CD154: Immunoinflammatory中介在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎

文摘

系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎是两个主要的慢性炎症性自身免疫性疾病患病率显著的人口。虽然这些疾病的病因仍未得到解决,一些证据支持CD154 / CD40交互的关键作用在启动和/或传播这些疾病。新发现的受体(αIIbβ3,α5β1,α米β2)CD154扩大了我们了解这个关键免疫介质的精确作用生理病理学的慢性炎症性自身免疫性疾病,特别是在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。本文概述CD154和它的各种受体之间的相互作用,并概述了其在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的发病机理。此外,潜在的各种实用性CD154-interfering代理在这些疾病的治疗和预防进行了讨论。

1。介绍

在过去的十年里,大量的新见解系统性红斑狼疮(SLE)的发病机理和类风湿性关节炎(RA)提供。系统性红斑狼疮涉及许多自我抗原、抗体的生产和免疫复合物的形成影响的许多组织和器官。RA,另一方面,主要涉及关节和关节滑膜组织的慢性炎症导致破坏性的组织损伤。从力学上看,细胞外基质之间的相互作用,细胞表面受体,和可溶性介质在炎症反应的中心,发生在这些自身免疫性疾病。事实上,大多数的新的生物疗法目前在使用或在临床开发针对膜相关的目标或其配体。CD154在这件事上,其膜结合或可溶性形式,被证明是一个重要的调制器immunoinflammatory事件在自身免疫性疾病1]。在这里,我们审查的主要和最近发现CD154的角色在各种炎症性自身免疫性疾病,而尤其关注系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。积累知识将使我们能够更好地理解CD154的轴在疾病状态,从而,促进新的临床方法的设计和更有效的疗法治疗CD154-associated病态。

2。CD154的

CD154的,也被称为CD40配体(CD40L),以前被称为gp39,陷阱,或TBAM [2- - - - - -4),是一个39 kDa II型TNF家族的膜糖蛋白(5]。位于X染色体的长臂上,地区q26.3-q27.1,人类CD154的基因是由5个外显子和4个内含子组成的。它编码261个氨基酸的多肽(aa), 215 aa组成的细胞外领域,24 aa跨膜区和22 aa细胞质尾(6- - - - - -9]。像其他成员TNF-family CD154的形式三聚物的结构和促进三聚的受体,即CD40 [10]。CD154 / CD40交互由带电残基稳定,即基本链CD154和酸性的CD40 [11,12]。据报道,CD154 / CD40交互所需的蛋白质水解膜结合CD154和随后释放可溶性CD154 (sCD154)激活血小板(13]。可溶性CD154的事情就是一个18 113 - 261 kDa片段组成的残留的膜结合CD154的分子和仍然是一个功能三聚物保留其受体结合的能力。的确,sCD154股票类似的活动与膜结合的形式和已被证明是与许多自身免疫性疾病(14]。CD154的homotrimer nonconstitutively表示在不同的细胞类型,包括激活T淋巴细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、B淋巴细胞,血小板,树突细胞,内皮、平滑肌和上皮细胞(14]。

现在越来越多的证据表明,CD154可以绑定到受体除了CD40,即整合蛋白αIIbβ3,α5β1,α米β2 (15- - - - - -19]。

3所示。CD154的受体

3.1。CD40

CD40是48 kDa I型膜糖蛋白和肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族5]。人类CD40基因本地化20号染色体的长臂2 q12-q13.2。(20.,语气等人表明,它包含9外显子(21]。转录的基因产生一个磷蛋白质277个氨基酸组成的信号肽,细胞外的领域包括22个半胱氨酸残基与配体结合,两个潜在N-linked糖基化网站,一个跨膜区域中心的易位和聚类脂质筏microdomains,和胞质区域(11,22- - - - - -25]。

发现CD40的精确结构在细胞表面仍然是一个争议的问题。尽管最初的迹象表明CD40存在二聚体,被trimerized CD154结扎后,最近的研究描述CD40作为既定的预装配的三聚物(26]。此外,我们表明,CD154的结扎,CD40 oligomerize成半胱氨酸残基之间的二聚体238位于细胞内分子的地区。有趣的是,这对于phosphoinositide-3二聚作用显得至关重要的激酶(PI-3K) B7.2激活和随后的激活,以及引发B细胞的生产。最近,CD154 / CD40复杂被描述为一个三聚物的CD154 CD40二聚体分子相互作用,作为第三个CD40分子赶出复杂的带电残基(12]。因此,进一步的研究需要进一步澄清的确切结构CD40在细胞表面。

CD40是既定的表达在多种细胞包括B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞,血小板,成骨细胞,平滑肌细胞,神经元,胰腺β细胞和导管细胞。CD40也证明是由各种细胞因子如TNF -α和interleukin-1β(il - 1β)在不同的细胞类型9,27]。在接触,CD40诱导基因表达的模式取决于所涉及的特定的细胞类型。在B细胞,它是至关重要的生存和增殖,同形像切换、生发中心形成,记忆一代,和生产大量的细胞因子和趋化因子如il - 1、il - 6,引发,il - 10、il - 12, TNF -α和细胞毒性自由基。在T细胞CD40可以影响细胞启动和细胞介导效应函数包括巨噬细胞和自然杀伤细胞激活(14]。在血管内皮细胞CD40刺激细胞因子的产生,upregulation粘附分子,释放超氧化物阴离子和表达cyclooxygenase-2 [1,28,29日]。树突细胞、单核细胞和巨噬细胞CD40刺激肿瘤坏死因子等细胞因子的产生,有助于拯救循环单核细胞从细胞凋亡14)(图1)。CD154的广泛分布和各种炎症功能/ CD40轴解释其参与许多自身免疫性疾病的发病机制。

3.2。αIIbβ3

的αIIbβ3整合素,也被称为GPIIb / iii a,是至关重要的主要血小板整合素对血小板粘附、聚集和血栓形成。当激活“内外”的信号,在应对各种血小板受体激动剂(凝血酶、胶原蛋白、ADP或肾上腺素),αIIbβ3将改变其构象允许绑定主要配体,包括纤维蛋白原、纤连蛋白和血管性血友病因子(30.]。绑定是通过介导的RGD序列上发现很多αIIbβ3配体。有趣的是,CD154也发现相互作用αIIbβ3,主要通过RGD序列中包含的细胞外部分CD154的分子。CD154的绑定αIIbβ3诱导的胞质域内的酪氨酸残基磷酸化β3链和动脉血栓出现稳定所必需的31日]。这些发现证明CD154,通过其相互作用αIIbβ3、血小板受体激动剂,功能以自分泌的方式调节血小板生物学(图2)。

3.3。α5β1

的α5β1整合素最近被确认为一种新颖的功能CD154的受体(32]。就像αIIbβ3、积极α5β1结合其经典配体通过RGD序列(纤维蛋白原、纤粘连蛋白30.]。有趣的是,我们曾表明CD154的结合活性α5β1。此外,我们表明,同时绑定CD154 CD40和α5β1是可能的,这表明CD154的交互α5β1 CD40-binding以外的网站。绑定CD154的单核细胞的细胞系表达α5β1导致的磷酸化细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)和引发mRNA的表达在这些细胞中,这是表明CD154 /功能结果α5β1相互作用[32)(图2)。尽管α5β1表达于内皮细胞,平滑肌细胞,血小板,其与CD154的交互作用在这些细胞尚未阐明。

3.4。α米β2 (Mac-1)

AlphaMβ2或Mac-1 (CD11b / CD18),整合素家族成员主要表达在单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞,最近也被确认为CD154的受体(19]。经典的配体,如C3bi [33],胞内粘附molecule-1 [34),纤维蛋白原(35],vitronectin [36Xa(),因素37,38),肝素(39,40),糖蛋白Ibα(41,42],交界粘附molecule-3 [43)和脂蛋白44),只有Mac-1的活性构象与CD154的交互。这多效性的绑定随之而来Mac-1免疫反应的作用,凝血和炎症(45]。事实上,Zirlik等人证明CD154的功能增强单核细胞粘附和迁移通过绑定与Mac-1单核细胞。有趣的是,CD154的刺激了触发Mac-1-dependent核factor-kB (NFkB)激活和增强髓过氧物酶释放单核细胞(19)(图2)。此外,CD154 / Mac-1交互可能在动脉粥样化形成扮演重要角色,因为Mac-1 LDLR的抑制^{- - - - - -/- - - - - -}动脉粥样硬化小鼠模型变弱动脉斑块发展和lesional巨噬细胞积累(19]。此外,李等人表明CD154上调Mac-1表达对中性粒细胞和增强白细胞招聘和neointima形成动脉损伤后的载脂蛋白e^{- - - - - -/- - - - - -}老鼠,另一个atherosclerosis-prone小鼠模型(46]。这些发现揭示小说机制CD154有助于炎症血管细胞层面的事件。

4所示。CD154的自身免疫性疾病

CD154有助于增强作用的自身免疫性疾病,B和T细胞激活中起着重要作用,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,红斑狼疮肾炎、多发性硬化症、和自身免疫性糖尿病(47]。事实上,CD154 / CD40交互的作用已确定在I型糖尿病的发展48]。此外,信号通过CD40显示诱导炎性细胞因子的生产在人类和非人类灵长类动物的胰岛细胞49]。CD154的高表达⁺细胞也发现在多发性硬化症患者的大脑47]。此外,银屑病关节炎患者被发现展览CD40表达角质细胞和内皮细胞在银屑病斑块和CD154表达增加外周血T细胞(50- - - - - -52]。水平的提高可溶性CD154的系统性红斑狼疮患者中也发现了,风湿性关节炎,Sjorgren疾病,与疾病活动(53]。事实上,CD154 / CD40交互触发一系列免疫反应导致这些疾病各级T-cell-dependent免疫(54]。首先,CD154的信号可以扰乱-胸腺允许逃避的选择反应中央宽容的T细胞,从而失败。第二,异常CD154-dependent促炎细胞因子的生产可以直接T细胞的分化Th17细胞,这一过程被激活抗原呈递细胞扩增。第三,CD154的相互作用可能会刺激炎症趋化因子和细胞因子在靶组织内,造成组织损伤和炎症性攻击的传播(49,55- - - - - -58]。

本文将主要侧重于最近发现关于CD154的角色在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。

4.1。系统性红斑狼疮(SLE)

系统性红斑狼疮是一种multiorgan目标自身免疫性疾病,其特征是在先天和适应性免疫系统缺陷,B细胞的中心的发病机理。的确,B细胞、CD4的援助⁺T细胞,分泌自身抗体,激活补体系统,支持细胞因子的生产和其他介质可能参与炎症、组织损伤和疾病的进展(59]。所有这些过程的核心是信号事件由CD154 [60,61年]。

以下4.4.1。CD154在SLE的发病机制中的作用

CD154的过表达在T细胞以及非正常表达在活跃的系统性红斑狼疮患者B细胞和单核细胞(62年- - - - - -64年]。异位表达CD154的B细胞也观察到在lupus-prone BXSB小鼠(65年]。Higushi等人证明CD154-transgenic小鼠自发产生自身抗体如anti-DNA Abs和发展与年龄(狼疮肾炎等66年]。免疫组织化学分析CD154表达在狼疮肾活检标本显示upregulation CD154表达在肾脏内皮和管状细胞和间质浸润T细胞(60]。此外,CD154被证明有助于SLE发病机制诱导生产各种趋化因子在肾脏内皮和管状细胞,从而,增加局部炎症反应(67年,68年]。CD154表达异常长时间的循环sCD154可以激活T细胞和高水平的旁观者自身免疫性B细胞和启动自身抗体的分泌在系统性红斑狼疮(图3)。此外,增强CD154表达在活化T细胞的过度卷入costimulatory分子如CD86系统性红斑狼疮患者的B细胞分离。CD154-induced过度CD86 anti-DNA抗体生产至关重要的这些患者(69年]。此外,它已经表明,动脉粥样硬化的并发症在系统性红斑狼疮患者由CD154及其受体(70年,71年]。事实上,CD154激活血小板源自系统性红斑狼疮患者可以移植的表达CD40在系膜细胞和诱导可溶性CD40的释放。这种CD154-mediated反应激活系膜细胞,因此,刺激其增殖和生产TGF -β1 (72年]。有趣的是,这些反应与肾小球损伤和肾小球硬化症在系统性红斑狼疮,分别。

4.1.2。血清CD154的系统性红斑狼疮患者

sCD154循环水平的系统性红斑狼疮患者与抗双链DNA的浓度(dsDNA)自身抗体与疾病活动(73年,74年]。可溶性CD154的,在一些系统性红斑狼疮血清浓度报道,能够诱导B细胞几个配件的upregulation分子,有利于B细胞生存和分化,从而加剧了免疫反应(74年]。此外,系统性红斑狼疮患者表现出antiphospholipid抗体的血清和呈现与血栓形成的历史循环sCD154水平高于SLE-antiphospholipid抗体阳性患者无血栓形成史(75年]。这些数据进一步支持可能CD154的轴的作用增加血管事件在系统性红斑狼疮。此外,Aleksandrova等人表明,提高水平的sCD154系统性红斑狼疮患者和二级antiphospholipid综合症与明显的颈动脉内膜-中膜厚度hypercholesterinemia,舒张功能不全(76年]。这些发现也支持协会CD154的系统性红斑狼疮的心血管畸形。

4.1.3。Anti-CD154治疗系统性红斑狼疮

鉴于CD154的所有建议的角色在系统性红斑狼疮,许多方法使用CD154阻塞单克隆抗体(mab)在疾病的小鼠模型和测试结果产生了积极的作用。治疗anti-CD154马伯疾病发作之前防止蛋白尿,延长生存,改善甚至阻止肾脏疾病,并减少anti-DNA自身抗体滴度在新西兰黑/新西兰白F₁系统性红斑狼疮(NZBxNZW) F1和(SWRxNZB) F1小鼠模型。此外,anti-CD154治疗肾炎时已经发展仍然会减缓艾滋病的病程,逆转蛋白尿,诱导缓解和老鼠,尽管目前肾免疫复合物沉积。对小鼠显示TNF -差别迅速对这些α、il - 10和TGF -β信使rna水平(77年,78年]。此外,短期联合治疗与costimulatory拮抗剂CTLA4-Ig和anti-CD154 NZB / NZW F₁老鼠延误的发生肾功能障碍,显著减少B细胞产生的频率anti-DNA免疫球蛋白,部分抑制类开关,抑制T细胞的活化和切换到内存表型(79年]。

到目前为止,两个临床研究调查的使用anti-CD154马伯治疗系统性红斑狼疮的进行。在临床试验中,ruplizumab (BG9588)显示出良好的临床和实验室在某些系统性红斑狼疮患者的反应。然而,这项研究是停止早于预期,因为血栓栓塞事件(80年]。Toralizumab (idec - 131)测试在一个双盲,安慰剂对照研究轻度到中度活跃的系统性红斑狼疮患者在16周。虽然系统性红斑狼疮疾病活动指数(咽部)分数从基线水平改善疾病活动的团体,这些分数未达到统计上的显著水平在idec - 131治疗和安慰剂组(61年]。新试剂抑制CD154-mediated事件不增加血栓栓塞并发症的风险是在发展81年]。重要的是要注意在这个层次上,开发新的CD154的干扰因素应该考虑CD154的新受体识别(1]。

4.2。类风湿性关节炎(RA)

类风湿性关节炎是一种慢性的、进步的和虚弱的自身免疫性疾病,发生在大约1%的成年人。炎症和软骨破坏的恶性循环持续的自体免疫反应的标志在滑膜组织。neoangiogenesis滑膜炎症,血管翳形成,关节软骨的破坏是由不断合成基质金属蛋白酶(MMPs)和促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和il - 1。浸润白细胞和滑膜细胞破坏软骨组织和侵蚀骨骼,从而,导致关节表面的损失和关节运动(82年]。

4.2.1。准备CD154在RA的发病机制中的作用

许多报道已经证明CD154的含义和CD40在RA的发病机制。事实上,CD154涉嫌参与了RA的所有致病事件,最终导致软骨破坏和骨侵蚀。这些包括T细胞介导的免疫应答,类风湿因子(RFs)粘附分子的表达,滑膜增生,血管翳形成,以及促炎细胞因子的分泌和基质金属蛋白酶(图4)。增强CD154的T细胞表达支持的理论T-cell-driven疾病。CD154的信使rna和蛋白质被证明是调节外周血和滑液从RA患者T细胞,控制患者相比(83年]。此外,CD154和CD40由CD4细胞过表达⁺和CD8⁺T淋巴细胞和巨噬细胞的类风湿患者滑液。这种异常表达的发展做出贡献,是假设滑膜增生(84年,85年]。也建议增加和延长CD154在RA患者T细胞的表达可能有助于增强细胞功能和关节炎症85年,86年]。

类风湿性关节炎的炎症过程是依赖于体液免疫和细胞免疫。CD154激活T细胞与射频合成(87年),B cell-dependent免疫球蛋白生产过剩,il - 12的分泌滑液树突状细胞和巨噬细胞(85年,88年,89年]。另一方面,CD154表达于T淋巴细胞诱发其他重要costimulatory分子,即CD80和CD86在B细胞,巨噬细胞、树突细胞,进而可以支持T细胞活化。激活T细胞可以启动特定的细胞免疫反应,通过促炎细胞因子的分泌。例如,CD154 / CD40交互显示TNF -增加生产α,在RA的发病机制中起着重要的作用。事实上,Harigai等人证明了结扎CD40在新鲜分离滑膜细胞,使用sCD154重组蛋白,诱导肿瘤坏死因子-α和il - 1β生产、干扰素反应进一步放大γ(88年]。

其他调查也表明CD40在CD68结扎⁺滑膜巨噬细胞以及细胞呈synoviocytes提高CD154的表达,CD106, il - 6,基质细胞衍生因子1,血管内皮细胞生长因子(VEGF),引发,监管在激活正常t细胞表达和分泌(咆哮)84年,90年- - - - - -95年]。此外,结扎的滑膜成纤维细胞CD40 RA患者的T细胞CD154的显示来刺激新血管形成的滑膜炎提高VEGF蛋白和mRNA水平(96年]。此外,CD154 / CD40轴直接与炎症过程通过增加重要的成纤维细胞的细胞粘附分子的表达,如E selectin,血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)。这些反应从而加剧招聘炎症和免疫细胞的渗透网站(91年]。CD154进一步导致有害的趋向下降的周期在RA诱导基质金属蛋白酶的表达和激活(金属蛋白酶- 1、MMP-9 MMP-3) (97年,98年),这是众所周知的驱动在RA细胞外基质蛋白的降解。

因此,现在相信CD154,通过其参与生产趋化因子、细胞因子、基质金属蛋白酶、粘附分子和生长因子,导致血管翳形成及延续炎症在RA(图4)。同样值得注意的是,CD154 / CD40-dependent感应RA滑膜细胞介导的炎症介质通过MAPKs的激活,尤其是ERK-1/2 p38和NFκB (99年]。

4.2.2。RA患者的血清水平的CD154的

CD154的重要性/ CD40轴在风湿性关节炎的病理生理学是进一步巩固循环sCD154发现病人的水平。事实上,高水平的sCD154已报告在大多数青少年特发性关节炎患者(One hundred.]。此外,血清水平的RA患者sCD154高于在健康受试者和显著关联IgM-RF和IgG-RF浓度(101年]。

4.2.3。Anti-CD154治疗类风湿性关节炎

CD154 / CD40信号被证明是关键的起始和进展鼠标胶原诱导的关节炎(CIA)模型。治疗小鼠主动anti-CD40 Abs的中情局感应加剧了疾病(102年]。相反,政府的敌对anti-CD154马伯诱导前中央情报局的显著改善疾病(103年),所体现的抑制等症状关节炎症的发展,胶原蛋白血清抗体滴度,炎症细胞浸润到subsynovial组织,软骨和骨骼的侵蚀治疗小鼠(104年]。Anti-CD154治疗所示的K / BxN关节炎小鼠模型中诱导预防效果,抗体政府抑制发展的老鼠在发病前的临床明显的疾病(105年]。然而,anti-CD154治疗没有效果后,管理临床发作。这些结果支持CD154轴作为治疗RA的治疗目标。

5。结论和未来的研究

当前审查支持CD154的角色作为主要参与自身免疫性疾病的发病机制,尤其是风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。正如前面详细,CD154的轴,通过其不同分布在许多细胞类型,获得了多效性的功能,导致炎性疾病通过触发关键炎症介质的分泌可能参与组织退化和破坏。现在,CD154和许多受体相互作用,即CD40,αIIbβ3,α5β1,α米β2。例如,它可以与CD40结合起来从而α5β1,以及活动形式的αIIbβ3和α米β2。有趣的是,CD154可以同时绑定到两个在同一细胞表面受体表达。这种现象也许格兰特CD154的独特的生物活性,根据问题的受体和信号通路可能触发。尽管大多数CD154的生物功能被认为涉及与CD40的互动,发现其他受体CD154张专辑新角色这个分子在调节免疫和炎症活动的最前沿许多疾病的发病机制包括自身免疫性疾病。然而,对引发的信号通路和细胞反应CD154的其他受体之间的相互作用。事实上,说明精确的分子途径诱导的CD154的/αIIbβ3、CD154的/α米β2,CD154的/α5β1交互将允许更好地了解疾病相关的生物CD154的角色,让设计更好的治疗这些疾病的管理策略的条件。

承认

这项工作得到了加拿大卫生研究院的研究中,加拿大关节炎网络,和圣约瑟大学。

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