文摘

目标。探讨鞘内免疫激活参数和hiv rna在艾滋病毒相关神经认知障碍(手)先进的天真的艾滋病病毒感染者和评估他们的动态实施之前和之后的抗逆转录病毒治疗(ART)。方法。横向和纵向的分析HIV RNA,促炎细胞因子(il - 6、il - 10、正无穷γ肿瘤坏死因子-αTGF -β1,TGF -β2)和趋化因子(MIP-1α,MIP-1β和MCP-1)在血浆和脑脊液(CSF)的感染艾滋病毒的患者CD4 < 200 /μl结果。手被诊断在6/12患者的基线。患者基线CSF hiv rna相当或没有手,而CSF il - 6的浓度和MIP-1β促炎细胞因子,增加病人的手。CSF评估12周在10/12的情况下可用。艺术大大减少hiv rna在所有患者。然而,il - 6和MIP-1β仍然升高12周的治疗后患者,在他CSF HIV RNA衰变也慢于血浆的一个。结论。免疫激活的炎症细胞因子,但不是更高水平的hiv rna是先进的天真感染艾滋病毒的患者中观察到的手。病人,艺术介绍导致的间隙CSF病毒血症相比,等离子体intratechal免疫激活,没有修改。

1。介绍

艾滋病毒可以引起广泛的神经认知并发症最近重整旗鼓的缩略词下的手,也就是说,艾滋病毒相关神经认知障碍(1]。

一方面反映了神经疾病的频谱从亚临床神经心理障碍,如无症状神经认知障碍(ANI)或轻微的神经认知障碍(MND),对临床上明显艾滋病痴呆(有)2]。抗逆转录病毒治疗(ART)的引入后,手概要文件已经改变了。事实上,艺术的广泛使用已经减少艾滋病痴呆的患病率(了),但温和形式的艾滋病神经认知障碍的患病率(手)保持稳定或增加处理和未经处理的个人(3- - - - - -5]。轻微认知障碍患病率也增加,目前在20 - 50%的病人检测报告(6,7]。增加最可能的解释是,许多抗逆转录病毒药物表现出较差的CSF和大脑渗透(8];此外,这些代理,可能无法完全抑制艾滋病毒复制大脑中由于HIV - 1感染的划分在中枢神经系统(CNS)。

艾滋病毒建立中枢神经系统内的炎症反应,导致巨噬细胞激活。炎症反应被认为是神经损伤的主要中介与艾滋病毒相关的神经退行性疾病(9]。尽管有效的艺术,大部分病人继续显示巨噬细胞和小胶质细胞激活的迹象,intratechal免疫球蛋白生产在中枢神经系统10]。

艺术的影响中枢神经系统病毒负担和中枢神经系统免疫激活需要澄清,以确定新的神经认知障碍的预防和治疗策略。

为了了解这些问题,我们调查了CSF HIV RNA水平之间潜在的关系,免疫激活,艾滋病毒阳性先进天真的病人开始之前和之后的艺术。

2。材料和方法

2.1。研究参与者和评估

人进入圣杰勒德医院的传染病单位,米兰比可卡大学。抗逆转录病毒与CD4 +细胞< 200 / therapy-naive科目μL是合格的。主题与现在或过去的中枢神经系统感染、精神疾病、其他慢性神经系统疾病,药物或酒精滥用被排除在外。在报名之前书面知情同意了。

在基线和12周后的艺术(齐多夫定、拉米夫定、lopinavir /例如)患者进行临床检查,病毒学与免疫学评估,脑脊液检查。

2.1.1。神经心理评估

神经心理学评估进行基线和24周。神经认知功能评估代理推荐的一套神经心理学测试,旨在量化认知障碍。这些测试覆盖不同认知域:trail-making(速度处理);trail-making B(执行功能);毛里等人测试(情景记忆);矩阵测试(视觉选择性注意、速度和准确性的视觉搜索);Wais-R词汇(语言);内在蒙哥马利抑郁量表(抑郁症状)。性能在每个测试规范化年龄和教育。ANI≥2中被定义为障碍认知领域所不能解释的机会性中枢神经系统疾病、全身性疾病、精神疾病、物质使用障碍,或药物与中枢神经系统的影响2]。MND被定义为至少轻度损伤(> 1 SD低于人口适当的规范的意思),涉及≥2认知领域,不能解释为混杂情况和报告或证明轻度功能下降所无法解释的混杂状况(2]。

2.1.2。实验室评价

hiv rna水平测定脑脊液和血浆游离使用PCR-Taqman(降低检测极限40拷贝/毫升)。细胞因子(il - 6、il - 10,正γ肿瘤坏死因子-αTGF -β1、TGF -β2)和趋化因子(MIP-1α,MIP-1βMCP-1)浓度评估ELISA(研发系统、明尼阿波利斯、MN)。

2.1.3。统计方法

描述性的结果给出了中位数和四分位范围(差)。卡方或确切概率法用于分析分类变量。方差分析和学生的 以及用于连续变量,除非他们是异常分布的,在这种情况下,克鲁斯卡尔-沃利斯和Mann-Whitney 测试使用。

所有的测试是两个站和一个 值低于0.05被认为是重要的,虽然它的意义仅仅是描述性的。

3所示。结果

3.1。病人的特点

6个先进天真感染艾滋病毒的患者的手(3和3 MND)和6高级天真的HIV阳性患者没有手(控制)参与研究(表1)。两个病人失去跟踪手组(1和1 MND)。平均基准CD4 +计数两组之间的相似:88个细胞/μL (IQR 44 - 98)和42个细胞/μ在控件(L (IQR 42 - 74) )。这些值增加两组开始后的艺术,达到188细胞/μL (IQR 178 - 205; ),175细胞/μL(智商123 - 394; 在第12周的)控制。

表1
病人的特点。
3.2。血浆的和CSF hiv rna动力学

血浆的艾滋病毒RNA在基线并没有显示显著差异的两组患者(手:4.53日志拷贝/毫升(差4.22 - -5.55);控制:5.30日志拷贝/毫升(差5.18 - -5.55)( ))。艺术开始,12周后血浆HIV RNA的中位数是2.32日志拷贝/毫升手患者(IQR 1.85 - -2.48)和1.59日志拷贝/毫升(对照组差1.59 - -1.72)。年底变化中值血浆hiv rna水平跟踪−3.07日志拷贝/毫升(IQR−3.24 - -2.59)组和−3.60 (IQR−3.39 - -3.20)在对照组( )。

基线,CSF HIV RNA中位数为3.61日志拷贝/毫升(IQR 3.02 - -4.38)手组相比3.02日志拷贝/毫升(控件(差3.39 - -4.64) )。经过12周的艺术,CSF HIV RNA中位数为2.09手组日志拷贝/毫升(差1.59 - -2.08)和1.59日志拷贝/毫升(IQR 1.59 - -1.77),对照组(图1(一))。跟踪结束时,中值的变化CSF hiv rna−2.05日志拷贝/毫升(IQR−2.76 - -1.08)组和−1.67 (IQR−1.86 - -1.19),对照组( )。

(一)
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(b)
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(c)
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(d)
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图1
表示的CSF hiv rna动力学(a)、血浆和CSF(之间的hiv rna水平差异 )(b)和细胞因子(il - 6, MIP-1β在基线)浓度。在基线和12周后的艺术品,CSF hiv rna并非不同手患者和控制(图1(一))。血浆和CSF(之间的hiv rna水平差异 ),在第12周的基线和显示一个值> 0.5日志拷贝/毫升在3/4的患者组和对照组的1/5,反映慢降低hiv rna水平CSF与等离子体病人(图1 (b))。在脑脊液的基线MIP-1b和il - 6的浓度,是有区别的两组患者(图1 (c))。

然后我们计算血浆和CSF(之间的hiv rna水平差异 ),在基线在第12周的访问。观察值> 0.5日志拷贝/毫升3的4例患者组和对照组的1/5,反映慢降低hiv rna水平CSF与等离子体病人(图1 (b))。

3.3。CSF炎症动力学

在基线,CSF中炎性细胞因子的浓度两组患者之间的不同。因此,MIP-1β手患者明显升高(2.74 pg / mL,差2.14 - -7.30)相比,患者没有手(1.44 pg / mL,差0.94 - -2.13)( )(图1 (c))。同样,il - 6脑脊液浓度较高(3.5 pg / mL,差2.96 - -6.22)的患者相比,对照组(0.313 pg / mL差0.18 - -1.04)( )(图1 (c))。

经过3个月的艺术,没有明显的细胞因子和趋化因子水平的变化观察到两组患者尽管显著减少脑脊液艾滋病毒复制,。特别是,手患者并没有显示MIP-1脑脊液浓度的变化β(2.65 pg / mL,差1.42 - -1.87)和白介素(6 pg / mL,差2.25 - -5.75),因此这些细胞因子的浓度仍明显高于控制。

CSF细胞因子的浓度是趋化因子表表示2。il - 10和肿瘤坏死因子-α脑脊液浓度无法检测所有患者在基线和跟踪;正,γ脑脊液浓度检测在2/6的患者在基线和1/4患者手在第12周(检测水平被发现在控制这两个时间点)。

表2
CSF炎症标记物动力学。

4所示。讨论

此数据显示,囊内的免疫激活中起着重要作用的neuropathogenesis认知障碍在艾滋病毒感染,在天真的先进的免疫抑制患者。

通常,CSF级感染患者中不同。然而,它确实关联与intratechal炎症和艾滋病痴呆的发展(9]。在我们的群天真感染艾滋病毒的晚期乳腺癌患者,患者的血液和脑脊液的hiv rna水平与这些病人没有手。然而,有趣的是,在病人,我们观察脑脊液的衰减较慢,艾滋病毒复制与等离子体相比,表明一个更持久的中枢神经系统间复制的病毒。这表明一个模型中存在的与病毒复制的划分7]。

中枢神经系统免疫激活伴随艾滋病毒感染和神经损伤是一个重要的中介。炎症细胞的具体机制(s)招募到中枢神经系统围绕外围免疫激活和中枢神经系统内的趋化因子梯度建立病毒感染和神经胶质的免疫激活的结果。病人,我们发现高水平的macrophages-produced炎性细胞因子,证实了中枢神经系统的重要作用巨噬细胞活化诱导的神经损伤。

目前,仍然存在许多悬而未决的问题关于神经炎症之间的关系,血脑屏障(BBB)功能障碍,和进步的hiv - 1感染以及这些因素是如何影响的发生和发展。观察到的更高水平的il - 6在我们手患者确认其特定的神经炎症扮演中介艾滋病毒在慢性炎症。最近,一些研究发现可能的途径参与诱导或代脑微血管内皮细胞的il - 6,以及星形胶质细胞(11,12]。

此外,更高水平的MIP-1β感染艾滋病毒的患者的CSF中发现确认以前的观测upregulation趋化因子生产的ADC(患者的大脑13]。

类似hiv rna水平,观察是什么炎症,以脑脊液脑脊液细胞增多,减少在ART-reduced CSF炎症反应在艺术的背景下被提出次要减少本地抗原刺激或艾滋病毒相关的趋化作用。有趣的是,在我们先进的天真感染艾滋病毒的病人,囊内的免疫激活参数,以炎性细胞因子是不会受到艺术启蒙。这支持了假设鞘内炎症和immunoactivation发挥重要作用在严重免疫抑郁症患者,与更频繁的compartimentalization艾滋病毒感染有关。此外,我们的观察证实了先前的研究描述中枢神经系统免疫激活的持久性即使在例病毒学的存在有效的艺术。

在我们的样例先进的天真的手患者的CSF艾滋病毒感染的特点是存在intratechal免疫激活,如上所述的炎性细胞因子水平升高,伴有脑脊液病毒血症的间隙后相比,等离子体艺术的介绍。长期观察关注神经结果应该提供进一步洞察这些患者的神经功能预后。

确认

本研究是由从“埃麦尼吉尔多·杰尼亚”基金会的资助,意大利,和AHSI公司,意大利米兰。这些数据给出了部分举行的第16届逆转录病毒和机会感染会议上2月8日,2009年,加拿大蒙特利尔。