文摘
鸡尾酒疗法大大改变了艾滋病毒感染的自然史:接受抗逆转录病毒药物的病人通常能够控制病毒血症,尽管并不是所有的病毒学应答者充分恢复他们的CD4 +计数。可怜的免疫恢复只是部分原因,他们包括遗传、人口和免疫因素。免疫恢复是一个关键因素影响免疫激活,与残余病毒血症;事实上,的控制(即。,low levels of plasma HIV RNA) has been related with higher levels of chronic inflammation and all-cause mortality. The sources of residual viremia are not yet completely known, even though the most important one is represented by latently infected cells. Several methods, including 2-LTR HIV DNA and unspliced HIV RNA measurement, have been developed to estimate residual viremia and predict the outcome of antiretroviral therapy. Considering that poor immunologic responders are exposed to a higher risk of both AIDS-related and non-AIDS-related diseases, there is a need of new therapeutic strategies, including immunomodulators and drugs targeting the latent viral reservoirs, in order to face residual viremia but also to “drive” the host immunologic responses.
1。介绍
采用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)确定显著减少发病率和死亡率的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者[1]。HAART的大多数个体经验HIV RNA抑制低于检出限临床化验(通常20 - 50份HIV RNA /毫升血浆)(2,3]。然而,尽管抑制病毒血症,鸡尾酒疗法不能根除艾滋病病毒:残留低水平病毒血症(LLV)确实可以发现在大多数患者超灵敏检测,因为病毒持续性的水库和“保护区网站“没有完全受到HAART (4- - - - - -7]。除了血浆HIV RNA,几个协议开发估计病毒复制的负担,包括2“长末端重复”(LTR)艾滋病毒dna,最近的标记细胞感染,multispliced (MS)和unspliced(美国)艾滋病毒RNA量化(8]。值得注意的是,并不是所有的例病毒学抑制病人能够恢复他们的CD4 + t细胞计数,因此代表了一个伟大的关注由于机会性感染的风险。
免疫缺陷修复的原因并不完全理解:减少CD4 + t细胞复苏与老年有关(9- - - - - -14),高艾滋病毒RNA在HAART (10,12,15- - - - - -19),较低的基准CD4 +数量(10- - - - - -12,20.- - - - - -22),骨髓(23,24),胸腺功能障碍(25- - - - - -27];遗传因素,包括CCR5多态性(28),一些抗逆转录病毒药物(29日- - - - - -31日),和免疫激活32)也与免疫修复受损有关。
在本文中,我们首先描述可能影响免疫修复的机制,关注免疫激活和残余病毒血症的作用。我们简要概述LLV的主要来源和最常用的分析来确定潜伏性感染细胞和我们报告最新的证据LLV相关临床意义。然后我们总结新治疗方案的潜力,包括免疫疗法和“活化策略,”重组感染艾滋病毒的免疫功能。
2。定义和免疫重建的时机
外围的增加CD4 + T细胞观察在高效抗逆转录病毒疗法出现在三个不同的阶段:在第一次的抗逆转录病毒的治疗的3 - 6个月,显著增加(20 - 30 /细胞μL月度)在循环天真和记忆CD4 + T细胞可能解释为再分配的T细胞淋巴组织的血液(33- - - - - -35];病毒载量抑制,随后降低免疫激活,可以表达下调表达的T细胞表面的粘附分子,如细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1),负责T细胞淋巴器官中捕获。这一机制导致血液中的t细胞解雇(36]。第二阶段(5 - 10细胞/μL每月,直到第二年年底HAART)和第三阶段(2 - 5细胞/μL每月至少到第七年抗逆转录病毒疗法)的免疫恢复由于几种机制,在全球范围内导致T细胞的增长,尤其是天真的(10,37,38]:胸腺淋巴细胞增殖的刺激和剩余的扩散CD4 + T细胞的免疫恢复的主要原因是(39];寿命增加CD4 + T细胞也可能占T细胞复苏在鸡尾酒疗法,特别是年长者,生理上有一个降低胸腺功能(40]。值得注意的是,这些潜在的补偿应对艾滋病毒感染没有免疫的意义相同,考虑到新创CD4 + T细胞的增殖可能恢复一个完整的T细胞剧目;相比之下,增加残余CD4 + T细胞的增殖和生存,即使显然能够保证T细胞复苏,与良好的免疫重建质量无关,因为它无法重建一个完整的T细胞。
在大多数研究中,很强的相关性之间的大小改变血浆HIV RNA和循环的增加CD4 + T细胞被描述。乐活动等。37)公布重大关联的长期斜坡CD4 + T细胞和血浆HIV RNA水平的变化研究群体的艾滋病病毒感染者的起始一个蛋白酶抑制剂(PI)含有抗逆转录病毒疗法。事实上,长期的斜率为2.5 / mm细胞3/月高患者血浆HIV RNA水平的不到500拷贝/毫升月4 (相比),和那些没有病毒学反应。然而,这增加CD4 + t细胞计数明显减毒后出现反弹的血浆HIV RNA > 500拷贝/毫升,因此建议对达到和维持一个良好的病毒学控制的重要性。预处理HIV RNA水平显著相关,CD4 + t细胞复苏几项研究[14,37- - - - - -39]:正如前面发现的,这个观察可能是由于这样的事实,高血浆HIV RNA水平与更多的CD4 + T细胞被隔离在淋巴组织,导致更大的再分配后的细胞HAART-induced病毒抑制。
有趣的是,CD4 + t细胞复苏在HAART不会导致体液和细胞免疫功能的恢复。的确,许多研究已经描述了先天和后天免疫反应的功能障碍,尽管鸡尾酒疗法有效。Chehimi et al .,例如,只观察到功能的部分恢复血浆树突细胞(髓)和自然杀伤(NK)细胞抑制HAART(52周后41]。在这项研究中,患者分为两组,一个由主体实现快速抑制病毒载量(HIV RNA <第12周50拷贝/毫升),其他科目组成的延迟病毒抑制。主题与延迟病毒抑制病毒血症高基线(29.254拷贝/毫升与4.134拷贝/毫升);此外,基线后病毒载量的负面预测PDCs复苏52周以来的鸡尾酒疗法()。总NK细胞的修复是不完整的甚至在HAART治疗52周后在考虑整个艾滋病毒阳性人群(73细胞/μl与122细胞/μL在控制)。此外,细胞因子诱导IFN-gamma生产NK细胞已被证明是在无症状同样受损,viremic, hiv阳性个体HAART-suppressed [42]。石等。43)发现,感染HIV病毒的患者CD4 + T细胞的表达增加coinhibitory蛋白细胞毒性T淋巴球antigen-4 (CTLA-4)和costimulatory蛋白CD28的表达减少,即使在存在增加CD4 + T细胞计数和控制高效抗逆转录病毒疗法的HIV病毒载量。CTLA-4和CD28起到至关重要的作用在T细胞活化后参与由CD80 / CD86在抗原递呈细胞,因此,他们的表达于T细胞特异表达可能导致T细胞功能受损。
没有一个共识免疫nonresponder个人的定义:一些作者描述患者HAART的CD4 + t细胞计数仍低于临界阈值,范围在350年和500年之间细胞/μL,在一段时间(超过4 - 7年的大多数研究),免疫反应一样贫穷,viro-immunologic离解意味着艾滋病和non-AIDS-related疾病的风险更大44- - - - - -46];其他一些分析免疫恢复在短的时间内,通常是6 - 12个月的鸡尾酒疗法,定义为免疫nonresponders这些病人的CD4 + t细胞计数增加< 30%和总CD4 + t细胞数≤200细胞/μL (47]。
3所示。CD4 + t细胞恢复受损的危险因素
免疫nonresponse尽管有效HAART似乎多因子的来源,因为许多host-related和艾滋病毒相关因素导致次优免疫重建(48)(图1)。一些人口特征,比如男性和老年,一直与CD4 + t细胞减少增益:这些发现可能解释这一事实胸腺输出更高的女性和年轻的学科,它是密切相关的新创生产的CD4 + T细胞(49]。事实上,中央T细胞的再生受损,与改变thymopoiesis一致,被报道为可怜的免疫重建的一个关键决定因素。t细胞受体(TCR)切除圈(trec)被用来作为替代标记胸腺输出,因为他们代表的染色体外不复制的DNA序列在t细胞分裂,因此并不存在于后代。在科目减少免疫修复,较低水平的trec在T细胞已经被一些作者发现50,51];此外,较低的比例最近胸腺移民的CD4 + T细胞(CD31 + %)被描述在免疫nonresponders相比,免疫反应(52),从而支持,胸腺疲惫的贡献可怜的CD4 +获得尽管抑制HAART (25- - - - - -27]。还有待建立如果胸腺本身无法应对thymopoietic信号,例如,IL-7,或者如果它是生产不足thymopoietic分子妥协thymic-dependent免疫恢复。IL-7是一种有效的多效性的细胞因子参与thymopoiesis和外围体内平衡。IL-7由由观察骨髓和胸腺基质细胞。在胸腺,它支持早期胸腺细胞的生存能力和扩张;在外围层面,它costimulates T细胞,从而激发他们的增殖和生存。此外,它已被证明增加CD8 + t细胞的细胞毒性和促进nk细胞功能(53]。IL-7生产增加lymphopenic条件(54]。事实上,当学习一群168名艾滋病毒阳性患者,纳波利塔诺独立等人发现IL-7水平较高与较低的CD4 + t细胞计数()和血浆HIV RNA水平较高()。与横断面研究的结果一致,一个小群的纵向分析11感染艾滋病毒的患者,观察到在6-25月里,证实IL-7水平的增加与减少显著相关的CD4 + t细胞计数(),但不再与病毒载量的变化()。尽管类似的免疫反应和nonresponders IL-7等离子体水平,它已经表明,贫困患者的免疫恢复的特点是IL-7受体表达在不同的t细胞的数量减少,所以可能会限制IL-7水平较高的补偿效应(55]。雌性激素已被证明对中性粒细胞产生凋亡作用[56];可能推测对CD4 + T细胞类似的功能,这可能至少在一定程度上解释了更多的免疫恢复中发现女性与男性相比。更直接的t细胞复苏和性别之间的联系最近被奥尔森和科瓦奇,谁表明,胸腺是雄性激素的目标,所显示的观察增加胸腺t细胞输出hypogonadal男性(57]。基因的作用已经被几个作者:强调刺激的碳碳趋化因子受体5 (CCR5)型CD4 + t细胞表面与t细胞活化有关(58];在受试者携带CCR5多态性,确定CD4 + t细胞激活,多态性已发现免疫反应的预测(28]。多项研究报道,病人接受PI-based复苏方案有更好的t细胞(59- - - - - -62年),可能是因为π可能恢复t细胞增殖反应(63年)和激活凋亡通路(64年]。其他抗逆转录病毒药物的管理一直报道对CD4 + t细胞获得有害影响:AZT,例如,已被证明是有毒的造血祖细胞(29日),必要阻止t细胞增殖和分化30.]。
免疫的激活被认为是一个关键因素在决定贫困免疫修复(23,32,55,65年- - - - - -67年]:感染艾滋病毒的免疫系统科目必须应对大规模t细胞凋亡(68年,69年),与促炎细胞因子的连续刺激效应密切相关,病毒抗原(70年]。CD4 + T细胞耗竭的粘膜淋巴组织免疫激活的被认为是一个关键因素,因为它会导致肠道粘膜屏障的破坏,其生理功能是防止肠道细菌易位系统性免疫系统(70年- - - - - -73年]。微生物易位导致等离子体水平升高的细菌16 s DNA和脂多糖(LPS) [73年,74年),已直接与减少CD4 + t细胞复苏后开始鸡尾酒疗法(66年,73年,74年]。与丙肝病毒合并感染75年- - - - - -77年]或Herpesviridae(巴尔病毒、巨细胞病毒)复活78年,79年)也已与免疫激活和可怜的CD4 + t细胞复苏。
4所示。残余病毒血症,艾滋病毒延迟了,可怜的免疫恢复
残留的病毒血症已被证明触发免疫激活(48]:尚不知名如果残余LLV代表不断循环的病毒复制的结果,或者如果它是由释放病毒从稳定HIV引起的储层(80年]。指的是第一个假设,一些作者最近表明,没有进化在高效抗逆转录病毒疗法的HIV基因组,从而暗示缺乏持续有效的病毒复制周期。此外,病毒反弹的表征结构治疗中断显示没有证据表明进化与预处理样品(相比81年];类似地,一些研究报道,鸡尾酒疗法强化的raltegravir,抑制方案,患者没有显著减少病毒血症,因此建议,再一次,没有持续的病毒复制周期(82年- - - - - -85年]。从早期的研究进一步支持这一观点出现,表明持续的病毒血症水平不相关的治疗方案,但预处理病毒载量;所有有效HAART疗法抑制HIV病毒载量相同的平均水平,这一水平不是由方案本身决定的,而是由病毒宿主的大小(86年]。另一方面,一些作者报道相反的结果:extrachromosomic艾滋病毒DNA的存在,包括环状DNA包含“长末端重复序列(LTR),最近的假定的标记细胞感染,被发现在例病毒学抑制患者(87年];同样,增加的数量2-LTR形式的艾滋病病毒DNA的外周血单核细胞(PBMCs)患者接受治疗强化raltegravir支持的想法不断复制的持久性(88年]。
长期存在的潜伏性感染细胞的存在通常被认为是LLV的主要原因。中央内存(T HIV延迟发生在休息厘米(T)和过渡内存tm)CD4 +细胞(89年),而且在星形胶质细胞(90年,91年),单核巨噬细胞(92年],幼稚T细胞(93年,94年),胸腺细胞(95年]。潜伏性感染细胞可以在血液和组织中发现,如胃肠道(96年),中枢神经系统(91年,97年),生殖道(98年- - - - - -One hundred.),代表“避难所”的地点,HAART穿透。当激活时,潜伏性感染的CD4 + T细胞可以释放血液中的病毒,即使抗逆转录病毒药物可以预防新发感染;在鸡尾酒疗法,这些细胞衰减很慢,44个月的平均半衰期,因此,在目前的治疗需要60年来耗尽热源(101年]。PBMCs预处理hiv - 1的DNA水平已被确定为一个相关的标记在预测残余病毒血症患者接受了相同的HAART疗法(4),细胞相关艾滋病病毒DNA被认为是一个好的代理标记总数的潜伏性感染细胞(102年]。细胞相关的量化unspliced(美国)和用拼接(MS)艾滋病毒RNA已被建议作为一个有用的工具来估算剩余有效感染细胞和预测的病毒学结果在HAART治疗的病人:帕斯捷尔纳克等人表明,艾滋病毒RNA在PBMCs水平,衡量HAART-treated检测不到病毒血症患者,强烈与体验鸡尾酒疗法失败的可能性。事实上,美国RNA水平显著高于中位数病人鸡尾酒疗法失败(0.43日志10差异,)相比,那些仍例病毒学抑制与基准CD4 + t细胞数量负相关;此外,在多变量分析中,调整后的基准CD4 + t细胞计数,鸡尾酒疗法的经验和特定HAART疗法之前,美国最大的RNA水平在治疗是最好的独立预测后续治疗失败(调整后的优势比(95%置信区间),24.4 (1.5 - -389.5),)[103年]。
多项研究表明,残余的持久性病毒血症代表一个连续促炎的刺激免疫系统,导致免疫激活和慢性炎症。感兴趣的,最近的工作d 'Ettorre et al。104年)发现艾滋病协会坚持HAART-treated科目的肠道粘膜免疫激活和微生物易位:事实上,肠道的艾滋病毒DNA水平与血浆LPS水平和水平的表达激活标记CD38的CD8 + T细胞。在智能试验中,c反应蛋白(CRP)的水平,白介素6 (IL)在感染艾滋病毒的科目,肺动脉栓塞仍然高企,尽管抑制HAART (105年];此外,il - 6和肺动脉栓塞与死亡率密切相关,即使在患者实现病毒抑制(106年]。对比结果最近发表的伊斯特本et al。107年]。作者探讨了LLV协会与炎症,增加凝固,和全因死亡率,他们意外发现小LLV协会与CRP、il - 6和纤维蛋白原:事实上,c反应蛋白水平没有与HIV病毒载量,同时增加艾滋病毒RNA与il - 6和纤维蛋白原水平更高,但仅为主题的病毒载量高于10.000拷贝/毫升。指il - 6,这个协会是减毒~ 50%调整后的CD4 + t细胞计数。此外,艾滋病毒RNA与死亡风险无关5年来,调整CD4 + t细胞计数后,心血管危险因素和炎症。这些对比数据表明需要更多的研究,正确地设计来确定最可靠coagulopathic /炎症标记物与艾滋病毒不断复制/持久性和进一步探索LLV是否易诱发炎症和全因死亡率增加。此外,除了横断面血浆HIV RNA措施,一些作者调查了其他生物标记的使用,这可以更好地描述病人纵向暴露于艾滋病毒负担和潜在的工作作为一个代理措施的累积炎症和免疫系统激活(108年,109年]。Mugavero等人最近提出的病毒血症copy-years,累积的时变测量血浆HIV暴露,成为一个独立的预测死亡率,即使考虑到最近的CD4 + t细胞计数,因此充实艾滋病毒复制的作用在疾病进展加速,独立于它对周边影响的CD4 + t细胞耗竭(108年]。
5。潜在的策略来降低残余病毒血症,提高免疫恢复
考虑到功能和数值归一化的CD4 + t细胞似乎基本预防艾滋病和non-AIDS-related发病率和死亡率,有需要的新的免疫治疗策略nonresponder病人(图2)。
我们之前已经强调了至关重要的作用的免疫激活导致可怜的CD4 + t细胞获得接受高效抗逆转录病毒疗法的患者;因此,策略旨在减少免疫激活值得加强免疫恢复。试图抑制多克隆激活t细胞是由一些作者使用免疫抑制药物,如羟基脲、糖皮质激素、环孢霉素A,霉酚酸,由于没有有效的结果,即使考虑到免疫抑制副作用压倒理论降低t细胞激活的好处(110年]。更令人鼓舞的结果与使用有关maraviroc, CCR5拮抗剂,已经被证明可以减少水平的激活CD4 +和CD8 + T细胞(111年,112年)和诱导更天真的患者CD4 + t细胞计数增加治疗48周和96年相比,依法韦伦[113年]。他汀类药物的抗炎和免疫调节功能最近评价德智慧et al .,谁表明阿托伐他汀显著降低免疫激活的程度,来衡量CD8 + / CD38 +比例,但不影响高度敏感的CRP水平或HAART-suppressed患者CD4 + t细胞反应(114年]。是指微生物易位,使用益生菌被建议积极修改“好”和“坏”之间的平衡肠道菌群;此外,细菌product-mediated抑制剂的使用效果(人数像receptor-4拮抗剂,LPS受体(115年])或促炎细胞因子抑制剂(anti-IL-1β,anti-IL-6或抗肿瘤坏死因子(TNF)α(116年目前正在评估])是另一个选项。抗疟药物的抗病毒和抗炎特性羟氯喹(HCQ)最近分析了一群20 HAART-treated免疫nonresponders Piconi et al。(117年],研究的影响HCQ 6个月(400毫克/天)在免疫激活:HCQ显著降低血浆有限合伙人,有限合伙人/ TLR-mediated信号转导和il - 6 / TNF -α生产;此外,它增加循环CD4 + T细胞的百分比。这些影响主要是保留两个月后治疗中断。然而,这一趋势,但不显著增加CD4 + t细胞计数观察,从而表明需要更多的研究来检查immunomodulating HCQ的潜力。一些临床试验正在进行中(代理A5258,http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00819390;CTN246,http://www.hivnet.ubc.ca/clinical-studies/canadian-hiv-trials-database/ctn-246/)。
恢复免疫系统的再生能力包括战略管理重组白介素2 (rIL-2)和IL-7。内生- 2是由激活的CD4 + T细胞是重要的抗原加工、感应的CD8 + T细胞细胞毒性活动;hiv阳性个体中,- 2水平较低,所以,CD8 +细胞毒性受损,而且病毒很容易逃避宿主的免疫系统。一些临床试验证明与rIL-2治疗年份+高效抗逆转录病毒疗法的疗效与鸡尾酒疗法仅在确定CD4 + t细胞获得(118年,119年];此外,rIL-2政府的好处的CD4 +计数维持了95个月的另一项后续研究[120年]。首先,rIL-2政府可以帮助面临CD4 + t细胞的损失,主要通过扩张的天真的CD4 +舱;这似乎只是一个并不重要的数量和质量:而且,事实上,不仅增加数值也有显著升高功能主管CD4 + CD28 + T细胞,被costimulatory CD28分子的表达需要抗原表达(121年,122年]。此外,rIL-2可以促进CD8 + T细胞的增殖(123年)在巨噬细胞和抑制HIV复制(124年]。尽管CD4 + t细胞数量显著增加,ESPRIT和SILCAAT研究中,最近的两项前瞻性、随机、对照、III期临床研究探索的好处与间歇皮下rIL-2鸡尾酒疗法与鸡尾酒疗法,并没有表现出显著差异在艾滋病毒RNA水平,患者没有临床好处rIL-2臂(125年,126年]。指IL-7,最近的试验表明持续增加T细胞经过政府的重组体人(rh) IL-7感染艾滋病毒的病人127年),因为增加的thymopoiesis以及直接增加t细胞抗原驱动外围扩张的大小(128年]。
另一个潜在的免疫调节策略与天然杀伤细胞能力施加直接细胞毒性效应和产生可溶性因子能够控制艾滋病毒复制(129年]。从这个角度看,一些作者评估IL-15的免疫效应,一个多效性的细胞因子参与自然杀手细胞增殖和生存130年]。D 'Ettorre等人最近报道,在体外具有挑战性的NK细胞IL-15能够显著降低病毒p24抗原水平cocultured感染的CD4 + T细胞和PBMCs媒体。此外,IL-15刺激NK细胞减少艾滋病毒DNA纯化CD4 + T细胞和病毒载量PBMCs [131年]。在同一集团的一项研究,IL-15启动了诱导显著增加IFN-gamma生产viremic和aviremic艾滋病毒阳性患者(132年]。Tarkowski et al。133年]发现IL-15的表达,但不是它的受体IL-15Rα在CD14 +单核细胞显著高于长期无进展者(长期携带者——译注)比hiv - 1的不寻常或健康对照组;IL-15表达差异不同课程的艾滋病毒感染的患者可能表明存在潜在的使用这种细胞因子作为治疗剂。
许多策略探讨根除残余病毒血症在主题鸡尾酒疗法:潜伏性感染细胞不不同于细胞无毒性,除了综合艾滋病毒DNA的存在,但当激活时,这些细胞可能会变得脆弱的免疫介导的杀戮和抗逆转录病毒药物,所以,当前的“热门话题”重点是重新激活潜伏感染细胞,为了促使集成艾滋病毒的表情;例如,IL-7已被证明诱导高效感染潜伏性感染的CD4 + T细胞在体外通过Jak-Stat通路的激活127年,134年,135年),目前正在进行的临床试验,以确定是否可以有效的减少在活的有机体内潜在的水库(ERAMUNEhttp://www.clinicaltrials.gov)。它最近表明,CD4 + T细胞的刺激viremic捐助者IL-7或IL-15能够诱导在这两种情况下有效感染细胞的病毒生产,即使这些细胞因子显示不同影响潜伏性感染的CD4 + T细胞的维护:事实上,IL-7主要的影响细胞的稳态扩散窝藏集成艾滋病毒DNA,而IL-15提升T的分化厘米CD4 + T细胞和短期效应的比例增加内存(T新兴市场)T细胞(136年]。
细胞转录的upregulation已经被认为是另一个策略诱导HIV基因组表达和反向延迟,例如通过促进组蛋白乙酰化作用[137年]。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACis),如丙戊酸、丁酸钠和suberoylanilide异羟肟酸(萨哈),可以增强细胞转录,包括艾滋病毒LTR [138年];然而,一些回顾性研究未能证明显著减少潜在的水库的管理丙戊酸(139年- - - - - -141年]。因为积极核factor-kappa (NF - BκB)是一个积极监管机构艾滋病的表达式,利用NF -κB催化剂prostratin,结合HDACis,已经被证明可以提高艾滋病毒转录在体外(142年,143年]。Mehla等人最近报道了在体外苔藓虫素的功能蛋白激酶C (PKC)受体激动剂,在单核细胞的激活潜在的病毒感染,淋巴细胞的细胞,主要是因为PKC-induced激活NF -κB (144年]。此外,考虑到DNA甲基化阻止艾滋病毒表达,甲基化抑制剂的使用,如decitabine,提出了消除艾滋病毒的潜伏性感染的CD4 + T细胞(休息145年,146年]。不管怎样,在体外这些家庭的功效的化合物需要测试首先在动物模型中,然后在设计良好的临床试验,同时,了解如果“复活战略”也可以工作在活的有机体内。
最近,有人建议,化合物能促进长寿的T的分化厘米和TtmCD4 + T细胞,发挥主要作用在HIV持久性(89年),到T新兴市场例如表型,可能导致限制病毒的宿主。在于复合金诺芬,徒通过活性氧的感应,可以加速CD4 + t细胞营业额,从而导致长期记忆细胞发展为短暂的表型和死147年]。
最后,治疗性疫苗接种已评估在过去的年,好坏参半的结果,作为一个战略旨在提高对艾滋病毒的免疫力,产生HIV-specific CD4 +和CD8 + t细胞反应,可能能够控制病毒复制和增强免疫恢复(148年,149年]。
6。结论
鸡尾酒疗法已经深刻的改变了艾滋病毒感染的自然历史,但一个好的抑制艾滋病毒并不意味着消灭病毒。我们仍在寻找治疗方法能够根除病毒;潜伏性感染细胞的持久性和潜在储层代表病毒学家和临床医生确实是一个重大的挑战,考虑到剩余LLV触发免疫激活和t细胞凋亡增加。
此外,并不是所有的例病毒学抑制患者能够有效地恢复他们的CD4 + t细胞计数,从而使免疫nonresponders non-AIDS-related和艾滋病发病率的重要风险。尽管数量不断新的抗逆转录病毒药物,给我们新的“武器”来控制病毒血症,贫困患者的免疫恢复方法是具有挑战性;免疫调制,连同药物针对潜在的水库,出现最令人鼓舞的选择。还需要进一步的研究来更好地理解影响免疫恢复和验证机制在活的有机体内证据来自在体外研究。