补体系统在感染性休克的作用

文摘

感染性休克是一个关键的临床条件高的死亡率。更好的理解底层机制开发有效的治疗方法是很重要的。基础和临床研究表明,激活常见的级联的补充,例如,补充组件3 (C3)和C5,参与感染性休克的发展。三个上游补充途径的参与感染性休克是更复杂的。似乎古典和替代途径激活在感染性休克,但另一种途径可能早于经典途径激活。激活这两个途径清除内毒素至关重要。最近的调查揭示植物凝集素在脓毒性休克补体的作用。发表的报告表明mannose-binding凝集素的保护作用(MBL)对脓毒症。我们初步研究MBL-associated丝氨酸protease-2 (MASP-2)感染性休克患者表示,严重降低MASP-2感染性休克的早期阶段可能与住院死亡率。还不知道这三个上游补通路的过度激活可能导致感染性休克的不利影响。 This paper also discusses additional complement-related pathogenic mechanisms and intervention strategies for septic shock.

1。介绍

感染性休克是一个危重病人发病率和死亡率的主要原因。尽管使用抗生素和改善重症监护,严重脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率仍然居高不下(20 - 50%)1- - - - - -3]。更好的理解底层机制是未来重要的发展平台的有效疗法。

多种机制可能参与感染性休克的发展。主机响应可能最初应对感染但成为放大和特异表达,导致血流动力学崩溃(4]。几十年的基础科学和临床研究表明,补充因素参与感染性休克。而补充是一个重要的防御系统对细菌感染,早期临床观察表明,激活补体因子在脓毒性休克与不利影响,如multiorgan损害和糟糕的结果(5- - - - - -8]。

补充系统中有三种途径:古典、替代和外源凝集素。不同发起者激活每个通路但所有收敛于补充蛋白质C3,紧随其后的是一个共同的级联(C5-9),导致membrane-attack-complex目标上的沉积和化学引诱物的释放(C3a和C5a)炎症细胞。

2。病理生理学的补充参与脓毒性休克

2.1。补充公共级联参与感染性休克

在C3激活一系列的观察脓毒性休克患者被一群荷兰研究人员报道由黑客和顶尖。激活C3片段,C3a和C3b / c,在感染性休克病人和与死亡率升高(9- - - - - -13]。其他临床调查人员也报告了类似的结果。Dofferhoff等人发现,在20个脓毒症患者,C3a和C3d, C3a水平升高与急性生理和慢性健康评估II (APACHE II)分数(14]。Furebring等人表明,在12个严重脓毒症或脓毒性休克患者,C3a(以及C5b-9)水平增加时诊断(15]。这些临床观察表明,C3碎片在感染性休克时释放可能导致致命的并发症的发展深刻的低血压和播散性血管内凝血(DIC),从而导致更严重的疾病,一个贫穷的结果。

有趣的是,一些调查没有得出结论,C3激活在严重脓毒症的发展不利。例如,Shatney和Benner报道,在创伤性急性全身性脓毒症患者血清C3水平下降后不久录取(16]。此后,C3水平逐渐恢复正常,尽管暴发性全身性脓毒症的发病。这些研究者认为,C3水平变化在严重脓毒症更符合保护宿主防御功能但不支持角色C3急性暴发性临床脓毒症的发病机制。

基础科学研究人员利用各种动物模型探讨补的作用因素(主要是C3和C5)常见的级联。在一项研究中使用大肠杆菌在麻醉诱导脓毒性休克和人工通风兔子,循环C5a呈正相关内毒素和肺组织中的粒细胞的积累程度(17]。使用一只狒狒模型大肠杆菌全身感染性休克,大量的内毒素导致控制激活补体C3和C5-918]。在猪模型脓毒症诱导的粪便腹膜炎,终端补complexeswere发现沉积在肾脏19]。

几株补体因子基因敲除小鼠的可用性大大促进感染性休克的研究,但冲突的结果已报告根据模型,调查人员选择。叶的组织在加拿大报道,像老鼠无法C3a / C3a受体信号,C5a受体C5l2-deficient老鼠对脂多糖(LPS)——高度敏感引起的脓毒性休克(20.]。然而,沃德集团在美国报道相反的结果使用小鼠模型的盲肠的结扎和穿刺(CLP),脓毒症导致幼童腹壁薄弱。生存在“中等”败血症(30 - 40%),封锁或缺乏C5a受体,C5ar或C5l2,大大提高生存和减毒促炎介质在等离子体的形成21]。在“高档”败血症(病死率100%),唯一的保护条件的联合封锁C5l2 C5ar。沃德集团进一步表明C5a adrenomedullary细胞在凋亡实验脓毒症(22]。

C小鼠显著降低生存2败血性休克模型(LPS-induced和CLP) (23,24]。令人惊讶的是,C老鼠相同的生存在CLP野生型控制模式24]。此外,C6-deficient老鼠没有显著差异在肺部炎症LPS-induced脓毒性休克模型(25]。

这些数据表明,C3是必不可少的控制菌血症在两个不同的模型,但是C5-9的功能似乎可有可无的。根据动物模型的类型,过敏毒素C3a ca5的可能是炎症细胞对抗感染的重要因素在招聘但过度释放这些因素可能是有害的。

2.2。补充经典途径参与感染性休克

具体因素补充经典途径包括免疫球蛋白,C4和C2。动物研究表明,CC,(免疫球蛋白缺陷)和破布-(免疫球蛋白缺乏)小鼠内毒素更敏感比野生型控制23,26),建议补充经典途径的重要作用类毒素。

临床调查人员探讨了经典途径参与感染性休克自1980年代初。48例的临床研究与脓毒性休克(19),感染性休克患者的水平明显降低C3, C4,总补活动以50%的溶血性补(CH₅₀)分析。然而,96 h后,这些值回到基线(27]。这突显出暂时的通过经典途径激活补体系统在感染性休克。C4激活,表现为减少C4a C4或增加的,也在其他临床研究报道严重的脓毒性休克晚期(42例)28),临床怀疑脓毒症入院时47例患者(43)(13),严重脓毒症和脓毒性休克患者(50)(29日,30.]。免疫球蛋白也一直与脓毒性休克的临床结果。在研究50严重脓毒症或脓毒性休克患者,幸存者表现出更高水平的免疫球蛋白在诊断比那些最终死亡(30.]。因此,补充经典通路被激活在感染性休克的必要反应明显的木糖醇。

2.3。补充替代途径参与感染性休克

具体因素补充替代途径包括因素B和D,监管的因素H, I, P(也称为备解素)。另一种途径是一个关键防御系统对抗细菌感染。患者先前存在的不足因素的替代途径,例如,重型脑膜炎球菌感染因子D和备解素,可能会导致脓毒性休克(31日- - - - - -33]。

替代途径激活的证据在感染性休克的临床研究报道。42严重感染性休克晚期患者的研究发现B因子水平明显低于患者死亡患者幸存了下来(28]。在这些患者中,替代途径似乎在脓毒性休克早期被激活,而经典的通路被激活后。Oglesby等人也报告说,脓毒性休克患者(革兰氏阴性和革兰氏阳性)与既存的肝硬化,B因子水平降低(34]。林等人报道,系数B的活性片段,Bb和Bb因子B比率,是脓毒性休克患者的显著增加29日]。Brandtzaeg等人表明,20系统性脑膜炎球菌病的患者中,10持久脓毒性休克患者的水平明显高于有Bb比其他10个病人没有脓毒性休克(35]。最后,感染性休克病人PBMCs显示增加B因子mRNA表达与控制患者相比(36]。所有这些证据表明补充替代途径是必不可少的对抗感染和被激活在感染性休克的临床设置。

2.4。补充外源凝集素途径参与感染性休克

补充具体因素包括MBL和ficolin凝集素途径。MBL和ficolin循环复合物与三种MBL-associated丝氨酸蛋白酶(MASPs) [37,38),MASP-2主要在三个已知MASPs complement-activating组件。MASP-2是激活当MBL结合某些碳水化合物或乙酰模式在病原体39- - - - - -41]。然后激活MASP-2劈开C4和C2, C3转化酶,C4b2a。MASP-2激活是由C1-inhibitor [42- - - - - -44]。

基础研究表明,MBL MASPs可以绑定到特定的有限合伙人含有甘露糖homopolysaccharide。这样一个绑定的有限合伙人MBL MASPs可能导致C4激活,导致血小板反应和小鼠(快速冲击的发展45]。

然而,艾森集团在澳大利亚的两个临床研究显示更加复杂的植物凝集素在脓毒性休克补体的激活模式。128年一项研究脓毒症和脓毒性休克患者,大多数患者没有显示一个MBL急性期反应1天,3,5,7 (46]。百分之四十的患者保持一致的MBL水平在住院,百分之三十的患者有积极的急性期反应,和其余有消极的急性期反应46]。114年另一项研究感染性休克病人和81个脓毒症患者,MBL功能缺陷的患者明显高于顺序器官衰竭评估(沙发)得分,而MBL的功能和水平较高患者中发现了沙发分数预测好的结果的47]。因此,艾森的小组建议缺乏MBL功能可能与血液感染和感染性休克的发展。

即使有可能MBL与脓毒症的保护作用,还可能过度凝集素途径的激活可能导致感染性休克的不利影响。制品等人报告两例MBL-deficient脓毒性休克患者的疾病严重程度相对较低,而温和的播散性血管内凝血(DIC)与16脓毒性休克患者足够水平的MBL [48]。

目前还不清楚是否其他分子凝集素途径参与感染性休克。我们调查的时间模式MASP-2在16个脓毒性休克患者及其相关的死亡率。我们的初步结果表明,在没有区别的基线水平MASP-2幸存者和nonsurvivors之间。然而,有一个趋势,幸存者已增加了MASP-2 5天,而nonsurvivors减少在同一时期(数字1(一)和1 (b))。MASP-2幸存者在6小时后的变化诊断感染性休克是比nonsurvivors明显不同(图1 (c))。kaplan meier生存分析显示,患者增加≥10%的MASP-2后6小时内脓毒性休克的诊断患者住院死亡率明显低于MASP-2减少≥10%,在同一时期(图1 (d))。因此,急性期间减少MASP-2感染性休克的早期阶段可能与住院死亡率。

还有待决定什么程度凝集素补体的激活是必要的对感染和是否有保护作用阈值激活不利影响出现之前。未来的研究,特别是实验室研究,可能回答这些问题。

2.5。参与其他Complement-Related炎症介质在感染性休克

感染性休克是多因素疾病的发展和许多潜在的机制已经被别人广泛审查(49- - - - - -52]。因此,本文只会简要描述潜在联系补充系统及其相关炎症介质在感染性休克。

败血症的病人经常表现出的相对缺乏C1-inhibitor (C1-INH) [53],它可以抑制激活3补充途径(54- - - - - -56]。C1-INH还能抑制纤溶蛋白酶,凝血,细胞分裂素途径。很可能在脓毒性休克C1-INH可能被绑定到枯竭的循环因素凝固/纤维蛋白溶解[57),从而无法控制过度的补体激活。

细胞因子和趋化因子,特别是TNF -和il - 6,被认为是第一行生物驱动的动态过程脓毒症(58]。细胞因子和补充组件可以激活同样在脓毒症11,14,59- - - - - -62年)及其激活产品可能有重叠的生物活性63年]。因此,伴随的激活细胞因子和补充可能放大系统性炎症导致器官和系统故障。

其他循环炎症介质,包括等离子前列腺素(PGI)和磷脂酶a (PLA-2),可能被激活与补充在感染性休克和直接联系补充因素(64年,65年]。因此,细胞因子,这些介质可能协同效应与补充脓毒性休克的发展。

3所示。Complement-Related治疗策略对脓毒性休克

当前,感染性休克的处理包括早期识别andtreatmentof致病感染(66年- - - - - -68年),足够的和快速的复苏(52,69年,70年),治疗器官衰竭,糖皮质激素(71年),而调制的免疫反应72年,73年]。有许多关于这些主题的综合评价,因此我们只会审查这些策略与补充。

3.1。直接针对补系统策略

3.1.1。Anti-C5a治疗阻止中性粒细胞趋化性

鉴于ca5的潜在作用在感染性休克的发展,anti-C5a代理或C5a receptors-blockers可能合理的治疗方法。C5a-blockade的一个好处是,它仍然允许终端补复杂的形成是很重要的对抗感染。Anti-C5a已经在几个脓毒性休克模型进行测试。在灵长类动物模型中,anti-C5a抗体治疗显著减毒脓毒性休克和肺水肿(74年]。LPS-induced感染性休克大鼠模型,预处理2 F (ab′)的碎片兔子anti-rat C5a并未改变循环细胞计数与有限合伙人;然而,平均动脉压显著改善,减少红细胞比容观察(75年]。在猪模型中,预处理与anti-C5a马伯导致减少的动物相比,血清il - 6活性(76年]。在啮齿动物模型中,使用中和抗体的封锁C5a显著改善生存,减少细胞凋亡的淋巴细胞,减毒的凝血病(77年]。

这些anti-C5a方法是基于假设(证据)C5a induced-neutrophil趋化作用在感染性休克是有害的。然而,anti-C5a在临床设置的有效性还有待检验。尽管它可能会有一些有益的影响,它可能不是最终的解决方案严重脓毒症/冲击,尤其是中性粒细胞的作用在脓毒症和脓毒症可能会改变在不同阶段抑制中性粒细胞趋化现象的反应可能是有害的在严重脓毒症78年,79年]。

3.1.2。C1-INH

管理C1-INH可以阻止补体的激活,其有益效果,虽然温和,在严重脓毒症或脓毒性休克动物研究已经证明了(80年,81年]。C1-INH一直在小型临床试验进行测试。试验的7链球菌中毒性休克综合征患者,管理C1-INH明显将液体从血管外的血管内的隔间,和6这七个病人幸存下来的82年]。在另一个试验40严重脓毒症或脓毒性休克患者,C1-INH治疗有益,虽然轻微,影响器官功能障碍(83年]。这些温和的C1-INH在感染性休克的影响可能是由于非特异性抑制3补充途径。换句话说,它不仅抑制complement-related系统性炎症,但也妨碍了补充相关的抗菌反应。

3.2。策略间接地影响补体系统

Anti-TNF治疗(使用人源化抗体中和TNF -)已经被测试在感染性休克的临床试验,最近,这个话题已经被别人彻底审查(84年]。简而言之,尽管有一个趋势的有益效应anti-TNF减少sepsis-associated死亡的风险,这些试验显示意义。一个有趣的概念是,抑制肿瘤坏死因子并不能降低补体的激活在脓毒症中,展示了在狒狒模型(85年]。因此,有可能抑制TNF没有解决过度补体激活只提供部分保护系统性炎症感染性休克。两者的结合anti-TNF和补体激活的堵塞可能导致更有效的保护。

体外免疫吸附(ECIA)使用多粘菌素B-immobilized纤维柱血液灌流已经在动物模型(测试86年和临床试验68年,87年,88年]。ECIA已经被用于吸附内毒素,单核细胞,激活中性粒细胞,叫花生四烯酸乙醇胺(88年),间接降低补体激活(89年,90年]。

4所示。结论

补体系统是至关重要的对抗感染。然而,它是一把双刃剑,过度激活可能导致严重伤害宿主,见脓毒性休克。直接或间接抑制补体可能提供新方法管理感染性休克。在这一领域未来的研究方向可能包括(1)澄清补体激活的模式,例如,时间进程;(2)确定的程度三个补充途径参与保护和不利影响;(3)协调的观察在不同的动物模型;(4)进一步测试anti-C5a和C1-INH随机临床试验;(5)发展其他具体和有效的定位策略,例如,C3a抑制。

确认

作者要感谢詹姆斯·科特雷尔,他继续的支持。这项研究的部分资金由美国国立卫生研究院拨款1 r21hl088527 (m . Zhang)和给院长奖(m . Zhang)。

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