文摘
多发性骨髓瘤(MM)是一个很好的目标疾病哪一个可以应用细胞免疫疗法,它是基于graft-versus-myeloma效果。这个角色的免疫效应细胞提供了框架发展的免疫治疗选项使用抗原递呈细胞(apc),增加力量,如树突状细胞(DC),在毫米。目前孤立的个体基因型(Id)、骨髓瘤细胞溶解产物,骨髓瘤细胞死亡,DC-myeloma混合动力车,或直流转染tumor-derived RNA与DCs用于免疫治疗。免疫抑制性细胞因子,如TGF -β、il - 10、il - 6和VEGF,从骨髓瘤细胞产生,可以调节宿主抗肿瘤免疫反应,包括DC函数的废除,STAT3的本构激活。因此,即使免疫反应已经在临床试验中观察到,临床反应是很少在MM患者改善DC疫苗后。我们要讨论如何提高MM的DC疫苗的功效。
1。介绍
多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆B细胞恶性疾病,特点是在骨髓中浆细胞的增殖(BM)与单克隆血清和/或尿蛋白,免疫麻痹性痴呆,骨骼破坏,肾脏功能障碍、贫血、血钙过多和溶解性骨骼疾病(1,2]。虽然传统化疗的介绍,高剂量治疗造血干细胞移植(HSCT)和新型分子靶向制剂的发展导致了总体存活率明显提高,这种疾病仍然无法治愈的(3,4]。替代方法显然是需要延长无病生存,以及患者的总体生存毫米。延长患者的生存MM接受同种异体HSCT,供者淋巴细胞输注可以成功抢救治疗,使用基于graft-versus-myeloma效应在某些情况下毫米同种异体HSCT后复发的5- - - - - -7]。这个角色的免疫效应细胞提供了框架发展的免疫治疗选项使用抗原递呈细胞(apc),增加力量,如树突状细胞(dc),在毫米6,7]。
DCs是最强大的装甲运兵车,启动细胞通过刺激幼稚T细胞免疫反应。未成熟dc擅长抗原的吸收和处理,但对于刺激t细胞反应他们必须成熟成为完全激活DCs,表达高水平的细胞surface-related主要组织相容性复合体(MHC)抗原和costimulatory分子。因为他们的刺激T细胞的能力,DCs作为链接先天免疫和适应性免疫之间的抗肿瘤免疫反应8]。这些DCs发挥核心作用在各种免疫治疗协议一代的细胞毒性T淋巴细胞(ctl) [9]。位于疫苗已成为最具吸引力的工具对癌症免疫疗法,用于治疗超过20恶性肿瘤,最常见的黑色素瘤,肾细胞癌,前列腺癌和结肠直肠癌(10,11]。在MM,细胞免疫治疗使用DCs正成为一个有用的免疫治疗方法治疗MM (10]。因为肿瘤antigen-loaded DCs预计能够刺激肿瘤特异性ctl,克服肿瘤患者的T细胞耐受,DC疫苗的开发,可以持续消除微小残留肿瘤疾病仍然是一个重要的目标肿瘤免疫学领域的(12]。
2。当前直流治疗MM
MM被认为引起immunoparesis干扰直流功能,减少了有效的抗肿瘤免疫反应在这些病人。通常情况下,体外DCs从血液循环前体(即生成。,monocytes) or bone marrow progenitor cells and are educated with tumor antigens prior to vaccination to patients.体外生成DCs可以装满myeloma-associated抗原作为疫苗MM患者。使用不成熟的DCs或成熟的DC,诱发DC成熟,类型的肿瘤抗原,DCs技术负载肿瘤抗原,路线管理和计划给被调查(13]。
2.1。Idiotype-Pulsed DCs
免疫球蛋白个体基因型(Id)是肿瘤特异性抗原可以定义每个B细胞肿瘤克隆产生。Id很容易从MM患者的血浆分离(14]。Id蛋白已被用于免疫治疗在体外和在活的有机体内MM,并演示了一个成功的响应在滤泡淋巴瘤的Id和一个独特的表达恶性B细胞克隆(15,16]。Id接种疫苗能诱导抗体和Id-specific包括CD4 T细胞+T细胞、CD8+T细胞反应的Id蛋白MHC I和II类专业装甲运兵车,如DCs。Id-specific CTL线可能产生自体死亡主要骨髓瘤细胞在体外,只杀死活动引起的MHC类我限制17),而在其他报告两类I和II级限制观察(18]。从MM患者自体dc生成已被证明有效吞噬不同类别的Id蛋白质,包含两个CD4和自体Id-specific ctl线+和CD8+T细胞是由Id-pulsed DCs显著识别和杀死了自体主要骨髓瘤细胞在体外(18,19]。直到现在,华盛顿Id的疫苗接种的各种研究MM已报告(20.- - - - - -27]。尽管Id-specific ctl免疫反应可以诱导一些病人,临床反应很少曾被观察到在一些病人接种疫苗(22]。改善DC疫苗的有效性,接种疫苗Id-pulsed DCs结合KLH或细胞因子- 2 MM患者(21,23,26]。然而,即使已经观察到细胞和抗体反应,临床反应还没有接种疫苗后改善。这些结果的原因可能主要归因于Id作为弱抗原蛋白,和不成熟的使用DCs在一些研究[20.,28,29日]。
2.2。Myeloma-Associated Antigens-Loaded直流
肿瘤相关抗原(taa)已确定在许多肿瘤类型包括实体肿瘤和血液恶性肿瘤。越来越多的非常具体的taa过多表达恶性细胞最大的潜在临床有用的分析。各种myeloma-associated MM患者抗原已确定,这可能提供了一个由华盛顿疫苗的免疫反应。骨髓瘤患者T细胞可以识别各种各样的TAA,这表明T细胞有能力杀死骨髓瘤细胞选择性如果这些克隆种群可以有效地激活和扩展一个强有力的TAA。许多潜在的taa MM的调查包括多态上皮粘蛋白(MUC1),人类端粒酶逆转录酶(hTERT) PRAME, HM1.24, SP17霍奇金病、“肿瘤(WTI), Dickkopf-1 (DKK1),或癌症细菌例如家庭成员(法师,计,包心菜,拉赫,NY-ESO-1) (30.- - - - - -35]。在各种taa,一些测试过肽疫苗,其中只有少数被测试在体外通过加载引起TAA-specific ctl反应的TAA DCs在毫米。第一个与DCs在毫米MUC1 TAA脉冲,这是表示在所有MM细胞系和初级骨髓瘤细胞和MM患者的血清。接种MUC1抗原尚未研究MM患者,但MUC1-specific诱导的ctl在体外有效地使用peptide-pulsed DCs或浆细胞RNA-loaded DCs不仅杀死靶细胞与抗原肽还MM细胞脉冲(31日,36]。NY-ESO-1是最睾丸抗原免疫原性的癌症,在多种肿瘤中表达,而在正常组织的存在是有限的睾丸和胎盘(35]。NY-ESO-1的MM,表达与更先进的疾病(37]。自发的体液和CD8+T细胞反应NY-ESO-1已确定在晚期疾病患者35,37]。的在体外monocyte-derived DCs转导PTD-NY-ESO-1蛋白可以诱导CD8+细胞抗肿瘤免疫力优于用单独NY-ESO-1蛋白质获得(30.]。精子蛋白17 (Sp17),其他免疫原性TAA,已被用来作为肿瘤抗原负载dc。Sp17-specific HLA类我限制性ctl是成功由DCs已装满Sp17重组蛋白质和ctl能够杀死自体肿瘤细胞表达Sp17 [38,39]。hTERT毫米相比,正常细胞的表达表明,该端粒酶可以作为肿瘤抗原诱导抗肿瘤免疫反应。hTERT是能够引起抗肿瘤的细胞毒性t淋巴细胞反应和杀死hTERT+肿瘤细胞(40]。最近,刺激的ctl hTERT和MUC1-derived九肽DCs被成功加载能够杀死骨髓瘤细胞系(41]。DKK1,一种新的蛋白质,而不是表达在大多数正常组织表达几乎在骨髓瘤细胞,可能是一个潜在的重要抗原antimyeloma免疫治疗的目标。DKK1-specific ctl DCs与DKK1脉冲产生的肽是专门细胞溶解自体主要骨髓瘤细胞和DKK1-positive细胞系(34]。一般来说,taa可以免疫疗法的主要兴趣在毫米。综上所述,这些数据支持与taa DC免疫疗法是一种很有前途的免疫疗法在毫米支持临床试验。
3所示。整个肿瘤Antigen-Loaded直流
替代Id蛋白质——或者毫米TAA-based免疫疗法是使用其他来自整个肿瘤的肿瘤抗原制备改善功效MM患者。DC DC疫苗接种的含有抗原来源于整个肿瘤细胞可以提高抗肿瘤反应,限制了免疫逃逸的风险。已经有越来越多的报道这些替代方法,如DCs与骨髓瘤脉冲溶菌产物(42- - - - - -44],DCs脉冲与骨髓瘤凋亡机构[43,45,46),DCs与myeloma-derived RNA转染36),DCs与myeloma-derived脉冲热休克蛋白(HSP) gp96 [47,48),或DC-myeloma细胞混合动力车(49- - - - - -51]。这些技术允许多个抗原表位的演讲的优势MHC在DCs上,因此可以从许多潜在的未知的TAA归纳出多克隆t细胞反应和免疫逃逸的概率降低TAA。DCs装满骨髓瘤细胞溶解产物表现出更强的细胞毒性与自体血浆细胞比那些通过Id protein-pulsed DCs,暗示骨髓瘤细胞本身的优越性的肿瘤抗原与Id蛋白(44]。在其他骨髓瘤模型,DCs与净化和优化脉冲骨髓瘤细胞溶解产物被证明产生ctl自体肿瘤细胞死亡,但不反对不匹配HLA细胞系K562细胞株在体外(43]。凋亡的身体来源于骨髓瘤细胞系或病人的骨髓瘤细胞也被用作肿瘤抗原与DCs加载。有趣的是,凋亡尸体被证明是更有效的比细胞溶解产物诱导ctl对自体骨髓瘤细胞(42]。热休克蛋白(休克)是一类功能相关蛋白的表达增加当细胞暴露于高温或其他压力。Tumor-derived热休克,如HSP70和gp96免疫原性和强有力的刺激肿瘤特异性ctl的生成。的myeloma-derived gp96加载DCs被用来产生肿瘤特异性ctl,能够溶解骨髓瘤肿瘤细胞而不是正常的血细胞在MHC类我限制的方式47,48]。在其他方法,自体dc的融合与patient-derived肿瘤细胞发达。融合细胞可以刺激这两个助手和细胞毒性t细胞反应通过内化的演示和新合成抗原(51]。在鼠标MM模型中,疫苗接种与DCs熔浆细胞瘤细胞或肿瘤细胞的转基因表达CD40L导致根除疾病肿瘤的动物和动物肿瘤预防后续挑战49,50]。一般来说,DC疫苗的生产利用整个肿瘤抗原已成为承诺为了诱导免疫疗法对MM。
4所示。位于疫苗临床试验
位于疫苗的临床试验对MM限制直到现在。总结了试验协议和响应表1。几乎临床试验的相关使用Id-pulsed直流单独或结合辅助细胞因子或KLH等。在第一个位于Id疫苗接种后的十年斯坦福大学开始临床试验的结果是有限的。一般来说,大多数的临床试验进行了使用Id-pulsed DCs显示免疫反应。然而,临床反应不满意,主要是由于穷人Id的免疫原性的蛋白质。最近的结果证明了改进临床反应通过位于Id接种疫苗(26,27]。因此,华盛顿Id的疫苗接种是一种能够产生特定的骨髓瘤患者的T细胞反应。进一步的试验与越来越多的患者需要增加的速度响应。
最近,第一阶段研究进行,例MM患者接种与自体DC /肿瘤细胞融合结合gm - csf政府当天DC疫苗(52]。疫苗一代成功的17 18例。循环CD4的扩张+和CD8+与自体T细胞反应性骨髓瘤细胞11的15名可被检测到。大多数患者(11 16)先进的疾病证明疾病稳定,有三个病人表现出持续稳定的疾病12日25日,41个月。有趣的是,对一些taa抗体反应,如监管机构蛋白信号19 (RGS19),一半,BRCA1-associated蛋白质(BRAP),也被检测到。因此,接种DC / MM融合是可行的,并可能提供了新的资金来源位于疫苗免疫疗法对MM的发展。
一个商业产品目前正在进行三期临床试验(Mylovenge Dendreon Corp .),西雅图,佤邦,美国)。Mylovenge (APC8020)是由脉冲自体DCs与病人的Id。这种商业产品的最近的一份报告表明,那些接受疫苗的长期生存相比,所有其他MM患者进行自体HSCT [53]。这种方法需要进一步测试在三期临床试验证实临床反应和定义角色的DC疫苗毫米。我们也进行I / II期临床试验使用type-1-polarized DCs加载与肿瘤抗原要么来自同种异体骨髓瘤细胞系或病人自体- / allogeneic-myeloma细胞结合化疗患者自体HSCT后毫米。
5。如何提高DC疫苗接种在毫米吗?
位于在最近的几十年,癌症免疫疗法使用的疫苗被用作治疗癌症患者包括MM患者,然而,尽管一些能引起肿瘤的患者数量回归,最常见的反应当前的DC疫苗抗原免疫反应只是一个演示,但没有证据表明肿瘤回归。这unexpectation为癌症的治疗提供了新策略的内在能力DC疫苗免疫系统的反应已经进行了修改,以便增强疫苗的功效。几项研究表明癌症患者的免疫系统可以识别并杀死肿瘤;然而,一些癌症患者不能产生对肿瘤的免疫反应。特别是,体外DCs通常来自癌症患者,然而,癌症患者包括MM基本上功能失调的DCs (54- - - - - -57]。直流功能主要受微环境中他们可以刺激免疫反应(58]。目前的几种肿瘤微环境中免疫抑制因素包括高抑制性细胞因子的生产(白介素- 10 (IL),转化生长因子β(TGF -β)、血管内皮生长因子(VEGF)和il - 6), STAT3的激活,Treg细胞的扩张,MDSC的显著抑制效果(已被调查55- - - - - -57,59- - - - - -64年]。因此,现在最近的新想法是如何改善DC疫苗的疗效增加疫苗接种肿瘤的有效性。
改善临床结果使用位于免疫疗法,已经有越来越多的报告指出的替代方法,如更好的细胞因子组合来提高直流功能,有效的肿瘤抗原诱导特异性ctl,克服DC功能缺陷或修改信号合成。直流研究领域的经验揭示了几个关键的点改善癌症患者的DC疫苗包括MM(图1)。
5.1。提高DCs的成熟和激活Th1两极分化的细胞因子
为有效诱导肿瘤特异性免疫反应领域的DC疫苗接种,DCs应该有能力刺激T细胞,产生高水平的Th1-polarized细胞因子(IL-12p70),触发Th1两极分化的能力,通过淋巴管与T细胞迁移。最初的治疗性疫苗的成功不成熟或partially-mature“第一代”DCs报道(65年]。然而,这样的DCs costimulatory次优水平表达的分子,和构成比后来成熟的DCs实现弱免疫原,构成的“第二代”临床应用DCs(署)。署疫苗诱导il - 1β/肿瘤坏死因子-α/ il - 6 /前列腺素E2(铂族元素2)细胞因子鸡尾酒了66年]。这样的DCs完全成熟dc costimulatory分子的高表达,CCR7表达高,和高迁移反应LN-associated趋化因子;他们已经被广泛进行临床试验。然而,迄今为止,署疫苗有局限性,包括Th2极化的中介,促进DC分泌的免疫抑制细胞因子il - 10,不能有效地诱导Th1-type响应(因为铂族元素2破坏IL-12p70)的分泌,和高活动的DCs激活Treg细胞(67年- - - - - -70年]。
一些调查人员,包括我们的团队,试图开发的DCs有效诱导肿瘤特异性免疫反应。为了提高直流力量使用细胞因子组合,α-type-1-polarized DCs (αdc1)诱导成熟使用α鸡尾酒DC1-inducing细胞因子il - 1β肿瘤坏死因子-α干扰素-α干扰素-γ,polyinosinic: polycytidylic酸(聚(我:C))产生了强大的功能性ctl在几种疾病,平均20倍高于署(71年,72年]。最近,我们成功地生成的αdc1的MM高表达患者costimulatory分子,重大生产IL-12p70,强大的代myeloma-specific ctl [43,46]。这样一个小说适当的策略提供了一种改进的效力体外生成DCs对癌症治疗。
5.2。提高DCs通过自然产品的成熟和激活TLR信号
乌索酸(URC)与钩藤rhynchophylla和植物化学的归类为三萜烯。三萜烯化合物被确定,作为一个独特的类天然产物具有不同的生物活性。最近,我们报道,URC激活人类DCs的时尚礼品Th1极化通过激活IL-12p70依赖TLR2和TLR4和诱发干扰素的生产γ由CD4+幼稚T细胞(73年]。此外,URC和干扰素-γ提高DCs的激活,即增强Th1细胞分化,诱导干扰素-γ取决于IL-12p70的激活和独立TLR4 [74年]。天然产品的潜力,加强直流成熟和激活有重要意义使用DCs癌症疫苗。
5.3。提高DCs的Cross-Presentation肿瘤相关抗原
如上所述,免疫疗法与Id-pulsed DCs的结果不能令人满意。TAA的使用可以产生更高的免疫反应而Id。尽管单个TAA可能诱导抗肿瘤免疫反应对MM,肿瘤可能逃脱免疫识别特定抗原的表达下调表达。然而,TAA可以诱发自身免疫。在正常组织中发现了taa。此外,只有少量的MM患者的肿瘤样本显示类似的TAA表达水平,限制了它的用途对于使用TAA毫米。因此,为了克服TAAs-based免疫疗法的效果,我们小组试图使用其他肿瘤抗原,改善患者的DC疫苗接种的cross-presentation毫米。
选中的抗原诱导高cross-presentation应具备最好的特点,是肿瘤具体,容易获得,无法诱导免疫抑制。整个肿瘤抗原是最好的肿瘤抗原,这已被许多研究者包括骨髓瘤细胞溶解产物(42- - - - - -44),从骨髓瘤细胞株凋亡的身体43,45,46]。实际上,有许多患者MM,有不到50%的骨髓瘤细胞在骨髓的诊断或在疾病的进展。当使用从骨髓单核细胞来源的肿瘤抗原,与正常细胞有潜在的污染,特别是淋巴细胞。因此,有必要使用净化和优化骨髓瘤细胞,如果可能的话,作为一个来源的肿瘤抗原代myeloma-specific ctl刺激DCs (43]。我们已经表明,DCs的功能是受骨髓瘤细胞溶解产物的浓度(即。,higher concentrations of lysates suppress T cell stimulatory capacities more than lower concentration of lysates). Also, the optimization of the lysate concentration did not demonstrate any inferiority in functions, such as T cell stimulatory capacities and cytotoxicities, of the DCs compared with other antigens, such as apoptotic bodies of myeloma cells or formalin-fixed myeloma cells. CTLs that were generated by purified and optimized myeloma cell lysates pulsed with DCs demonstrated much stronger cytotoxicity against autologous plasma cells. These findings indicate that it is important to optimize the concentration of myeloma cell lysates that were loaded onto DCs to potentiate their function.
整个肿瘤细胞的使用,而不是单一的抗原,可能有助于增强抗肿瘤效果但目标多个肿瘤变异和抵消肿瘤免疫逃避。然而,它是不切实际的获得足够数量的肿瘤抗原的纯化自体骨髓瘤细胞临床患者的毫米。作为替代tumor-relevant抗原,同种异体肿瘤细胞或建立癌症细胞系被用来克服这种限制在不同的肿瘤(43,46,75年,76年]。同种异体骨髓瘤细胞系作为普遍的肿瘤抗原可以代替一个原始收集肿瘤细胞,使肿瘤细胞的文化更容易。在临床实践中,同种异体骨髓瘤细胞系可能是一种有效的普遍来源肿瘤抗原,可用于负载DCs代myeloma-specific ctl的MM患者。肿瘤抗原来源于辐照同种异体骨髓瘤细胞系与DCs加载时能产生myeloma-specific ctl对自体MM患者骨髓瘤细胞(45,46]。的成功使用同种异体骨髓瘤细胞系作为肿瘤抗原导致同种异体骨髓瘤细胞的可能性也可以作为一个可行的来源的肿瘤抗原的上下文中适当的自体ctl主要MHC等位基因。我们调查的可能性使用自体DC直流疗法装满凋亡匹配单克隆亚型的同种异体骨髓瘤细胞骨髓瘤患者和显示,这些肿瘤生成的细胞毒性t淋巴细胞抗原负载DC可以生成myeloma-specific CTL对自体MM患者骨髓瘤细胞(77年]。这些发现表明,同种异体骨髓瘤细胞系和同种异体匹配单克隆免疫球蛋白亚型骨髓瘤是有效的肿瘤抗原能诱导功能的ctl对患者的肿瘤细胞。
5.4。阻断免疫抑制活性
肿瘤细胞的抑制作用在直流生成之前解释了肿瘤微环境抑制DC分化的能力(60,78年]。此外,MM患者dc功能缺陷,就是减少数量的循环前体DCs以及t细胞刺激能力受损的55- - - - - -57]。DCs在MM患者肿瘤相关的目标抑制因素,如il - 10、TGF -β、VEGF、il - 6,导致他们的异常在肿瘤特异性淋巴细胞功能受损发展效应函数(55,56]。这些因素可以影响STAT3的活化和细胞外signal-regulated激酶(ERK)磷酸化,从而导致hyperactivation STAT3和ERK可能负责缺陷DC分化(60,79年]。除了一代强有力的和特定的肿瘤antigen-loaded DC疫苗接种,替代方法试图恢复DC功能缺陷,提高直流功能在毫米。增强免疫介导的抗肿瘤效应的DCs已报告的抑制janus-activated激酶2 (JAK2 / STAT3通路(80年- - - - - -82年),抑制p38 MEK / ERK的活化或增殖蛋白激酶(MAPK)途径,和中和的il - 6 (83年]。最近,我们报道了抑制因子和信号通路异常DCs在成熟与肿瘤抗原可能负责的有缺陷的活动DCs在毫米和建议的方法克服这些异常是中和暗示将导致抑制免疫反应(84年]。最近,我们正在开发的战略,恢复功能障碍引起的DCs通过治疗从负载肿瘤抗原的结合选择性JAK / STAT3信号通路抑制剂(jsi - 124)和蛋白酶体抑制剂(Bortezomib)骨髓瘤细胞(未发表的数据)。我们报道了预处理的骨髓瘤细胞的结合- 124和jsi bortezomib可以从加载直流功能障碍恢复垂死的骨髓瘤细胞通过upregulation一半以上的差别,对这些STAT3磷酸化和抑制细胞因子的生产,这些DCs能产生强有力的myeloma-specific ctl。
5.5。自然杀伤(NK)细胞和辅助函数1型免疫诱导过程中DCs
其他策略诱导的DCs从MM患者使用“助手”细胞促进dc 1型极化。NK细胞正在快速导航网站的感染和控制病毒感染的免疫反应。事实上,它已经表明,NK细胞发挥重要的免疫调节作用的发展保护T-cell-mediated免疫力胞内病原体和癌症(85年- - - - - -87年]。这样的“助手”NK细胞的活性是至少部分由DCs的功能调制,根据干扰素的生产——这一现象γ和肿瘤坏死因子-α通过激活NK细胞(85年- - - - - -87年),与增强cross-presentation肿瘤抗原和Th1和CTL反应的诱导45,88年,89年]。最近的数据从我们和其他团体证明这样NK-DC互动促进随后的诱导肿瘤特异性CD4的反应+和CD8+T细胞,NK细胞作为“助手”细胞1型DCs的发展在响应与癌症45,88年,89年]。休息中激活NK细胞toll样受体激动剂的存在,2,干扰素-α可以从毫米成熟,提高患者归纳出DCs IL-12p70生产在体外。这些可以开发的DCs产生强大功能ctl对骨髓瘤细胞相比,署(45]。
5.6。Treg细胞和MDSC的监管
DC疫苗治疗癌症不仅需要高效诱导肿瘤特异性T细胞的扩张,但他们也需要避免亚群的交互和感应。然而,MM诱发免疫麻痹性痴呆(54]。肿瘤能够逃避免疫监视通过下调免疫反应以及免疫抑制细胞因子的生产由肿瘤细胞或抑制细胞的激活,如调节性T细胞(Treg)和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs) [90年]。自然CD4失调+CD25+在MM T监管(Treg)报告(91年]。的免疫抑制T细胞亚群是一群一直参与肿瘤免疫的抑制(92年]。更多的亚群是在骨髓瘤报告能够抑制活动刺激t细胞(61年]。最近,发现MDSCs透露这些细胞作为肿瘤免疫和强有力的抑制,因此,一个重要的障碍癌症免疫疗法(63年]。MDSCs可以抑制T细胞的活化、B细胞、NK细胞和NKT细胞。相比之下,MDSCs可以提高亚群的感应64年]。最近,一个人研究报道,CD4细胞的比例+FoxP3+Treg细胞CD14+HLA-DR−/低MDSC提高MM患者在诊断描述(62年]。这些细胞是功能完整的他们能够抑制增殖的细胞CD4和CD8 T细胞,这说明这一部分也是扭曲的MM患者(62年]。
type-1-polarized DCs的展示的分泌抑制CCL22 (Treg和Th2型吸引趋化因子),提高CCL5的分泌和CXCL10 (Th1和效应器T-cell-attracting趋化因子),并抑制亚群的感应而署或铂族元素2成熟的DCs (93年]。此外,提高抗肿瘤位于疫苗在临床前的有效性在活的有机体内小鼠模型,我们开发了几个模型,联合治疗的DCs免疫调节药物,如环磷酰胺或lenalidomide。环磷酰胺是常用的增强或增加癌症免疫疗法的抗肿瘤作用94年]。环磷酰胺的可能效果增强的抗肿瘤疗效DC疫苗可能是由于增加的比例干扰素-γ分泌抑制比例的CD4淋巴细胞结合+CD25+FoxP3+Treg细胞在小鼠肿瘤95年]。使用同种异体的DC疫苗临床试验的结果,结合低剂量环磷酰胺显示,联合治疗可能引起更强的抗肿瘤反应与DC疫苗单独(96年]。最近,我们开发了一个联合治疗在小鼠肿瘤模型显示,一个政府的低剂量环磷酰胺之前第一DC疫苗增强DC疫苗根除肿瘤的抗肿瘤效应完全,因此长期接种小鼠的生存89年]。Lenalidomide有力anti-myeloma药物与免疫调节活动相关属性。Lenalidomide抑制Treg扩张和FoxP3表达在癌症患者54]。我们的结果表明,抑制细胞的减少包括Treg和MDSC lenalidomide接种小鼠的脾脏MM模型(未发表的数据)。因此,DCs与化疗的结合,特别是免疫调节药物,可以调节和抑制免疫抑制剂细胞的扩张和显著提高抗肿瘤效果。
5.7。监管DCs的迁徙模式
DCs生成在体外接种疫苗的协议,可以针对局部淋巴结是高度,但在实践中难以实现。Type-1-polarized DCs,更高水平的IL-12p70和强有力的CTL生成目标,,然而,限于他们的迁徙能力初级淋巴器官由于相对较低的表达CCR7而发展。我们最近报道的性质加强DCs的迁徙的表型。第一个重要中介的动员DCs CCR7淋巴结。然而,upregulation CCR7独自DCs不足以驱动直流CCL19和CCL21迁移。老年病的CD38的差别,对这些CD74调节直流偏移在体外和在活的有机体内(97年,98年]。通过调节CD38、CD74、CCR7表达在DCs,第一种和第二种干扰素产生协同效应的toll样受体激动剂的调节DC迁移和可能提供一个新颖的方法来提高疫苗接种效果(99年]。
6。细胞免疫治疗的方法可以改善毫米吗?
在MM的治疗策略,新的治疗方法的广泛使用,如萨力多胺、bortezomib lenalidomide,现在已经明显改善预后,对患者和结果(One hundred.]。这些新的治疗方法的使用在主设置与常规化疗早期治疗导致最大的受益者。然而,复发、难治性疾病仍然是一个挑战,之前曾经疗法与免疫调节药物和蛋白酶体抑制已经失败,预后仍然很差。因此出现了一个重要的挑战是risk-adapted MM的治疗方法(101年]。一些新奇的应用抗肿瘤药物显示出高风险的新选项毫米。自体和同种异体干细胞移植也仍然是这些患者的重要治疗方法。
几项研究调查了指向一个固有免疫系统失调引起的并发症的免疫治疗策略毫米。失调的免疫细胞,免疫抑制细胞因子的生产过剩,和调节性T细胞的增殖和MDSCs与宿主免疫系统的许多缺陷MM患者,尤其是先进的MM患者(54]。过继转移的T细胞和NK细胞可能代表一种新的免疫治疗多发性骨髓瘤。一个策略来提高应对疫苗包括积极接种疫苗结合T细胞过继转移(102年]。激活NK细胞的过继转移结合myeloma-bearing老鼠- 2导致长期生存与治疗2或单独激活NK细胞和antimyeloma效果更强更高剂量的NK细胞(103年]。
位于疫苗,一些临床试验应用于ASCT后看到的MM患者,这些方法可能合理增加治疗效果位于疫苗的微小残留病(20.,22- - - - - -24,28]。此外,最近的研究表明,MM患者的免疫能力可以恢复后高剂量化疗和ASCT疫苗接种和收养的结合t细胞疗法(102年]。实际上,耐火材料和复发患者MM位于可能不适合应用的疫苗,但组合方法使用位于疫苗减少肿瘤细胞和免疫调制药剂,如lenalidomide和低剂量环磷酰胺、克服肿瘤微环境将有助于改善疾病状态。的时间点DC-immunotherapy图中描述的应用程序2。
7所示。结论
尽管他们相对限制,数据从最近的临床研究表明,位于疫苗可能是一个潜在的治疗诱导的肿瘤反应率和延长患者的生存毫米。为了增加位于效能,提高疫苗接种后免疫反应,进一步的调查额外的工具来识别肿瘤抗原替代独特或明确表示需要对骨髓瘤细胞,恢复或恢复DCs MM患者的功能障碍,与理想的效应诱导T细胞功能而非监管职能,迁移到淋巴结刺激T细胞,并阐明肿瘤特异性ctl的能力识别和杀死肿瘤细胞。在我们的期望,type-1-polarized DCs可以产生强大的功能性开发ctl。同种异体骨髓瘤细胞系或同种异体骨髓瘤细胞可能是一种有效的普遍来源肿瘤抗原,可用于负载dc1 myeloma-specific ctl的成功的一代。最终,联合治疗,DC疫苗结合替代治疗包括化疗、放疗、分子靶向治疗或其他免疫疗法(收养疗法,NK细胞疗法),或与辅助,将提供有力和维护免疫反应与临床疗效中获益。最有前途的华盛顿疫苗MM患者被描述在图3。
利益冲突
作者没有相关关系或财务参与任何组织或实体的经济利益或金融与讨论的主题或材料发生冲突。
确认
本研究在经济上支持批准号2011 - 0005285从通用研究员韩国国家研究基金会的项目II型;批准号RTI05-01-01区域技术创新项目的商务部、工业和能源;批准号A000200058区域工业技术发展计划的知识和经济;批准号1120390来自国家癌症控制研发项目,省健康和福利;批准号2011 - 0030034领先外国研究所招聘程序通过韩国国家研究基金会(NRF)由教育部科学技术(最高明的),韩国。