球蛋白血症引起类风湿因子、补体和混合

文摘

低血清水平补充组件4 (C4)球蛋白血症引起,发生在混合(MC)可能是由于体内或体外激活补体的经典途径。潜在的催化剂包括单克隆IgM类风湿因子(RF)、免疫球蛋白抗体,以及配位的两个冷,也许调制cryocomplexes流变学和化学计量学的在特定的微循环。也有潜在的替代和凝集素途径激活补体,尤其是在慢性感染和免疫刺激的设置由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。参与C1q本地化服务和互动与特定的细胞表面受体免疫复合物(ICs)病理学的网站,特别是皮肤和肾小球微循环。有缺陷或饱和间隙的ICs CR1and /或Fc受体可以解释持久性的循环。cryoprecipitable ICs的炎潜力取决于补充组件的乳沟生成碎片与过敏毒素或白细胞动员活动,和组装膜的攻击复杂(C5b-9)细胞表面。效应的研究议程将包括进一步表征手臂MC的补体的激活和说明的激活机制由于丙肝病毒感染的病毒和病毒抗原。

1。介绍

混合冷球蛋白(MCs) cold-precipitable类风湿因子(RFs)可以被很容易地识别和特征的immunofixation沉淀物从血清精心收集的血液保持在和允许凝结核心体温,然后冷却到4°C (1]。2型MCs几乎总是由单克隆IgM kappa射频和多克隆免疫球蛋白,两者的络合,形成的是一个必要的cold-precipitable免疫复合物(ic);IgM的沉重和轻链可变区显示一个引人注目的单克隆镜像的交叉反应性个体基因型(短剑)以及μ重链和kappa轻链基因V-region使用。2型MCs严重代表在冷球蛋白与慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染与原发性干燥综合症患者,这两种可能被克隆b细胞复杂那时和特定类型(例如,mucosa-associated(麦芽);非霍奇金淋巴瘤(脾)2]。患者2型与丙肝病毒相关的MCs,突出对肝外疾病表现如leukocytoclastic血管炎,关节病,神经病变,membranoproliferative肾小球肾炎中发现了多个系列。补充异常早期系列中描述的“基本球蛋白血症引起混合”(3)和2型MCs很可能有一个引人注目的补充配置文件的正常或低水平的组件3 (C3)和经常检测水平组件4 (C4);后者(图1)提供了一个“签名”,事实上可能被用来预测重要的存在(> 1毫克/毫升)的2型冷球蛋白血(4]。本文的目的是更新旧的信息关于补充测量2型MC,特别注意丙肝病毒感染的各种影响和射频的核心作用。

2。补体系统

补系统包括30血清和细胞表面蛋白质的严格监管应对活化剂由三个独立通道(经典:CP、替代、美联社和Mannan-binding凝集素:MBL),进化主要识别和摧毁病原微生物(5]。随温度而变的体外激活CP和美联社报道中混合(IgM-IgG IgM-lipoprotein)和单克隆免疫球蛋白冷球蛋白。美联社的激活与IgA的存在在混合冷球蛋白和发生IgG3单克隆冷球蛋白membranoproliferative肾小球肾炎患者(6]。选择性萧条的C4指出2型蕴涵MC CP和反映在一个扩展的血清,其中包括不定地低水平的C1q和C2,正常水平的因素Bb(因素1),和MBL的水平升高;C3水平可能是正常的,除了严重疾病患者表现(肾小球肾炎、神经病变)7]。HCV-associated MC,此概要(a)不正确地冷球蛋白的水平和相关射频的效价,(b)偶尔会被发现在缺乏检测冷球蛋白,(c)可能发生在没有血清中的射频cryoprecipitation后上层清液,(d)只差与症状相关系列研究,并与冷沉球蛋白血症(e)可能会持续明显间隙后病毒(8- - - - - -10];这些观察表明C4损耗超出IC激活途径的复杂性和丙肝病毒感染。负责C4的选择性抑郁症的机制还不清楚;而小说控制机制涉及Cb-binding蛋白质(C4-bp)和C3b钝化剂是涉及一个早期研究[11),这不是反映在患者的血清的C4-bp水平MC (12]。cryo-RF是否会干扰补体激活的C3尚未解决。

3所示。类风湿因子

类风湿因子IgM抗体与特异性免疫球蛋白的Fc部分很大程度上;潜在的触发磁流变液生产包括(a)由病毒直接感染,(b)由ICs慢性抗原刺激,(c)刺激的形式重复安排在病毒颗粒抗原表位,或分子拟态(d)。早期研究显示额外的反应活性的MC IgM idiotypic决定因素在F (ab) 2 MC免疫球蛋白,可能反映在MC病毒抗原的免疫球蛋白g是反应(13),其中一些也可以证明在沉淀物(6]。ICs含有免疫球蛋白和IgM同形像众所周知的活化剂CP,提供一些机制C1q绑定CH₂域的免疫球蛋白,和/或CH₃或CH₄域的IgM可能发生在MC (5]。RFs 2型MC是不同于那些在类风湿性关节炎(RA)对几乎普遍寒冷的感觉力,单克隆(短剑和扭曲V-region基因的使用),而在抗球蛋白活动是独一无二的IgM的同形像(14]。直接激活补体的国产RF-containing ICs已经证明在RA患者的关节空间,导致抑郁的C4 (15),但尚未发现血清中,除了少数的患者非常严重(和可能重叠)疾病,表现为复发性感染(16]。相比之下,血清的C4水平,更具体地说C3,可能升高血清的RA患者由于其急性期反应物(4月),这一现象也被描述在丙肝病毒感染,和用于监测治疗的功效17];补充组件的海拔4月可能会掩盖更微妙的激活由于ICs的循环,除非特定乳沟产品(e。g, C3b ca5)也化验。

MC的形成提供了肥沃的体外生长的基质,推而广之,体内的潜力,补体激活。免疫球蛋白和IgM可能被C1q的球状头部,已被确定为一个组成沉淀物的一些研究。虽然绑定C1q单体的免疫球蛋白在cryocomplexes可能预期的更有效的绑定IgM所抵消,这可以减轻通过集群ICs的免疫球蛋白,复杂的形成与病毒抗原的免疫球蛋白,IgG3子类的增加表示,被认为是最有效的CP激活(5,6]。另一个因素可能是免疫球蛋白和IgMRF ICs的化学计量学,已报道影响体外cryocomplex形成。IgM-IgG混合冷球蛋白、分馏实验建立了大部分anticomplementary活动与IgM射频联系在一起;在混合实验中分离和纯化的免疫球蛋白和IgM两HCV-associated 2型患者MC,补体激活的大部分似乎本地化IgMRF组成(图2)。然而,体外研究表明,IgM射频/免疫球蛋白免疫复合物可能不会解决C3和C4有效激活(尽管流体相18,似乎不绑定到红细胞补体受体1 (CR1;CD35),血液中含量最丰富的C3b / C4b受体(19]。激活机制由于MBL-MASP2绑定underglycosylated射频,或直接激活丙肝病毒RNA,并未经过正式测试。IgM的价是五以来,尽管潜在的10个抗原结合位点,似乎可能的化学计量学cryocomplexes可能影响免疫球蛋白绑定关联因素,免疫球蛋白的聚合状态,特异性的其他组件cryocomplex,低温聚合和特定微循环的流变学,如存在于皮肤和肾小球的传入小动脉,增加蛋白质浓度和皮肤温度明显低于核心含量可能会促进这样的分子事件的发生和细胞相互作用,从而使网站更健壮的补体激活的病理学(20.]。

4所示。Cold-Dependent激活补体(CDAC)

在血清展现CDAC,类似的低CH的概要文件₅₀和溶血性C4与正常溶血性C5-C9在4°C,正常价值在获得EDTA-treated血浆和血清中保持在37°C。第一次描述了作为偶尔的血清在体外的现象(21),这后来证明是突出与丙肝病毒感染有关,而不是与cold-associated症状(雷诺现象或手足发绀)。然而,它确实与肝损伤的程度和反向响应与α干扰素治疗。相较于冷沉球蛋白血症,C1q CDAC C4抗原水平是正常的。沉淀物(冷球蛋白或cryofibrinogens)通常是没有找到。CDAC可能顺向HCV-antibody-mRF复合物不同化学计量学(22,23]。球蛋白血症引起CDAC,射频,高浓度的IgM-containing ICs在丙肝病毒感染都是普遍。离解cryoprecipitation的热性能和补体激活指出在特定实例研究。

5。成分的混合冷球蛋白

早期研究混合冷球蛋白与严重的类风湿性关节炎提供了第一个迹象,四分之一到三分之一的cryoprecipitable材料nonimmunoglobulin [24]。其他成分包括C1q HCV-associated MC, c反应蛋白(CRP),丙肝病毒抗原,补体和凝集素分子(MBL和MBL-associated丝氨酸protease-1),后者与membranoproliferative肾小球肾炎(7,25]。尽管这些其他组件的量化贡献还未确定,他们提供替代途径激活通过CP或MBL的补充,例如,激活的C1q CRP的胆碱磷酸生产的凋亡细胞。尽管大多数显而易见的反应性丙肝病毒抗原的MC似乎存在于免疫球蛋白分数(26),可能仍然是重要的抗体活动通过扩展anticomplementary活动构象抗原(我。e、膜蛋白;封装或未密封的病毒)可能会保留在IgM射频部分(27]。

6。炎混合冷球蛋白的潜力

cryoaggregates产生血管活性的物质的能力和促炎介质产生组织病变是由高浓度的补充与过敏毒素片段活动建议(C3a C5a)在血清,以及孤立cryoproteins激活嗜碱粒细胞的能力,引起血小板聚集,kallikrein-kinin体外相互作用[6]。此外,C5a强有力的趋化因子,可能负责大量炎症细胞补体激活的站点。C1的直接激活激肽释放酶提供了一个独立的机制激活的CP和美联社分开ICs在MC的作用5]。

7所示。有缺陷的清除冷球蛋白

C1q绑定被用作化验鉴定cryoprecipitable和noncryoprecipitable ICs MC患者的血清28]。缺陷清除cryoglobulinemic ICs Fc受体介导机制与持久性相关的循环,和肾炎的临床表现和神经病变4];cryoglobulin-induced细胞因子通过Fc伽马生产活动花絮结扎在MC已被建议作为一种机制的产生tnf和il - 10,和恶性b细胞的增长障碍(29日]。同样,降低红细胞CR1 / CD35 (C3b和膜受体辅助因子的蛋白质)MC和慢性肝病与缺乏网状内皮系统(RES)间隙,有缺陷的乳沟C3b C4b,和不和谐的补体激活在射频(不同浓度和温度19,30.]。CR1数量减少,外周血红细胞进行了分析与这种受体的单克隆抗体。有缺陷的免疫粘附和消除其他ICs,如乙型肝炎表面抗原/抗体,可能导致组织捕获,导致临床血管炎或肾炎。抑制中性粒细胞和单核细胞的趋化性,以及杀菌功能,直接影响这些细胞被归因于cryoprotein成分,可能与一些患者感染发生率的增加(31日]。

8。丙型肝炎病毒和补充

丙肝病毒核心抗原的检测沉淀物与存在未密封的核衣壳粒子组成的MCs [27]。受体的球状头C1q (gC1q-R)似乎是一个自然的配体分子丙肝病毒核心抗原(32]。结构相似性丙肝病毒核心抗原和C1q或许可以解释的存在可交叉反应的anti-C1q HCV-associated MC (33]。MCs qC1q-R-HCV核心复合物的形成提供了一个平台,和血管病变的定位网站,在那里他们可能与内皮细胞上的受体结合,根据免疫组织学证明(34]。Anti-C1q anti-CRP抗体与疾病严重程度,以及自身免疫在丙肝病毒感染(33,35]。除了CP激活,MBL的绑定丙肝病毒包膜糖蛋白E1和E2 (36)可能会导致由于同源凝集素途径的激活MBL C1q,导致乳沟C4和C2与MBL-associated蛋白酶相互作用后的5]。这已经证实immunohistological研究HCV-associated membranoproliferative肾小球肾炎(7]。C4的抑郁症的另一个机制,也许C3提供了示范的丙肝病毒蛋白质的能力通过特定的转录调节合成C3和C4镇压[37,38]。

9。膜攻击复杂(MAC)

MAC取决于C5的乳沟C5a和C5b导致装配C6-9和溶解性活动现场针对膜的组织病理变化。相对较少的信息积累,目的终端补体的激活和代MAC组织损伤与肝外丙肝病毒感染有关。

10。讨论

的低水平的C4特点一些血清2型MC患者可能是由于激活和乳沟,间隙异常,或减少合成。激活可能继续通过CP、AP或MBL途径,掩饰了这4月由于合成的增加肝脏损伤的炎症疾病和/或集成电路。激活可能顺向IgM射频和/或免疫球蛋白分数2型MC,复杂的形成,和其他沉淀物的成分,包括HCV病毒抗原、病毒RNA, CRP。冷球蛋白的形成提供了一个标记为持久性ICs的循环受影响的个人,以及咬合的和/或炎症性血管病变的发展,特别是在皮肤上。持久性的ICs可能导致缺陷或饱和间隙机制涉及补(CR1等)、免疫球蛋白Fc (RIIa等),和/或C1q (gC1qR和其他)受体。组织损伤导致补体的激活需要一代的片段与过敏毒素(C3a、C4a C5a)和白细胞增多动员(C3d和C3e)活动,并参与他们的特定的受体;是反映在脚印的MAC的组装复杂的网站的组织损伤。最后,严格规范补充蛋白质的多态性系统可能的环境和遗传因素分析,以确定补充2型MC的异常特征(39,40]。

承认

这项工作是支持的西维尔的基础。

引用

1. p·d·Gorevic和d . k . Galanakis“冷沉球蛋白血症、cryofibrinogens和pyroglobulinemia”临床免疫学实验室手册ASM出版社,页97 - 106年,华盛顿特区美国第七版,2002年版。视图:谷歌学术搜索
2. 球蛋白血症引起p·d·Gorevic“混合可交叉反应的个体基因型:结构和临床意义,”冷沉球蛋白血症和丙型肝炎感染,f . Dammacco。页99 - 107,施普林格,纽约,纽约,美国,2012年。视图:谷歌学术搜索
3. g . Riethmuller m·梅尔泽e·富兰克林,p . a . Miescher”患者血清补体水平混合(IgM-IgG) cryoglobulinaemia”临床和实验免疫学,1卷,不。3、337 - 339年,1966页。视图:谷歌学术搜索
4. 汉堡,p·d·Gorevic t·j·罗莉·e·c·富兰克林,和m . m .弗兰克,“混合冷沉球蛋白血症:肾小球肾炎协会与有缺陷的网状内皮系统Fc受体功能,“美国医师协会的事务卷,92年,第112 - 104页,1979年。视图:谷歌学术搜索
5. b . Ghebrehiwet”激活的补体系统:机制、监管和天然免疫与适应性免疫的作用,”荨麻疹、血管性水肿a·p·卡普兰和m . w .油渣,Eds。,pp. 91–121, Informa, 2nd edition, 2009.视图:谷歌学术搜索
6. p·d·Gorevic“寒冷病:冷球蛋白和cryofibrinogenemi”免疫性疾病,m . Samter Ed,卷2,页。1002 - 1021年,布朗和公司,第六版,2001年版。视图:谷歌学术搜索
7. 沢,h . Ohi m . Tamano et al .,“沉淀物cryoglobulinemic肾小球肾炎患者补体包含凝集素的分子,”临床免疫学,卷101,不。1,59 - 66年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 英国建筑师,t .中川,a .清水h .及其a .福田和n .沢”在丙型肝炎病毒感染患者的血清类风湿因子:冷藏期间的滴定度的增加,“《临床生物化学,33卷,不。5,438 - 442年,1996页。视图:谷歌学术搜索
9. d·a·兰道d . Saadoun p Halfon请求et al .,“球蛋白血症引起复发丙型肝炎病毒相关混合血管炎患者的持续病毒反应,”关节炎和风湿病,卷。58岁的没有。2、604 - 611年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h . Yamabe n .中村m .岛田et al .,“临床病理的研究丙型肝炎病毒相关肾炎没有血液中丙型肝炎病毒,”内科医学卷,49号14日,第1323 - 1321页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r·p·Haydey m·p·德·罗哈斯,吉利,”一个新描述控制机制球蛋白血症引起患者补体激活混合(冷球蛋白和补充),“皮肤病学研究杂志》上,卷74,不。5,328 - 332年,1980页。视图:谷歌学术搜索
12. j . a . Schifferli a . Bakkaloglu n .阿莫斯和d·k·彼得斯,“C4-binding蛋白质在系统性红斑狼疮患者血清球蛋白血症引起混合至关重要,”补充,1卷,不。2、81 - 86年,1984页。视图:谷歌学术搜索
13. d . Geltner e·c·富兰克林,b . Frangione”Antiidiotypic IgM分数混合冷球蛋白的活动,“免疫学杂志,卷125,不。4、1530 - 1535年,1980页。视图:谷歌学术搜索
14. p c . Chatpar d·穆勒b·格鲁伯a·p·卡普兰和p·d·Gorevic”流行的IgE类风湿因子(IgE RF)混合冷沉球蛋白血症和风湿性关节炎,“临床与实验风湿病学,4卷,不。4、313 - 317年,1986页。视图:谷歌学术搜索
15. p·h·舒尔m·c·布里顿a·e·佛朗哥j·m·科森j·l·Sosmon和红润,“类风湿性滑膜炎:补充和免疫复合物,”风湿病学》第六卷,34-42,1975页。视图:谷歌学术搜索
16. g . g .数百和f·c·麦克达菲Hypocomplementemia风湿性关节炎”,美国医学杂志》上,54卷,不。4、461 - 472年,1973页。视图:谷歌学术搜索
17. C . Dumestre-Perard d . Ponard C·杜洛埃et al .,“补体C4在慢性丙型肝炎治疗的随访监测,“临床和实验免疫学,卷127,不。1,第136 - 131页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. y . c . Ng d·k·彼得斯和m . j . Walport“风湿性factor-IgG单克隆免疫复合物。可怜的固定调理素的C4和C3补体激活尽管有效,”关节炎和风湿病没有,卷。31日。1,第107 - 99页,1988。视图:谷歌学术搜索
19. y . c . Ng和j . a . Schifferli“间隙冷球蛋白的人,”施普林格在免疫病理研讨会,10卷,不。1,第89 - 75页,1988。视图:谷歌学术搜索
20. c·费里l . Mannini诉莎娃et al .,“混合冷沉球蛋白血症患者的血粘度和过滤异常,“临床与实验风湿病学,8卷,不。3、271 - 281年,1990页。视图:谷歌学术搜索
21. k·p·马修斯,r . a . Mentyka s l·钱伯斯t . e . Hugli j . h . Herschbach和b . l . Zuraw”Cold-dependent激活的补充:识别、评估和机制,“临床免疫学杂志,12卷,不。5,362 - 370年,1992页。视图:谷歌学术搜索
22. g .,矢野,t .小k . Hiromura和a . Maezawa“丙型肝炎病毒(HCV)全身IgG-IgM类风湿因子(RF)复杂的主要因素可能是cold-dependent激活补充风湿性疾病患者,”临床和实验免疫学,卷107,不。1,第88 - 83页,1997。视图:谷歌学术搜索
23. 伊藤y Ishii, h . Shimomura m . et al .,“冷激活在慢性丙型肝炎患者血清补体:激活途径和参与免疫球蛋白,研究”学报》日本冈山,55卷,不。4、229 - 235年,2001页。视图:谷歌学术搜索
24. m·韦斯曼和n . Zvaifler Cryoimmunoglobulinemia风湿性关节炎。意义的患者血清中类风湿血管炎。”临床研究杂志卷,56号3、725 - 739年,1975页。视图:谷歌学术搜索
25. s·m·维纳,诉Prasauskas、剧评d . s .韦伯h·h·彼得,和p . Vaith”发生在冷球蛋白c反应蛋白,临床和实验免疫学,卷125,不。2、316 - 322年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. p . Schott f . Polzien a . Muller-Issberner g . Ramadori h·哈特曼,“冷球蛋白IgM体外反应和免疫球蛋白在丙型肝炎病毒相关混合冷沉球蛋白血症,”肝脏病学杂志,28卷,不。1,17-26,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. d . Sansonno g . Lauletta l .非绝对的et al .,“无包膜的丙肝病毒核心抗原蛋白质构cold-precipitable免疫复合物在II型混合cryoglobulinaemia,”临床和实验免疫学,卷133,不。2、275 - 282年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t·j·罗莉·d·Gorevic汉堡,e·c·富兰克林和m . m .弗兰克,“多种类型的免疫复合物混合冷沉球蛋白血症患者,”皮肤病学研究杂志》上,卷75,不。4、297 - 301年,1980页。视图:谷歌学术搜索
29. l . Mathsson a . Tejde k·卡尔森et al .,“通过Fc Cryoglobulin-induced细胞因子的生产γRIIa:逆补封锁对生产的影响TNF -α和il - 10。对恶性b细胞克隆的生长。”英国血液学杂志》,卷129,不。6,830 - 838年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j . Miyaike y Iwasaki, a高桥et al .,“调节循环免疫复合物在红细胞补体受体1型在慢性病毒性肝炎,”肠道,51卷,不。4、591 - 596年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d . Roccatello g . Mazzucco r . Coppo et al .,“免疫球蛋白血症引起白细胞细胞系统材料加工的,”临床肾脏病学会,36卷,不。3、114 - 126年,1991页。视图:谷歌学术搜索
32. d . j . Kittlesen k . a . Chianese-Bullock z .问:姚明,t . j . Braciale和y . s . Hahn”gC1qR补体受体之间的相互作用和丙型肝炎病毒核心蛋白抑制早期增殖,”临床研究杂志,卷106,不。10日,1239 - 1249年,2000页。视图:谷歌学术搜索
33. d . Saadoun s Sadallah m .仰卧et al .,“Anti-C1q抗体在丙型肝炎病毒感染,”临床和实验免疫学,卷145,不。2、308 - 312年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. d . Sansonno f . a . Tucci b Ghebrehiwet et al .,”作用的受体C1q蛋白的球状域丙型肝炎病毒相关的发病机制冷球蛋白血管损伤,”免疫学杂志,卷183,不。9日,第6020 - 6013页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a·凯塞尔,g .伊莱亚斯e . Pavlotzky e·祖克曼Rosner,和e . Toubi”Anti-C-reactive蛋白抗体在慢性丙型肝炎感染:相关程度和自身免疫,”人类免疫学,卷68,不。10日,844 - 848年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k . s .布朗,m·j·基奥a . m . Owsianka et al .,“特定交互的丙型肝炎病毒糖蛋白与甘露聚糖结合凝集素抑制病毒,”蛋白质和细胞,1卷,不。7,664 - 674年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. Banerjee a, b . Mazumdar k·梅耶,a . m . Di Bisceglie r·b·雷和r射线,“转录镇压C4补充由丙型肝炎病毒蛋白质,”病毒学杂志,卷85,不。9日,第4166 - 4157页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. k . b . Mazumdar h . Kim Meyer et al .,“丙型肝炎病毒蛋白抑制C3补充生产,”病毒学杂志,卷86,不。4、2221 - 2228年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 洛杉矶Fraczek b·k·马丁,“转录控制可溶性补体级联调控蛋白的基因,”分子免疫学,48卷,不。1 - 3,第四,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·m·瑟曼和b·雷纳补充的动态控制系统调节的调控蛋白的表达,“实验室调查,卷91,不。1,4,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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