肿瘤坏死因子超家族细胞因子的炎性肌病:潜在的治疗靶点

文摘

特发性炎性肌病(IM)代表一个异质群体的自身免疫性疾病,其中皮肌炎(DM)、多发性肌炎(PM)和零星的包涵体肌炎(IBM)是最常见的。所发挥的关键作用肿瘤坏死因子-α(TNFα)我一直是公认的。然而,到目前为止,18肿瘤坏死因子超家族的其他成员的特点,许多这些尚未得到应有的重视。在这篇文章中,我们总结当前发现所有肿瘤坏死因子细胞因子在IM,指出当前的知识我们知道,失败。对于每个肿瘤坏死因子家族成员,一般治疗炎症性疾病的可能性和IM尤其探索。

1。介绍

特发性炎性肌病(IM)的特点是不同的免疫效应机制。皮肌炎(DM)是一个complement-mediated endotheliopathy与perimysial炎症和围肌纤维萎缩。在多发性肌炎(PM)和零星的包涵体肌炎(IBM),肌肉纤维是由autoaggressive受伤的主要免疫细胞渗透肌内膜(1]。额外的退化现象发生在IBM肌肉,如肌肉纤维的空泡形成和沉积β淀粉样蛋白和其他ectopically本地化的蛋白质(2]。其他少well-delineated IM包括myositis-associated癌症或结缔组织疾病和免疫介导性坏死性肌病。巨噬细胞、树突细胞(dc)和t细胞明显存在于肌肉组织不同的即时通讯。在DM,大量的辅助t细胞内发现perimysial,经常血管周的,炎症浸润。在下午和IBM,激活细胞毒性t细胞包围并入侵nonnecrotic肌肉纤维,同时辅助t细胞浸润在更遥远的地区。B-cell-mediated免疫力DM / PM发病机制是一个重要的组成部分,和自身抗体可以检测到多达70%的患者(3]。最常见的是Jo-1 antihistidyl-tRNA-synthetase,但更多的自身抗体针对aminoacyl-tRNA-synthetases或其他肌肉抗原不断被描述。患者自身抗体资料与临床相关的子集(4]。在IBM另一方面,体液自身免疫是一个更有争议的话题。然而,它已经建立,IBM肌肉含有大量浆细胞和异位lymphoneogenesis一个宽松的环境,这意味着本地成熟的b细胞和自体抗体生产的可能性。事实上,最近的一份报告描述了特定自身抗体针对未知的肌肉抗原(5]。

中发挥的重要作用的细胞因子在IM长期以来被公认6]。在这方面,一个关键的角色,I型干扰素(IFN)介导的先天免疫在DM和点7,8]。摘要肿瘤坏死因子(TNF)的家庭将系统地综述,讨论当前的知识在他们参与IM和探索他们是否为未来的治疗可能是合适的目标。肿瘤坏死因子细胞因子影响免疫细胞增殖、分化和存活。到目前为止,19个成员已确定的人,他们被分配系统的名字从TNFSF1 TNFSF18基于编码基因。Ectodysplasin (EDA) 1和2没有分配系统名称和将不讨论了。大多数TNF成员II型跨膜蛋白的胞外c端TNF同源域可以通过特定的金属蛋白酶裂解,生成可溶性细胞因子。TNF-like受体(TNFR)是I型跨膜蛋白的cystein-rich域特征结构主题(9]。

2。TNFSF2-TNFα

肿瘤坏死因子α或cachectin,肿瘤坏死因子家族的成员,被生产主要是通过激活巨噬细胞和t细胞。肿瘤坏死因子α激活t细胞、b细胞和巨噬细胞,诱发其他细胞因子的表达和细胞粘附分子与受体通过互动TNF-R55 (TNFR1)。另一种受体TNF-R75 (TNFR2)已被证明在细胞表面,主要作为集中器转移TNF-R55的细胞因子10]。肿瘤坏死因子α增强核转录因子的活动κB (NF -κB)信号通路(11]。

在IM, TNFα是目前为止研究最多的细胞因子的家庭。人肌内膜和perimysial炎症细胞表达的不同程度,与巨噬细胞在细胞因子的主要来源。肿瘤坏死因子α还突出表现在DM组织的血管内皮细胞(12- - - - - -14]。受体的可溶性形式TNF-R55和TNF-R75增加在DM / PM血清(15]。TNF-R75表达明显增加附近炎症浸润在所有IM和perimysial和围血管内皮在DM甚至远离炎症(12]。多态性的基因编码TNFα有关的风险增加,或保护,青少年糖尿病的发展16,17]。

中和的肿瘤坏死因子α是有效的治疗自身免疫性疾病。肿瘤坏死因子的重要的分解代谢的作用α作为管理者的与我相关的慢性炎症使它成为这些疾病的治疗目标。幸运的是,肿瘤坏死因子α出现相对安全,似乎并不妨碍骨骼肌再生(18]。四个代理,产生良好的结果在类风湿关节炎(RA)和克罗恩病,可以考虑我的病人:(1)人类嵌合anti-TNF鼠标/α单克隆抗体称为英夫利昔单抗(Remicade), (2) TNFα中和受体融合蛋白称为服用依那西普(恩利),(3)人性化anti-TNFα单克隆抗体称为adalimumab(抗),和(4)人性化的聚乙二醇结合工厂′anti-TNFα片段certolizumab pegol (Cimzia)。第一两种化合物报道到目前为止显示变量IM患者的结果。试验结果总结在表1(19- - - - - -26]。一些二期临床试验已经开始,但是,总的来说,研究遭受包含率低,尤其是高辍学率和不良事件主要是由于疾病恶化。然而,看来anti-TNFα治疗可能有利于我的病人的一个子集。响应患者的识别仍然是困难的,因为没有特定的标记已被确认,可能预测治疗结果。

3所示。肿瘤坏死因子的其他成员已经在某种程度上在我调查

3.1。TNFSF1/3-LTα/β

淋巴毒素(LTs)是多才多艺的细胞因子。他们强大的免疫反应的关键,是淋巴器官和组织所需的关键元素。LTα也称为肿瘤坏死因子β,分泌homotrimer LTα3,或与LT包裹在细胞表面β,主要是α1β2 heterotrimers。LTα可以绑定到受体LT吗βR以及受体TNFR1和TFNR2。LTβ信号通过肝移植βR结扎。

看来,LTs编排持续炎症IM是重要的因素。LTα已经与CD8细胞毒性反应吗⁺t细胞对nonnecrotic肌肉纤维在下午27]。LTβ在肌肉组织的DM患者增加,血管和肌肉follicle-like结构梁。后者包含大量t细胞、b细胞、DCs功能组织在隔间(28]。最近的数据还显示,LTβ很可能是早期肌肉疾病的标志(29日]。

LTs已经确认为重要目标,抑制炎症在自身免疫性疾病。研究表明,放血的单克隆anti-LTα和受体拮抗剂LTβ接待员:搞笑抑制小鼠胶原诱导关节炎疾病(30.,31日]。此外,管理β接待员:搞笑抑制T-cell-driven肠道炎症小鼠炎症性肠病(32]。在人类风湿性关节炎,滑膜LTα和肝移植β表达式[升高33),但针对管理LT的表达式β接待员:搞笑未能达到临床终点IIb期临床试验。如肿瘤坏死因子α和肝移植α分享受体TNFR1 TNFR2,策略针对这些受体影响细胞因子的活动。因此,竞争对手的疗效TNFR1 TNFR2,即服用依那西普和lenercept推测抑制肿瘤坏死因子相结合的结果α和肝移植α。

3.2。TNFSF4-OX40L

跨膜糖蛋白OX40L的主要来源,也称为CD252或gp34,抗原呈递细胞,和表达进一步诱导b细胞时,DCs, t细胞和巨噬细胞激活。t细胞的细胞因子促进克隆扩张,导致长期t细胞生存和增强记忆t细胞发育。受体OX40,也称为CD134,表达激活t细胞,b细胞,血管内皮细胞。促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子α,可以进一步增强受体的表达。OX40 / OX40L交互提供了一个costimulatory为t细胞信号,提高持续免疫反应由辅助t细胞类型1 (Th1), Th2或Th17细胞(34]。

OX40存在肌内膜单核细胞和血管周的网站点肌肉。OX40大多CD4阳性细胞⁺CD8细胞,很少⁺细胞毒性t细胞。Autoaggressive免疫细胞入侵nonnecrotic肌肉纤维总是OX40负(35]。OX40L表达式尚未IM中描述。

阻塞OX40L产生了强大的治疗效果在多种动物模型的自身免疫和炎性疾病,其中包括炎症性肠病(36)和关节炎(37]。中和抗体OX40L目前正在进行二期临床试验治疗哮喘。

3.3。TNFSF5-CD40L

也称为CD154或gp39, CD40L表达的激活t细胞,主要在CD4⁺子集。其受体CD40存在抗原呈递细胞和内皮细胞。CD40L阳性t细胞激活单核细胞上调粘附分子和单核细胞化学引诱物蛋白1 (CCL2)生产由血管内皮细胞(38]。

CD40 / CD40L系统似乎参与我的免疫发病机理。肠组织中炎症细胞表达CD40L的一个子集,其中绝大多数是CD4细胞⁺细胞。同时,肌肉纤维的一部分在PM / DM组织CD40表达。体外干扰素γ成肌细胞的刺激诱发CD40表达,导致增加的il - 6水平,引发,IL-15, CCL2 [39]。促炎因子的诱导通过CD40 / CD40L系统可能导致t细胞招聘和激活中找到我的肌肉组织。

CD40 / CD40L相互作用参与抗原呈递细胞,引发b细胞反应和提高生产促炎细胞因子,确定交互作为一种重要的调控机制在炎性疾病。在小鼠胶原诱导关节炎,例如,一个格斗anti-CD40抗体会加剧疾病(40),而阻塞anti-CD40L抗体预防疾病(41]。I和II期试验在人类已经开始了,测试的影响人性化anti-CD40L抗体在炎症性肠病(42]。然而,idec - 131的发展,另一个人性化单克隆anti-CD40L,不再追赶安慰剂对照试验证明没有临床活动系统性红斑狼疮(SLE) [43]。

3.4。TNFSF6-FASL

FasL表达激活t细胞和nk细胞。细胞因子有40 kDa膜结合和29 kDa-soluble变体。其受体Fas,也称为CD95或凋亡1 (Apo1),是既定的表示在许多细胞类型。另一种可溶性受体称为诱骗受体3 (DCR3)被描述,可能抵消Fas功能服务。Fas结扎导致构象的变化,导致死亡的绑定domain-containing适配器蛋白质,随后还存在激活和核酸酶。

Fas和FasL系统的作用在肌肉损伤是怀疑。促炎体外条件已被证明在肌肉细胞诱导细胞凋亡,这一过程可以部分地抑制anti-FasL抗体(44]。然而,细胞凋亡不是一个即时通讯的突出特点,和数据关于Fas和FasL表达显得有点混乱。发现FasL缺席我肌肉组织(45只有一些t细胞表达的或27,46]。Fas表达报道了非常不同的频率,但再生肌纤维的肌纤维膜似乎代表了主要的免疫反应性。此外,一些nonnecrotic入侵肌肉纤维在PM / IBM和一些萎缩性围肌肉纤维的DM Fas积极(45,47,48]。血清学研究报告FasL水平不变,而Fas PM / DM患者的水平明显高于正常对照组相比(49]。DM患者的外周血包含调控t细胞的百分比明显降低,但Fas阳性细胞的比例是相似的,说明没有增加易感性FasL-mediated细胞凋亡的调控t细胞(50]。

Fas和FasL的参与互动在人类炎性疾病是复杂的。它已经表明,Fas和FasL缺陷与淋巴细胞的积累和建立相关的自身免疫性疾病。事实上,许多炎性疾病似乎与降低血清可溶性FasL的水平。使用DCs overexpressing FasL导致保护小鼠胶原诱导关节炎(51可能通过消除autoreactive t细胞。然而,在类风湿性关节炎滑液,增加水平的可溶性FasL被发现(52]。还需要更多的研究来揭示人类疾病的精确的细胞因子参与。

3.5。TNFSF7-CD27L

CD27L,也称为CD70,表达于t细胞、b细胞、nk细胞。这是一个在激活t细胞costimulatory分子表达的调节。CD27L调节效应和记忆t细胞的形成和诱导细胞因子的分泌。在b细胞室,CD27L促进分化为浆细胞和随后的抗体生产,致力于记忆b细胞反应,生发中心的形成。受体CD27既定的静止t细胞上表达,调节t细胞活化。在b细胞,CD27表达式是由抗原受体激活诱导的。

目前市面上的非常有限的数据在IM CD27L表达式。我们知道,与一系列系统性红斑狼疮患者,外围CD4 CD27L并不增加⁺单个DM患者的细胞,包括疾病控制的研究(53]。

在生理条件下,CD27L在本质上是限制和瞬态的表情。因此,CD27L只提供了一个潜在的机制来选择性地目标激活免疫系统的细胞,b细胞特别是可能避免广义免疫抑制和明显的毒性。Anti-CD27L发现改善小鼠胶原诱导关节炎的疾病和减少自身抗体(54]。

3.6。TNFSF10-TRAIL

TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL),也称为Apo2L,可以表达各种不同的细胞类型。1到4 TRAIL受体结合和osteoprotegrin(功能),诱导靶细胞凋亡。

只有一个报告可以描述轨迹点,说明许多炎症细胞跟踪积极(55]。人肌内膜毛细血管TRAIL表达在健康的骨骼肌和患者的喜爱。

小径可能抑制了自身免疫反应的沉默autoreactive t细胞的数量,因此,可能有利于患者炎性疾病。一项研究表明,一个阻塞anti-TRAIL单克隆抗体,一方面,使小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎,而重组,另一方面,抑制疾病(56]。因此,策略提供可溶性TRAIL相当于可以有效地抑制疾病的发作。此外,人类研究发现作为干扰素的预后指标β多发性硬化(MS)的响应。在应对干扰素调节浓度的痕迹β从nonresponders杰出的药物反应57]。

3.7。TNFSF11-RANKL

NF -受体激活κB配体(RANKL),表达了t细胞的细胞膜上,也被称为TNF-related activation-induced细胞因子(状态),功能配体(OPGL),或破骨细胞分化因子(ODF)。提出了两个假定的RANKL的受体,级别和功能。排名是一个跨膜受体存在于DCs和t细胞。功能是一种可溶性分泌RANKL诱饵受体。RANKL与肿瘤坏死因子协同作用α,激活胞内信号的级联事件导致破骨细胞活化。

在老鼠身上,RANKL mRNA表达健康的骨骼肌(58),它指向一个角色在正常肌肉生理学。一项研究报道血清RANKL浓度明显高于和少年DM的等级水平明显低于健康年龄组(59]。

RANKL /等级的骨和关节破坏的主要病理生理重要性与RA (59),表情似乎仅限于网站排名的免疫反应。化合物的发展功能模拟行动可能防止osteoclast-mediated骨质疏松的患者(60]。Denosumab (amg - 162),一个单克隆anti-RANKL抗体,目前正在测试用于治疗风湿性关节炎。

3.8。TNFSF13-BAFF和4月

b细胞激活因子(金属),也称为TNFSF13b淋巴球刺激(布莱),或表达单核细胞表面,DCs和激活t细胞。结合金属三种受体:跨膜催化剂和还有calcium-modulating配体关联(TACI)受体(BAFFR),金属和成熟b细胞抗原(BCMA)。高飞球的一击是b细胞成熟和生存的关键,浆细胞产生抗体。此外,高飞球的一击调节t细胞激活和分化。proliferation-inducing配体(4)或TNFSF13同源高飞球的一击,只存在可溶性homotrimer。4月结合TACI BCMA和对b细胞发育和功能(很重要61年]。

血清学研究表明DM患者的水平显著增加(金属62年)而不是点/ IBM (63年]。,il - 12水平血清与IL-7,金属和CXCL1064年)和Jo-1表达,支持自身抗体生产金属的作用。此外,高飞球的一击记录被发现在肌肉提取物显著调节DM(12)、(14),下午和IBM (21-fold)患者(65年]。在DM肌肉,本地化的肌肉纤维金属围区域(66年]。有趣的是,单核细胞浸润IM肌肉表达干扰素α(67年),一个强有力的高飞球的一击诱导物。IM患者的血清水平4月被发现的(64年]。

阻塞高飞球的一击和4月可能减少autoreactive b细胞,这将中断b细胞分化和防止自身抗体生产。因此,高飞球的一击,4月代表适当干预目标自身免疫性疾病与体液致病性中一个重要的组成部分。b细胞尤其与DM浸润,干扰素α表达式可能触发激活自体抗体生产。此外,差异化的浆细胞也可以遇到在PM / IBM肌肉样品(68年]。

anti-BAFF单克隆抗体belimumab已经测试在两个治疗系统性红斑狼疮的III期试验。在这两个试验,belimumab遇到主要的端点,表现出显著的临床改善而单独的护理标准。另一个高飞球的一击LY2127399中和抗体,已进入第二阶段试验RA。Atacicept,搞笑融合蛋白的细胞外域TACI受体结合和4月,金属目前已达到II期和III期治疗系统性红斑狼疮(69年]。

4所示。在IM TNF成员没有探索

4.1。TNFSF8-CD30L

CD30L表达激活t细胞的细胞膜上,休息b细胞和单核细胞。与受体CD30,表达了对t细胞,b细胞,导致其增殖和活化。在炎性疾病,CD30L / CD30交互似乎代表有害和有益的作用。阻塞单克隆抗体anti-CD30L加剧小鼠同种异体移植物排斥通过抑制调节t细胞功能(70年),而可溶性CD30-Ig融合蛋白改善通过抑制小鼠实验性结肠炎Th17反应(71年]。高浓度的可溶性CD30曾被观察到在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎72年和系统性红斑狼疮73年]。

4.2。TNFSF9-4-1BBL

4-1BBL主要表达在活化抗原呈递细胞,与早期4-1BB受体表达和暂时性的激活t细胞和DCs。4-1BBL / 4-1BB交互与炎症性疾病的发病机制相关。在RA患者血清可溶性4-1BB和4-1BBL水平增加,与疾病严重程度(74年]。治疗在敌对的anti-4-1BB抗体减少严重的关节炎动物模型,改善炎症,和相关的b细胞反应(75年]。

4.3。TNFSF12-TWEAK

的多功能细胞因子TNF-like弱诱导细胞凋亡(调整)触发多个,常常看似相互矛盾的细胞反应,包括细胞增殖、细胞死亡。此外,调整信号通过FN14受体(76年)影响正常的肌肉功能。体外,调整抑制分化成肌细胞肌管(77年和诱导促炎CCL2的表达78年]。调整基因敲除小鼠表现出增强肌肉组织再生(79年),而过度导致抑制肌纤维再生,增加促炎细胞因子包括TNF的表达α,il - 1β、il - 6和CCL2 [80年- - - - - -83年]。调整监管机构很重要的促炎细胞因子诱导的IM (84年),需要进一步探索。同时,循环调整水平显著增加在其他人类自身免疫性疾病如女士和系统性红斑狼疮(85年]。TWEAK-neutralizing单克隆抗体改善小鼠胶原诱导关节炎,显著降低血清和关节CCL2水平(86年]。

4.4。TNFSF14-LIGHT

Lymphotoxin-related诱导配体竞争单纯疱疹病毒的糖蛋白D绑定条目中保(HVEM) t细胞(光),也称为LTγ,结合受体LTβR, HVEM, DCR3诱饵受体。光激活t细胞和未成熟dc,表达的,是一个强大的t细胞costimulatory分子(87年T-cell-mediated疾病[]与深刻的影响88年]。光增强Th1-mediated强烈免疫反应和体外诱导CXCR3配体(89年]。Th1-mediated免疫力和CXCL10表达式的优势已经在IM (90年]。在风湿性关节炎患者滑膜组织,光和其受体表达HVEM CD68 +巨噬细胞,诱导的促炎细胞因子肿瘤坏死因子及其交互α、il - 6和引发(91年]。阻止光活性大大降低移植物抗宿主病(92年,93年]。

4.5。TNFSF15-TL1

TNF-like 1 (TL1),也称为血管内皮生长抑制剂(菜),表达的是巨噬细胞,淋巴细胞和浆细胞。TL1绑定提高干扰素的表达γ通过t细胞(94年)和内皮细胞发生凋亡。TL1已经涉及人类炎症性肠病,它的发现是增加巨噬细胞,浆细胞和淋巴细胞(95年],TL1基因变异与疾病易感性(96年,97年]。

4.6。TNFSF18-GITRL

激素性肿瘤坏死因子受体配体(GITRL),也称为TNF-like 6 (TL6),由内皮细胞表达,DCs,巨噬细胞和b细胞。其受体GITR存在天真,激活,调控t细胞,经结扎,增殖和产生细胞因子。在RA, GITR和GITRL都表示在滑膜巨噬细胞,在体外刺激anti-GITR单克隆抗体,产生TNFα、il - 6、引发和CCL298年]。织anti-GITR单克隆抗体加剧关节炎症和细胞因子的生产(99年]。

5。结论和未来前景

口服糖皮质激素仍是标准治疗DM和点,但他们有严重的副作用和不完整的治疗反应。病人焦急地等待更有选择性的治疗方案。此外,IBM病人不应对当前可用的免疫抑制和免疫调节药物。更好的理解不同玩家的有害和有益效果的IM肌肉微环境是必要的为治疗援助小说的发展路线。此外,这些知识可以提供标记来区分可能停止响应患者反应,更好的预测昂贵的免疫干预的结果。

在这篇文章中,我们总结了当前知识的参与细胞因子TNF超科的我,发现自己感动的缺乏关于其中的一些数据。肿瘤坏死因子细胞因子代表我合理的治疗靶点,因为它们是监管机构的复杂炎症级联,导致持续的炎症。点和IBM,有限的信息可用于肿瘤坏死因子TNF以外的细胞因子α。然而,对于DM, TNF的画面渐渐显现无疑细胞因子发挥着至关重要的作用。基于当前的知识,我们开发了一个模型描述的TNF-mediated序列事件,导致肌肉损伤特点,被血管损失,围肌纤维萎缩,和炎症(图1)。

有选择性地针对个人TNF成员提供了新的承诺和机会开发更有效的治疗我,同时避免毒性在现有系统抗炎治疗。

确认

这项工作是支持的大学科学研究基金的资助(转炉)和CAF贴现。作者感谢索菲D^”软管的图形。

引用

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