文摘
介绍。Anti-neutrophil胞质抗体特定杀菌/ permeability-increasing蛋白质(BPI-ANCA)频繁的CF患者和主要发展在对感染的反应铜绿假单胞菌。现在还不知道到什么程度BPI-ANCA预后相关。目标。评估IgA-BPI-ANCA的预后价值,测量在研究的开始,transplantation-free生存。方法。一群46个成年人,nontransplanted CF患者生成,1995 - 1998,并使用利兹特征标准,肺功能,用ELISA IgA-BPI-ANCA水平。队列之后,直到2009年12月,使用的端点死亡或肺移植。结果。肺功能和IgA-BPI-ANCA,但不是利兹标准,明显与不良的结果。没有正常的肺功能患者基线端点。在10年内8/11高BPI-ANCA到达端点相比3/17 ANCA-negative病人。也出现了类似的结果在利兹我组7 9 BPI-ANCA-positive病人到达端点,而没有一个没有BPI-ANCA 5例。结论。IgA-BPI-ANCA与不良结果之间的相关铜绿假单胞菌感染的CF患者,这表明BPI-ANCA宿主-病原体相互作用是一个不利的生物标志物。
1。介绍
囊性纤维化(CF)是一种疾病与多个临床表现、预后的个人往往是很难预测的。疾病的缺乏可靠的预测是一个公认的问题在CF患者(1]。肺疾病发病率和死亡率的主要决定因素在CF (2),因此重要的是要确定因素可以解释和预测肺功能的变化。
胰腺癌基因相关性充分性和温和的疾病已经建立以来可能的基因型CF患者(3]。在纵向研究包括整个瑞典CF人口结果表明,雌性生殖道发现基因型与长期胰腺充分性表型关联到一个更好的肺功能(1]。
ΔF508是最常见的突变,70%的等位基因频率在瑞典CF患者。纯合子患者通常有一个更严重的患者比ΔF508杂合的临床表型,没有F508等位基因,尽管大量的表型变异是(2,4]。McKone et al。2CFTR]研究检测基因型作为预测预后的CF患者,发现雌性生殖道高危基因型有大于两倍的死亡风险比一个低风险患者的基因型。
铜绿假单胞菌(PsACF)殖民是一种行之有效的风险因素。在随后的患者死亡或成为肺移植对象,慢性PsA殖民明显更频繁(5]。残肺功能的变量是最能反映了CF的肺部疾病的恶化;受损的肺活量(VC)被认为只有在疾病的晚期6]。
杀菌/ permeability-increasing (BPI)蛋白是一种蛋白质中发现azurophilic嗜中性粒细胞的颗粒。BPI对革兰氏阴性细菌,有强大的抗菌活性等PsA,通过中和内毒素和细菌调理素作用的发挥了一定的作用。(7- - - - - -13]。Anti-neutrophil胞质抗体(ANCA) BPI特异性已确定在不同的疾病与革兰氏阴性细菌,如炎症性肠病(IBD)和原发性硬化性胆管炎(14,经常出现在CF患者(11,15,16]。
BPI-ANCA似乎发展以应对PsA殖民,但也有患者殖民PsA那些没有开发BPI-ANCA [17]。消灭后PsA殖民的肺移植BPI-ANCA水平已经明显下降(17)在最近发表的一项研究(18)这是鼻窦手术后表明BPI-ANCA水平显著下降。为什么BPI-ANCA生产是一个迄今为止知之甚少的过程。有一种理论认为慢性感染刺激大量释放BPI引发自体抗体生产(16]。舒尔茨认为,慢性感染革兰氏阴性伴随着局部中性粒细胞积聚导致的交付BPI-coated粒子未成熟树突状细胞从而诱导自身免疫BPI (19]。
出版物早些时候从我们的研究小组显示BPI-ANCA和降低肺功能之间的相关性在CF (17,20.,21]。高水平的BPI-ANCA与更严重的肺病与放射学测量时和肺量测定法(16,20.,22]。BPI-ANCA的出现也伴随着更多的抗生素,身体质量指数较低,耐药的存在PsAhypergammaglobulinemia CF相关的肝脏疾病,男性,和炎症综合征(23]。在之前的研究中我们还发现迹象表明存在BPI-ANCA预测结果(17]。
我们现在已经扩展这个跟踪为所有的病人超过10年。这项前瞻性研究的目的是为了遵循46成人CF患者肺部疾病的进展,阐明一个积极的意义IgA-BPI-ANCA预后因子,与肺功能的关系和假单胞菌殖民状态。
2。患者和方法
1995 - 1998年一群生成,如前所述Carlsson et al。(21]。患者46例,所有普通成人nontransplanted隆德CF中心,是包括在队列中。研究中心的所有病人都有资格和46 54患者注册包含期间被包括在内。等原因不参与是微不足道的,没有看到一个护士分配给研究包含期间。包容患者的平均年龄为24.6岁(范围18.4 - -44.6);20是女性,男性(表261)。这项研究是隆德大学伦理委员会批准,所有参与者把他们的书面知情同意。
CF诊断证实了基因在所有情况下的临床常规和突变分析的结果和所有其他临床数据则来自患者的记录。当病人被分成组根据雌性生殖道的基因型(A,ΔF508纯合性;B,严重的/严重的突变,即。,one class I, class II, or class III mutation on each allele including heterozygosity for ΔF508; C, one or two missense mutations, i.e., class IV or V mutations; D, one or two unknown mutations), no significant differences in lung function, bacterial colonization, or BPI-ANCA levels were seen between the genotype groups at inclusion [24]。
随访观察患者前瞻性,直到2009年12月31日。终点是死亡或肺移植,视为相等。
2.1。统计分析
使用SPSS统计计算进行Windows版本19。使用Kaplan-Meyer生存曲线估计方法。日志等级测试是用来比较子组之间的生存。Cox比例风险回归是用来估计风险比率。
2.2。肺功能
残是由肺量测定法测量的临床生理学、隆德大学医院,在每年的基础上,遵循指导方针从美国胸科学会(25]。结果表示为比例预测值(FEV1% pred)计算根据Quanjer et al。26从病人的身高、年龄、和性。肺功能是基于肺量测定法的结果分为三组:正常肺功能残pred > 80%;温和的肺损伤,残pred 50 - 80%;和严重的肺损伤,残pred < 50%。
2.3。BPI-ANCA
分析了IgA BPI-ANCA ELISA和测量时的包容。IgA-BPI-ANCA后再测量5和10年患者直到日期还没有达到一个端点。纯化得到BPI Wieslab AB(瑞典Lund)和直接执行绑定(27]。简而言之,抗原的浓度被涂布到微量滴定板1微升/毫升碳酸氢盐缓冲。血清样本稀释1/80和孵化一小时。结合抗体被发现使用碱性phosphatase-conjugated山羊反IgA (Eurodiagnostica,马尔默,瑞典)。IgA-BPI-ANCA是量化的校准器曲线连续稀释和结果表示为任意单位(U)。截止电平的IgA BPI-ANCA决心>或= 67任意单位(U / L)的平均吸光度值42正常儿科血清+ 3 sd (17)和水平超过200(积极的水平的三倍)任意视为高。200级自主选择的结果,是创建单独的温和BPI-ANCA水平从高水平。
2.4。细菌殖民化
样品对呼吸道分泌物文化被当病人参加常规门诊访问。取样、运输、和文化是按照常规程序执行。细菌殖民化的历史早在获得病人记录,根据利兹和殖民的定义标准(28]。
3所示。结果
46个成人CF患者的队列后预期从包含1995 - 1998直到12月31日,2009年。死亡和肺移植被定义为端点。总的来说,整个瑞典CF人口每十年做得更好,和CF患者的预期寿命,作为一个群体,随着时间的增加。符合这样的概念目前,作为一个群体,一个保存完好的肺功能,意味着70%的FEV1% pred包容。只有13岁的患者,在研究的开始,FEV1% pred不到50%的肺功能。26患者长期的殖民统治PsA在研究开始的。尽管本研究随访时间超过十年,在某些情况下甚至只要14年,27个病人还活着而不是移植,在最后的跟踪(59%)。
总共七个病人在五年内达到一个端点在包容和15个十年之内(表2)。十年的结果包括三个病人死亡,12个病人接受了肺移植手术。的一个病人死于结肠癌当他获得一个相对良好的肺功能。1995年他被包括在研究(FEV1 pred 78%),但是在连接为结肠癌手术和治疗,他成了PsA殖民和他的肺功能迅速恶化。毫无疑问,他的CF肺部疾病导致了他的死亡,但死亡的主要原因是结肠癌。
队列中只有一个病人殖民伯克不过在包容,她从1995年被携带的细菌。这个病人有中度肺损伤在很长一段时间内(FEV1 pred 55%),怀孕后恶化和她肺移植后不久。所有的病人在研究中载有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
队列中有26个男性和20名女性患者。五年后三男四女患者已经达到一个端点。十年后五个男性和10个女性死亡或已经接受了肺移植,并在最后跟踪9名男性和10个女性经历过一个端点。
十一个患者在研究开始胰岛素治疗糖尿病。34没有糖尿病和糖尿病的一个病人信息并不是可用的。时的最后跟踪五糖尿病患者(45岁,4%)和14的非糖尿病的患者(41 2%)达到了端点。
3.1。利兹分类和长期的结果
著名的关联PsA殖民的CF患者不良临床结果也可以看出在这项研究中(表2和图1(一)利兹),但细菌群落分类的分类统计上不显著的行列式的结果()。十年后十一26(42%)的患者属于利兹I或II经历过一个端点,在12月31日,2009年,54%的人死亡或已经接受了肺移植手术。比较早的患者免费PsA(利兹III)或从未感染过PsA利兹(IV)做的更好。最终随访时只有五个病人(20%)达到了端点。五个病人的组织包括结肠癌的男人和女人伯克不过。这两个病人被*和* *标记,分别在所有表。
(一)
(b)
(c)
3.2。BPI-ANCA水平比利兹信息分类
IgA-BPI-ANCA水平之间的关系包容和不利的结果是明显的从表2。十年后15个患者已经达到一个端点;的只有两个(13%)在包含IgA-BPI-ANCA负面。所有患者的平均IgA-BPI-ANCA水平达到一个端点在10年内251 ELISA单位相比69年的31名患者没有经历这样一个事件。
总共29(55%)的16个BPI-positive患者死亡()或肺移植()上的日期为最后的跟踪。的17 IgA-BPI-negative患者只有一个病人死了,两个接受了肺移植手术;其中一个是女人伯克不过。
利兹组相比,IgA-BPI-ANCA水平是显著相关的结果。一个标准差的风险比BPI-ANCA,作为连续变量,计算到1.76 (95%;置信区间:1.25—-2.48;)。还子组之间比较生存时基于IgA-BPI-ANCA如图1 (b)一个重要的结果是获得(日志等级测试,)。特别感兴趣的分析时发现,也仅限于长期殖民病人(利兹我集团),有一个显著的风险比IgA-BPI-ANCA一个标准差(1.69;置信区间:1.13—-2.53;)。
慢性殖民PsA众所周知,最终导致严重的肺损伤,正如前面所示的研究。五个病人在这个队列是殖民地PsA但没有发达IgA-BPI-ANCA包容(表的时候2)。这些五个病人到达端点十年之内,但之前2009年12月31日。他们意味着残包含95%的预测,十年后他们的肺功能仍然令人惊讶的是保存完好,意味着残pred 79%,考虑到他们是长期殖民PsA,更大程度的肺功能恶化的预期。十年后的跟踪四个病人仍然没有发达IgA-BPI-ANCA(一个未知),虽然他们都还在PsA殖民。四个患者胰腺不足,一个足够了。作为一个比较长期平均FEV1在包容的PsA殖民BPI-ANCA-positive患者只有50%的预测。
BPI-ANCA与PsA殖民和这一群人,从26日患者分为属于利兹I和II, 21 IgA-BPI-ANCA是积极的。然而,我们还发现了六个病人IgA-BPI-ANCA积极属于利兹第四组这意味着他们已经开发了BPI-ANCA不染PsA(表2)。一个是上面提到的结肠癌患者。学习时,其余的五个课程我们发现所有仍在利兹四级五年的跟踪后,表明IgA-BPI-ANCA没有预测殖民在这些情况下。然而,ANCA水平下降在所有这些个人和三5年后是否定的。在滴定度最高的这组病人实际上包含(244辆)收购PsA感染5至10年的跟踪。总体这五个病人是有利的;只有一个开发严重肺功能不全和接受肺移植后10.5年加入这项研究。
3.3。肺功能和长期的结果
肺功能在包容是一个非常重要的长期预后预测指标。如图1 (c),没有一个正常的患者FEV1在包含到达端点的跟踪。严重肺损伤患者在包含到达端点在很高程度上,13例(表113)。FEV1% pred增加的风险比一个标准差为0.334 (0.18 - -0.60;)。
积极IgA-BPI-ANCA与低肺功能(表3)。意味着在整个BPI-ANCA残+组IgA-BPI-ANCA-negative pred(平均60%)和58%组87% pred(平均93%)。温和的样本大小和低肺功能之间的关系和不良的结果在这个群组很难分析IgA-BPI-ANCA是否提供任何额外的信息当FEV % pred是已知的。但它感兴趣的注意,然而,所有患者严重肺损伤的患者高ANCA水平在十年内达到终点相比3与较低的值(表73)。当看着中度肺功能障碍患者,从非无视病人到达端点PsA相关的原因,两个五患者高的ANCA在十年之内达到一个端点相比,两个ANCA水平较低的患者。
4所示。讨论
在像CF疾病复杂工具来预测预后会很有用的临床医生,试图找出哪些患者最需要最活跃的疗法。在细菌的世界中变得越来越有效的抗生素产生抗药性很少使用药物的选择是很重要的我们手头尽可能有效地在一个环境的正确方法。
这项研究表明,存在自身抗体的嗜中性粒细胞颗粒组成杀菌/ permeability-increasing蛋白质(BPI-ANCA) IgA类是与不良结果密切相关。终末期肺部疾病,死亡或肺移植的,经过十年发展8 11患者高IgA-BPI-ANCA水平比2的17 BPI-ANCA-negative病人。整体有一个非常强大的免疫球蛋白水平之间的相关性和IgA-ANCA,尽管有些病人表现出不同的结果。为了简单起见,我们在本研究只对IgA-BPI-ANCA数据,因为我们早些时候的研究表明,IgA-BPI-ANCA略显一个更好地与肺功能下降相关。
利兹分类是一个建立工具进行分类PsA殖民统治,因此预测结果(28]。利兹的预测能力分类BPI-ANCA比较的时候我们发现BPI-ANCA测试在一个场合是显著相关的结果,而基于一系列痰查看没有分类。这种差异的主要原因是利兹我- ANCA检测患者有很好的预后。一个可能的解释是,ANCA的出现预示着一种宿主-病原体相互作用的发生。
尽管铜绿假单胞菌感染被认为是一个主要的罪魁祸首CF肺部疾病的进展29日)大量的其他因素影响。疾病的复杂性和可变性表型很难预见,病人会在肺功能恶化。的伯克不过复杂的是一个著名的激进的病原体,会导致快速恶化CF患者(30.),还有其他的病原体,我们不确定对自己的能力导致肺损伤,例如Stenotrophomonas maltophilia和不同的真菌感染。CF是糖尿病并发症和营养不良疾病的发展中起着重要作用,影响肺功能的恶化31日- - - - - -33]。遵守治疗是最有可能的另一个因素的重要性。即使BPI-ANCA预示着一种宿主-病原体相互作用不利PsA,总有多种因素影响的结果,紧缩的统计值预测基于测试。患者的数量在这个研究是不幸的是过低进行多元分析,所有已知的因素相比,这是本研究的不足之处。
在这群46名患者,IgA-BPI-ANCA,肺功能,PsA殖民一直跟随着时间的推移,我们看到病人的研究属于一个殖民群体,但在时间得到一个不同的状态。当病人获得及时的关系PsA此后可能IgA-BPI-ANCA将会是很有趣的学习。它已被证明可能影响BPI-ANCA级别由肺移植和鼻窦手术18)和可能BPI-ANCA PsA治疗后变化将是另一个问题来研究。
PsA血清学检测早期感染之前为了让根除细菌成为慢性肺部居住者。滴定度是否也用于分类患者慢性(24,34,35]。BPI-ANCA和不同的关系PsA血清学迄今为止没有被研究过。现在还不知道如果BPI-ANCA收益率相同的一组可用的信息PsA血清学检测。大多数ANCA-positive利兹IV组患者仍然免费PsA暗示BPI-ANCA不是一个可靠的工具来找到早期殖民。发现一些患者在利兹组我仍然ANCA -十多年也表明BPI-ANCA比是另一回事PsA血清学试验。BPI-ANCA和之间的关系PsA血清学需要更彻底地解决。
5。结论
这项研究的结果表明,BPI-ANCA单个血清学测试一次,是一个成年的CF患者长期预后的生物标志物的结果,表明它有更好的能力来预测预后比分类基于多次痰培养。然而,目前还不清楚如果BPI-ANCA利兹(或标准)增加了额外的预后信息发展终末期肺病的肺功能障碍的程度。需要更大规模的研究来建立BPI-ANCA在不同临床情况下的有效性。
确认
这项工作是由Bengt Andreassons基金会和瑞典心肺基础。