIT (NCT)在慢性丙型肝炎血清HCV RNA病毒载量高,血清型1(基因型1 b),和野生或在ISDR中间类型。

完善我们对治疗反应的异质性的理解,患者分为两个统计上截然不同的族群基于病毒血症的结关时间。值得注意的是,早期病毒学应答者(EAVR)察觉HCVRNA CPIT结束前血清,其中包括5例(pt。没有1 - 5),显示SVR。病毒学反应后期(LAVRs),检测不到HCVRNA CPIT结束后血清,其中包括2例(pt。没有6 - 7),显示TVR。病毒效价值LAVR非常高(> 5000年和4400年桥/毫升)。

血清ALT NCT年底下降和NCT结束后。持续的生化反应的速度(SBR) 5/7(71.4%)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/tab1/" target="_blank">1)。

3.1.1。血清细胞因子和趋化因子在基线(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig1/" target="_blank">1)

图1
< 0 。 0 5 < 0 。 1 血清细胞因子水平的(a),(′)和趋化因子(b)、(b′)在慢性丙型肝炎患者的基线高病毒载量,基因型1 b (I)血清型和野生或ISDR中间类型。determinin ISDR:干扰素敏感地区。显著差异:*,* *。

CXCL-8、CXCL-10 CCL-4和CCL-11水平显著提高( < 0 。 0 5 );IL-1alpha, IFN-gamma, tnf - 2、il - 6 IL-9, IL-15, gm - csf, g - csf, CCL-2水平更高;il - 10、il - 12和IL-13水平明显下降( < 0 。 0 5 )所有CHC患者比控制。

il - 6、IL-15 CXCL-8、CXCL-10 CCL-11水平明显高于( < 0 。 0 5 ),IFN-gamma tnf、IL-1alpha - 2, gm - csf, g - csf, CCL-2, CCL-4 EAVR的水平高于控制。il - 10和IL-13水平,显著降低( < 0 。 0 5 )、il - 12水平低EAVR比控制。

gm - csf, CXCL-10 CCL-4水平显著提高( < 0 。 0 5 ),tnf, IFN-gamma、IL-1alpha IL-1beta, 2, IL-15, il - 6, IL-9, il - 4, g - csf, PDGF, CXCL-8, CCL-11 LAVR的水平高于控制。

3.1.2。串行NCT期间血清细胞因子和趋化因子的值(数据<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig2/" target="_blank">2,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig3/" target="_blank">3,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig4/" target="_blank">4,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig4/" target="_blank">4,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig5/" target="_blank">5,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig6/" target="_blank">6,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig7/" target="_blank">7,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig8/" target="_blank">8,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig9/" target="_blank">9)

图2
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)血清细胞因子(a)、(′)和趋化因子(b)、(b′)在慢性丙型肝炎患者病毒载量高,基因型1 b (I)血清型,和野生或中间类型的ISDR(病人)。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

图3
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)血清细胞因子(a)、(′),和趋化因子(b)、(b′)在慢性丙型肝炎患者病毒载量高,基因型1 b (I)血清型和野生或中间类型的ISDR(早期病毒学应答者)。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

图4
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)血清细胞因子(a)、(′)和趋化因子(b)、(b′)在慢性丙型肝炎患者病毒载量高,基因型1 b (I)血清型,和野生或中间类型的ISDR(后期病毒学反应)。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

图5
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)在慢性丙型肝炎患者血清CCL-4高病毒载量,基因型1 b (I)血清型,和野生或ISDR中间类型。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

图6
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)在慢性丙型肝炎患者血清CXCL-8高病毒载量,基因型1 b (I)血清型,和野生或ISDR中间类型。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

图7
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)在慢性丙型肝炎患者血清il - 10高病毒载量,基因型1 b (I)血清型,和野生或ISDR中间类型。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

图8
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)在慢性丙型肝炎患者血清IL-15高病毒载量,基因型1 b (I)血清型,和野生或ISDR中间类型。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

图9
< 0 。 0 5 < 0 。 1
各类单体效果+ PEG-IFN-alpha 2 b使用一个“感应”的方法与CPIT (NCT)在慢性丙型肝炎患者血清il - 12与高病毒载量,基因型1 b (I)血清型,和野生或ISDR中间类型。各类单体:利巴韦林、PEG-IFN:聚乙二醇干扰素,CPIT:循环和周期性的干扰素治疗,NCT:小说联合治疗。显著差异:*,* *。

CPIT年底
肉干在所有患者中,CCL-4的水平显著降低( < 0 。 0 5 ),IFN-gamma的水平、tnf IL-1alpha, IL-beta, 2、il - 4, gm - csf,和g - csf减少,IL-9的水平,il - 10, IL-13, IL-15 CCL-2, PDGF和VEGF增加,从基线。
在EAVR CCL-4的水平显著降低( < 0 。 0 5 从基线比LAVR但程度不一样。的水平CXCL-8减少EAVR但显著增加( < 0 。 0 5 在LAVR)。CCL-3 CXCL-10的水平,PDGF EAVR减少,但增加在LAVR CPIT的结束。

NCT年底
肉干在所有患者中,CCL-4的水平显著降低( < 0 。 0 5 ),IFN-gamma的水平、tnf IL-1alpha, IL-1beta, 2、il - 4 ( < 0 。 1 )、il - 6、IL-9、IL-15 CXCL-8 CXCL-10 ( < 0 。 1 )、CCL-3 CCL-11 PDGF, gm - csf和g - csf减少基线。
在EAVR IFN-gamma的水平、IL-1alpha CCL-4, CXCL-8显著降低( < 0 。 0 5 )和CXCL-10下降的水平( < 0 。 1 从基线。IFN-gamma的水平,LAVR IL-1alpha, CCL-4下降和CXCL-8增加。的水平IL-9, g - csf ( < 0 。 1 )和CXCL-10 ( < 0 。 1 )在LAVR EAVR但不下降。水平的il - 6、il - 12 IL-15和CCL-3 ( < 0 。 1 )在EAVR LAVR但不下降。CPIT诱导的upregulation IL-15表达式,但是各类单体/ PEG-IFN-alpha 2 b没有。il - 10和VEGF水平增加LAVR但在EAVR持平。

NCT结束后4周
肉干在所有患者中,il - 12和VEGF水平显著增加( < 0 。 0 5 )和il - 10 ( < 0 。 1 )和CCL-2从基线水平。IFN-gamma的水平,tnf、IL-1alpha IL-1beta, 2、il - 4、il - 6, CXCL-8 CXCL-10 ( < 0 。 1 ),CCL-4 ( < 0 。 1 ),CCL-11、gm - csf和g - csf减少从基线。
水平的il - 12和VEGF增加( < 0 。 0 5 EAVR),并在较小程度上,在LAVR。的水平IL-15 LAVR CCL-2增加EAVR但减少。IL-13增加的水平( < 0 。 1 )在EAVR LAVR和程度较轻。CXCL-10的水平( < 0 。 1 )减少EAVR LAVR和一定程度上的。CXCL-8 EAVR和CCL-3水平持平,但在LAVR下降。

血清细胞因子和趋化因子的相关性水平治疗反应(数字<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig2/" target="_blank">2,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig3/" target="_blank">3,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig4/" target="_blank">4,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig5/" target="_blank">5,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig6/" target="_blank">6,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig7/" target="_blank">7,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig8/" target="_blank">8,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig9/" target="_blank">9)
年底IL-15水平增加CPIT EAVR和LAVR结束后4周NCT LAVR EAVR但不是。CXCL-8水平显著降低( < 0 。 0 5 )在LAVR EAVR但不是在英国。NCT)结束后在LAVR EAVR但不是,il - 12水平显著增加( < 0 。 0 5 ),CXCL-8水平显著降低( < 0 。 0 5 )。年底CXCL-8增加LAVR CPIT和NCT。
年底NCT NCT结束后,CXCL-10水平显著降低( < 0 。 0 5 )在LAVR EAVR但不是。CPIT月底和年底NCT) CCL-4水平显著降低( < 0 。 0 5 )在LAVR EAVR但不是。

3.2。研究2

丙肝病毒滴度明显下降( < 0 。 0 5 )从基线NCT和SOC后治疗的开始。丙肝病毒RNA水平下降在英国比在SOC(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig10/" target="_blank">10)。


图10
β α α
HCVRNA血清水平的变化在英国和SOC在慢性丙型肝炎患者基因型1和高病毒载量。NCT:小说联合治疗;循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)组成的感应自然干扰素治疗其次是维护自然干扰素治疗24周内感应方法48周内SOC紧随其后。SOC:标准的护理;利巴韦林+聚乙二醇干扰素2b 48周内。

早期病毒学反应不同的利率在最初4和12周,肉干和ETVR SVR在基因型1 b和高病毒载量患者接受英国和SOC。RVR在星期4,pEVR在第12周,cEVR(扩展RVR)在12周,病毒学反应在24周,与ETVR和SVR CHC基因型1 b和高病毒载量患者接受SOC和NCT 87.5和100%,50和25%,50和75%,50和75%,50和100% ( = 0 。 0 7 6 4 ),37.5和75% ( = 0 。 0 4 3 5 ),分别(数字<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig10/" target="_blank">10和<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig11/" target="_blank">11)。NCT后血清ALT水平下降和SOC CHC患者基因型1 b和高病毒载量(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig12/" target="_blank">12)。

(一)”n一个me=
(一)
(b)”n一个me=
(b)
图11
β α α
早期病毒反应的速率在最初4和12周(a)和结束后的病毒学反应和持续病毒学应答(b)在慢性丙型肝炎患者基因型1和高病毒载量接受英国和SOC根据治疗意图。NCT:小说联合治疗;循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)组成的感应自然干扰素治疗其次是维护自然干扰素治疗24周内感应方法48周内SOC紧随其后。SOC:标准的护理;利巴韦林+聚乙二醇干扰素2b 48周内。

图12
β α α
外周血ALT水平的变化在英国和SOC在慢性丙型肝炎患者基因型1和高病毒载量。NCT:小说联合治疗;循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)组成的感应自然干扰素治疗其次是维护自然干扰素治疗24周内感应方法48周内SOC紧随其后。SOC:标准的护理;利巴韦林+聚乙二醇干扰素2b 48周内。

不良事件:外周血血小板水平在英国和SOC(18.9±5.5和17.8±6.1×104/ mL患者基线)CHC基因型1 b和高病毒载量要显著高于接受英国的病人与病人接受SOC(22.7±6.2和15.3±6.7×104/毫升, = 0 。 0 1 7 4 (图)24周后停止治疗<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig13/" target="_blank">13)。Hb水平(13.2±2.1和14.4±2.0 g / dL基线)在外周血NCT肉干和SOC患者基因型1 b和高病毒载量要显著高于接受英国的病人与病人接受SOC在第12周(12.6±1.7和10.8±1.9, = 0 。 0 7 6 7 )和24周(12.3±1.2和10.8±1.8, = 0 。 0 6 4 1 )(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig14/" target="_blank">14)。


图13
β α α
外周血血小板水平的变化在英国和SOC在慢性丙型肝炎患者基因型1和高病毒载量。NCT:小说联合治疗;循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)组成的感应自然干扰素治疗其次是维护自然干扰素治疗24周内感应方法48周内SOC紧随其后。SOC:标准的护理;利巴韦林+聚乙二醇干扰素2b 48周内。

图14
β α α
外周血Hb水平的变化在英国和SOC在慢性丙型肝炎患者基因型1和高病毒载量。NCT:小说联合治疗;循环和周期性的干扰素治疗(CPIT)组成的感应自然干扰素治疗其次是维护自然干扰素治疗24周内感应方法48周内SOC紧随其后。SOC:标准的护理;利巴韦林+聚乙二醇干扰素2b 48周内。

4所示。讨论

这项研究调查了假设一个感应方法用CPIT nIFN-beta将增加初始病毒学反应率和恢复先天和适应性免疫反应CHC患者基因型1 b和高病毒载量。

研究1表明NCT与nIFN-beta感应方法实现预防病毒逃避和突破导致持续的病毒清除HCVRNA导致先天和适应性免疫反应的改善难治性CHC genotype-1b患者高病毒载量,野生或ISDR中间类型。

当前的结果(数据<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig1/" target="_blank">1,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig2/" target="_blank">2,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig3/" target="_blank">3,<一个href="//www.newsama.com/journals/jir/2012/582716/fig4/" target="_blank">4)表明,(1)水平显著降低( < 0 。 0 5 水平(il - 12)和显著提高 < 0 。 0 5 CXCL-8), il - 10, CXCL-10、CCL-4 CCL-11,肉干和VEGF在病人与对照组在基线建议CHC的天然免疫与适应性免疫损伤的病人,(2)水平IL-15年底增加CPIT EAVR和LAVR;CXCL-8, CXCL-10、CCL-4 CCL-4明显下降( < 0 。 0 5 )EAVR但不是在LAVR NCT)和(3)il - 12水平显著增加( < 0 。 0 5 ),CXCL-8水平显著降低( < 0 。 0 5 )结束后NCT LAVR EAVR但不是。重要的是,目前的研究表明,最初的早期病毒引起的间隙CPIT之前使用各类单体和PEG-IFN-alpha 2 b感应直流功能的恢复和改善激活NK细胞显示il - 12的upregulation CXCL-8的差别和IL-15对这些CXCL-10 CCL-4, CCL-11。这些观察建议先天和适应性免疫反应的时间和广度是重要的在确定丙肝病毒感染的结果。保护性免疫对丙肝病毒可能主要取决于先天和细胞免疫反应的激活<一个href="#B29">29日]。

最近的研究发现多种策略,丙肝病毒采用减弱先天型干扰素反应(<一个href="#B30">30.]。先天免疫防御的第一行是一个入侵的病毒,细菌,真菌病原体,丙型肝炎病毒(HCV),带着一长串RNA病毒,也不例外。病毒性病原体的识别通过协调互动的先天免疫系统的细胞导致的激活适应性免疫靶向特异性病毒抗原。丙肝病毒干扰自适应免疫反应的激活先天免疫细胞(<一个href="#B31">31日]。

似乎有天生的免疫反应,控制病毒的水平,导致与SVR HCVRNA效价显著减少。这些反应的时间是不一样的早期和晚期发生病毒学反应者。有一个明显的转变在病毒复制的点开始减少个人HCVRNA滴度。丙肝病毒感染的一个关键特征是推迟了免疫反应,尽管早期提高丙肝病毒效价和isg的感应。感应的延迟引起的先天免疫反应,这种减少导致持续的病毒复制,这可能占HCVRNA峰值越高滴度的non-SVR组。这种延迟可能导致免疫逃避或疲惫的诱导反应由于大量感染细胞(<一个href="#B32">32]。

肝脏炎症趋化因子和细胞因子至关重要的监管机构,和丙肝病毒,天然免疫与适应性免疫的复杂业务流程的建议确定丙肝病毒感染的结果(<一个href="#B30">30.,<一个href="#B33">33]。

成熟和疾控中心的功能分化都是改变在丙肝病毒感染可以减少il - 12 (<一个href="#B34">34)和il - 10增加生产在体外(<一个href="#B35">35,<一个href="#B36">36]。丙肝病毒核心蛋白已被证明与球状域巨噬细胞和DCs的补体受体表达下调白介素生产(<一个href="#B37">37]。考虑到il - 12是一个关键的细胞因子诱导的CD4 t细胞激活,而il - 10有复杂的抑制效果,HCV-induced调制这些细胞因子可能具有特殊重要的改变在慢性丙肝病毒感染丙肝病毒的t细胞反应(<一个href="#B30">30.]。白介素管理Th1-type免疫反应,影响自发和treatment-induced恢复从丙肝病毒感染<一个href="#B38">38]。

水平的提高IL-15年底CPIT建议最初的病毒清除,引起CPIT各类单体加PEG-IFN-alpha开始之前的2 b治疗,改善丙肝病毒的先天免疫反应。

IL-15先天免疫系统中起着重要的作用,是刺激细胞因子在CHC DCs受损。IL15由IFN-alpha和/或IFN-beta诱导,激发NK细胞的增殖和积累。需要IL-15 NK细胞的成熟和生存。NK细胞有角色先天和适应性免疫<一个href="#B39">39]。NK细胞的活化,以及时间、宽度、和健壮性的后续抗原T细胞免疫力,可能会大大受到病原体的先天反应早期事件。il - 12和IL-15生物标志物的先天免疫反应。

高血清il - 10水平与一个不完整的应对干扰素治疗。慢性丙肝病毒感染的特点是可怜的细胞免疫反应,可能部分原因是由于生产等免疫抑制细胞因子il - 10 (<一个href="#B40">40- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -<一个href="#B43">43]。pDC il - 10能抑制IFN-alpha生产,促进细胞凋亡,并会使效应t细胞反应(<一个href="#B30">30.]。IL-10-inhibiting肽可能重要的应用提高anti-HCV恢复免疫反应的免疫刺激性DCs的功能。

CCL-3 CXCL-10的水平,PDGF EAVR减少,但增加在LAVR CPIT的结束。在CHC CXCL-8水平显著高于控制。因为CXCL-8,生产由丙肝病毒NS5A刺激,能够直接抑制IFN-alpha的抗病毒活性,较高的CXCL-8 nonresponders可能造成部分穷人应对IFN-alpha疗法(<一个href="#B44">44,<一个href="#B45">45]。的水平CXCL-8减少EAVR但在LAVR显著增加。这个结果建议恢复1型干扰素的抗病毒活性被CXCL-8 LAVR EAVR但不是。

血清CXCL-10 CHC患者在基线水平高于控制。水平的血清CXCL-10在LAVR EAVR但不显著减少。CXCL-10 CXCL趋化因子是一个的趋化作用。CXCL-10目标CXCR 3受体和吸引T淋巴细胞,NK细胞和单核细胞。之间有很强的关联预处理表达式的肝内CXCL-10信使rna和蛋白质的血浆浓度,表明HCV感染肝细胞可能是等离子体的主要来源CXCL-10在慢性丙肝病毒感染。的肝内表达CXCL-10 mRNA预测丙肝病毒动力学响应。CXCL-10水平低在肝脏和血浆治疗开始前与SVR和发音的第一阶段减少HCV病毒载量病毒基因型(<一个href="#B46">46- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -<一个href="#B48">48]。

基线血清VEGF水平明显高于EAVR但不是LAVR CHC病人。血清VEGF水平与SVR [<一个href="#B49">49]。

血清CCL-4和CCL-11 CHC患者在基线水平高于控制。血清CCL-4和EAVR CCL-11水平显著降低,但不是LAVR CHC病人。CCL-4-mediated t细胞的渗透是必不可少的IFN-gamma调解保护下游反应对丙肝病毒感染的肝脏。已经显示肝内基因表达谱的黑猩猩,CCL-4调节在急性感染时病毒清除,而不是那些未能根除病毒(<一个href="#B31">31日]。CCL-11是一种被认为有选择地吸引嗜酸性粒细胞趋化因子通过激活CCR3受体。多项研究表明,CCL-11参与炎症过程在肝脏疾病的发病机制(<一个href="#B50">50]。哈维等人最近分析了趋化因子之间的关系以及病毒学反应IFN和各类单体HIV和丙肝病毒合并感染患者(<一个href="#B51">51];实现了SVR的病人,治疗前血浆CCL-11水平在统计学上高于nonresponders [<一个href="#B31">31日]。

研究2表明NCT耐受良好,增强RVR cEVR(扩展RVR)难治性CHC ETVR, SVR率与基因型1 b和高病毒载量和显示更少的副作用(AEs)比SOC。突出的好处NCT病毒学反应率较高的感应方法使用nIFN-beta CHC病人。

这些结果表明,(1)早期病毒学间隙之前CPIT各类单体/ PEG-IFN-alpha 2 b治疗诱导的开始恢复先天免疫反应,导致抗病毒反应和(2)持续病毒学间隙超过48周的后续各类单体+ PEG-IFN-alpha 2 b治疗导致恢复先天免疫反应与适应性免疫反应,导致SVR和SBR。这些结果表明,CPIT改善了先天免疫反应;然而,没有足够的改进在NCT CHC的适应性免疫反应。这项研究的结果支持这一概念,早期治疗过程中减少病毒清理病毒耐药性与恢复先天和适应性免疫反应,这表明代理提供最大的病毒抑制导致延长RVR可能是合适的,因为最初的早期诱导方法。最初的病毒引起的间隙更充足CPIT之前各类单体+ PEG-IFN-alpha 2 b治疗可能导致改善先天和适应性免疫反应导致较高的SVR在难治性CHC患者基因型1 b和高病毒载量。

在以前的研究中,剂量减少或治疗停药的PEG-IFN-alpha经常需要管理血液学的不良事件与降低治疗效果。在英国,没有发现严重的AEs和良好的耐受性的证实了NCT合规率高。事实上,这一研究发现的结果同意积极与其他发现的安全IFN-beta CHC患者的治疗和支持nIFN-beta作为安全的使用和替代选择。

5。结论

归纳方法与nIFN-beta 24周后跟SOC 48周(NCT)没有停药耐受性良好。NCT阻止病毒与病毒突破间隙导致一个增强的早期病毒学反应和改善难治性CHC SVR率患者基因型1 b和高病毒载量。早期病毒学间隙(扩展RVR) CPIT 24周前各类单体加PEG-IFN-alpha治疗诱导的开始恢复先天免疫反应与适应性免疫反应,导致SVR和SBR。SVR率越高CHC患者基因型1 b和高病毒载量患者接受NCT与SVR率相比那些接受SOC透露。肉干NCT有利于治疗难治性患者基因型1 b和高病毒载量。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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